Bupensan 1 mg-Sublingualtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bupensan^® 1 mg-Sublingualtabletten

Bupensan^® 2 mg-Sublingualtabletten

Bupensan^® 4 mg-Sublingualtabletten

Bupensan^® 8 mg-Sublingualtabletten

Bupensan^® 12 mg-Sublingualtabletten

Bupensan^® 16 mg-Sublingualtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Bupensan 1 mg-Sublingualtabletten

1 Sublingualtablette enthält 1,08 mg Buprenorphinhydrochlorid entsprechend 1 mg Buprenorphin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Sublingualtablette enthält 23,97 mg Lactose-Monohydrat.

Bupensan 2 mg-Sublingualtabletten

1 Sublingualtablette enthält 2,16 mg Buprenorphinhydrochlorid entsprechend 2 mg Buprenorphin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Sublingualtablette enthält 47,94 mg Lactose-Monohydrat.

Bupensan 4 mg-Sublingualtabletten

1 Sublingualtablette enthält 4,32 mg Buprenorphinhydrochlorid entsprechend 4 mg Buprenorphin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Sublingualtablette enthält 95,88 mg Lactose-Monohydrat.

Bupensan 8 mg-Sublingualtabletten

1 Sublingualtablette enthält 8,64 mg Buprenorphinhydrochlorid entsprechend 8 mg Buprenorphin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Sublingualtablette enthält 191,76 mg Lactose-Monohydrat.

Bupensan 12 mg-Sublingualtabletten

1 Sublingualtablette enthält 12,96 mg Buprenorphinhydrochlorid entsprechend 12 mg Buprenorphin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Sublingualtablette enthält 191,76 mg Lactose-Monohydrat.

Bupensan 16 mg-Sublingualtabletten

1 Sublingualtablette enthält 17,28 mg Buprenorphinhydrochlorid entsprechend 16 mg Buprenorphin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Sublingualtablette enthält 191,76 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Sublingualtablette

Bupensan 1 mg-Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Sublingualtabletten mit der Prägung „II“ auf einer Seite.

Bupensan 2 mg-Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, flache Sublingualtabletten mit abgeschrägten Seitenkanten.

Bupensan 4 mg-Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, flache Sublingualtabletten mit abgeschrägten Seitenkanten und einer Bruchrille auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Bupensan 8 mg-Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, flache Sublingualtabletten mit abgeschrägten Seitenkanten und einer Bruchrille auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Bupensan 12 mg-Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, flache Sublingualtabletten mit abgeschrägten Seitenkanten, beidseitiger Bruchrille und der Prägung „I“ auf einer Seite parallel zur Bruchrille. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Bupensan 16 mg-Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, flache Sublingualtabletten mit abgeschrägten Seitenkanten, beidseitiger Bruchrille und der Prägung „I“ auf einer Seite orthogonal zur Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Opioidabhängigkeit im Rahmen einer entsprechenden medizinischen Überwachung und umfassenden psychosozialen Betreuung. Die Behandlung mit Bupensan-Sublingualtabletten ist für Patienten ab 15 Jahren geeignet.

Der Suchtgiftverordnung in der jeweils gültigen Fassung sowie der Weiterbildungsverordnung ist (auch bei der Indikationsstellung) entsprechend Folge zu leisten. Die Behandlung darf nur von Ärzten durchgeführt werden, die eine entsprechende Betreuung von Drogenabhängigen sicherstellen können. Alle Risiken der Selbst- und Fremdgefährdung sind so weit wie möglich auszuschließen.

Vor Beginn der Einstellung auf Buprenorphin muss die Substanzabhängigkeit von Opioiden durch ein entsprechendes Ergebnis im Harntest verifiziert sein.

Bei kurzer Abhängigkeitsdauer sowie bei Personen unter 20 Jahren ist die Indikation zur Substitutionsbehandlung besonders sorgfältig zu stellen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Vor Behandlungsbeginn soll sich der behandelnde Arzt über die partiell agonistische Wirkung des Moleküls am µ-Rezeptor bewusst sein, wodurch ein Entzugssyndrom bei opioidabhängigen Patienten ausgelöst werden kann. Vor der Einleitung der Therapie sind die Art der Opioidabhängigkeit (d.h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit zu berücksichtigen. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs hat eine Einleitung mit Bupensan erst dann zu erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z.B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt, als Richtwert verwendet werden):

• Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden (i.v.-Konsum bzw. nicht-retardiertes orales Morphin) abhängigen Patienten ist die erste Dosis Bupensan bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung zu verabreichen.

• Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der Bupensan-

  Therapie auf maximal 50 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Bupensan-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Dosis Bupensan ist erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen, frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, zu verabreichen (bei hohen Methadon-Dosen kann eine längere Wartezeit notwendig sein). Bupensan kann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen. Das empfohlene Umstellungsverhältnis von Methadon auf Buprenorphin beträgt 5−6 : 1 und gilt vor allem für niedrigere Dosisbereiche bis ca. 60−80 mg Methadon. Darüber ist oft keine befriedigende Umstellung möglich, oder es sind sehr hohe Dosierungen erforderlich.

• Bei Umstellung von retardiertem Morphin auf Bupensan gilt das grobe

  Umstellungsverhältnis 25−30 : 1 (z.B. 600 mg Morphin entsprechen ungefähr 20 mg Buprenorphin) nach einer Wartezeit von mindestens 24 Stunden.

Dosierung

Die Buprenorphin-Dosis wird nach dem Bedarf des Patienten unter Berücksichtigung seiner Entzugssymptome eingestellt und muss an die individuelle Situation jedes Patienten und sein subjektives Empfinden angepasst werden.

Induktionstherapie

Als Initialdosis werden bis zu 4 mg als Einzeldosis verabreicht. Diese Dosis kann in Abhängigkeit vom individuellen Bedarf des Patienten (wenn notwendig auch mehrmals) wiederholt werden, so dass an Tag 1 eine Gesamtdosis von 4 bis 8 mg (wenn notwendig bis maximal 24 mg) erreicht wird. Die am zweiten Tag verabreichte Tagesdosis liegt meist deutlich unter der Dosis des ersten Tages (in der Regel nicht über 12 mg). Ab dem 3. Tag wird weiter auf die zu erwartende Erhaltungsdosis auf- oder abdosiert. Ziel der Behandlung ist eine Stabilisierung des Patienten an Tag 2 oder 3 mit einer Dosis, die Entzugssymptome minimiert und dafür sorgt, dass der Patient die Therapie beibehält. Dies ist im Allgemeinen bei einer täglichen Einzeldosis im Bereich von 12 bis 16 mg der Fall.

Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis

Die Buprenorphin-Dosis muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Die Erhaltungsdosis ist je nach Patient unterschiedlich und ist schrittweise zu steigern, bis die minimale wirksame Dosis gefunden wurde. Diese liegt in der Regel bei 12 bis 16 mg/Tag. Es wird empfohlen, eine Tagesmaximaldosis von 32 mg nicht zu überschreiten, die individuelle Dosis wird jedoch durch den Arzt festgelegt und richtet sich nach dem klinischen Status und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Nach erfolgter Dosiseinstellung ist die Gabe der doppelten Dosis jeden 2. Tag bzw. der dreifachen Dosis jeden 3. Tag möglich.

Anzeichen einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung

Eine Reduktion der Dosis von Buprenorphin wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

Buprenorphin-Entzug

Falls die verordnete Buprenorphin-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden Dosierungsintervalls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion der Nase, abdominale Symptome, Diarrhoe, Muskelschmerzen, Angstgefühle).

Dosisreduktion und Abbruch der Behandlung

Wenn eine zufriedenstellende Periode der Stabilisierung erreicht wurde, kann die Buprenorphin-Dosis mit Zustimmung des Patienten schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden; in einigen günstigen Fällen kann die Behandlung beendet werden. Für ein langsames Ausschleichen stehen auch andere Buprenorphine zur Substitution mit Darreichungsformen geringeren Wirkstoffgehaltes zur Verfügung. Die Patienten sind nach der gezielten Beendigung der Buprenorphin-Behandlung zu beobachten, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Die rasche Reduzierung der Buprenorphin-Dosis kann zu Entzugserscheinungen führen und die Opioidtoleranz nimmt innerhalb kürzester Zeit ab. Hohe Opioiddosen werden nur dann vertragen, wenn diese über längere Zeit eingenommen werden. Der Patient muss deshalb über die Opioidtoleranz und die Gefahren eines Rückfalls inklusive tödlicher Überdosierung mit entsprechender Deutlichkeit aufgeklärt werden.

Bei Arztwechsel ist die Dosis nur nach Rücksprache mit dem Arzt zu ändern, der vorher für die Behandlung verantwortlich war.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren liegen keine Daten vor. Aufgrund unzureichender Daten sind Jugendliche im Alter von 15 bis 18 Jahren sorgfältig zu überwachen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei älteren Patienten über 65 Jahren liegen keine Daten vor. Gegebenenfalls ist zu berücksichtigen, dass Patienten im höheren Lebensalter und Patienten mit schlechtem körperlichem Allgemeinzustand empfindlicher auf Opioide reagieren können. Die Dosiseinstellung hat dementsprechend mit besonderer Vorsicht zu erfolgen.

Leberfunktionsstörung

Vor Einleitung der Therapie sind die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status zu bestimmen. Bei Patienten mit positivem Virushepatitis-Befund, bei Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und/oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht das Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin sind nicht bekannt. Da Buprenorphin extensiv in der Leber metabolisiert wird, ist der Plasmaspiegel bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung voraussichtlich höher.

Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verändert sein kann, werden bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine Änderung der Bupensan-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Die Anwendung von Bupensan erfolgt sublingual. Die Sublingualtabletten müssen bis zur völligen Auflösung unter der Zunge belassen werden (5 bis 10 Minuten). Die Patienten dürfen nicht schlucken und keine Speisen oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Sublingualtablette vollständig aufgelöst hat. Bupensan-Sublingualtabletten sind zum Einnehmen nicht geeignet (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sublingualtabletten dürfen nicht aufgelöst und injiziert werden, da dies zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf (Atemdepression, schwere Leberschäden) und zu schweren lokalen Reaktionen, manchmal septischer Art, führen kann.

Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die sublinguale Anwendung die einzig wirksame und sichere Verabreichungsart für dieses Arzneimittel ist und ihn mit entsprechender Deutlichkeit über mögliche Folgen eines Missbrauchs informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Eine tägliche, kontrollierte Anwendung (z.B. in der Apotheke) gemäß Suchtgiftverordnung muss gewährleistet sein. Ausnahmen von dieser Vorgabe sind nur gemäß jeweils letztgültiger Fassung der Suchtgiftverordnung möglich.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem vereinbarten Behandlungsziel.

Der Ausgang der Behandlung hängt von der verschriebenen Dosis und auch von den kombinierten medizinischen, psychologischen, sozialen und unterweisenden Maßnahmen während der Überwachung des Patienten ab.

Behandlungsziele und Absetzen der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Bupensan sollte eine Behandlungsstrategie, einschließlich der Behandlungsdauer und der Behandlungsziele gemeinsam mit dem Patienten vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Therapie mit Bupensan nicht länger benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugserscheinungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Schwere respiratorische Insuffizienz, Atemdepression
• Schwere Leberinsuffizienz
• Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens

• Gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) zur

  Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhängigkeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch

Buprenorphin kann ähnlich wie andere legale oder illegale Opioide missbraucht oder nicht bestimmungsgemäß angewendet werden. Zu den Risiken des Missbrauchs oder des nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs zählen Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen Virusinfektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Verwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht ausreichend gegen Diebstahl gesichert wird.

Zur Minimierung dieser Risiken ist Folgendes zu berücksichtigen:

• Der Patient ist darüber aufzuklären, dass der Konsum von Alkohol, anderen zentral dämpfenden Substanzen oder Arzneimitteln (wie z.B. Benzodiazepinen oder Hypnotika) bzw. anderen Opioidanwendungen zum Tod durch ZNS Depression und/oder durch Atemstillstand führen kann.
• Während der Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin sollte der verschreibende Arzt laufend die Einnahme des Patienten von sowohl verschriebenen als auch von illegalen ZNS-Depressiva kontrollieren, und regelmäßig Harnkontrollen (Harnabgabe unter Sicht) auf illegale Substanzen durchführen veranlassen; siehe hierzu auch die jeweils gültige Fassung der Suchtgiftverordnung. Der Patient sollte auf Einstichstellen untersucht werden.
• Bei hohen Tagesdosen ist eine besonders engmaschige Überwachung hinsichtlich somatischer und psychischer Beschwerden erforderlich.
• Insbesondere bei Anwendung höherer Tagesdosen ist zu bedenken, wie ein nicht-bestimmungsgemäßer Gebrauch auszuschließen ist (z.B. entsprechende Überwachung der Einnahme).
• Wird das Arzneimittel für die Anwendung zu Hause verordnet, hat der behandelnde Arzt sicherzustellen, dass die Risiken einer Gefährdung des Patienten bzw. einer Fremdgefährdung weitestgehend ausgeschlossen sind und der Patient das Arzneimittel entsprechend der Packungsbeilage anwendet.

Besondere Risiken bei Missbrauch

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren. Dieses Risiko kann auf ein Minimum reduziert werden, wenn dafür gesorgt ist, dass der Patient eine ausreichende Anfangsdosis erhält, die auf die klinische Wirkung abgestimmt wird.

Mögliche Folgen missbräuchlicher Injektion aufgelöster Sublingualtabletten Die Sublingualtablette darf keinesfalls aufgelöst und parenteral verabreicht werden, da es durch rasche Gewebeanflutung mit hohen Wirkstoffkonzentrationen zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf kommen kann.

• Tod durch Atemstillstand nach zu rascher Aufnahme des Wirkstoffes, Atemdepression - Überempfindlichkeitsreaktion (periphere Blutdrucksenkung bis hin zum Kreislaufschock) - Lokale Reaktion wie Thrombophlebitis, Abszess an der Einstichstelle - Systemische Reaktionen wie Thromboembolien bis hin zu Lungenembolien; Bakteriämie inklusive Sepsis und Endokarditis
• Hepatitis, akute Leberschäden

Atemdepression

Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit zentral dämpfenden Mitteln (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewandt wurde. Bei Verabreichung von Buprenorphin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.

Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potenziell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.

Buprenorphin kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

Patienten mit den oben genannten physischen und/oder pharmakologischen Risikofaktoren sollten überwacht und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.

ZNS-Depression

Buprenorphin kann Schläfrigkeit verursachen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Substanzen wie z.B. Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa und Schlafmitteln eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Risiko bei der gleichzeitigen Anwendung sedativer Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Bupensan mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken hat die gemeinsame Verordnung dieser sedativen Arzneimittel nur bei solchen Patienten zu erfolgen, bei denen alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Bupensan gleichzeitig mit einem Sedativum zu verschreiben, muss die niedrigste wirksame Dosis zum Einsatz kommen und die Dauer der Behandlung muss so kurz wie möglich gehalten werden. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Es wird diesbezüglich unbedingt empfohlen, die Patienten und ihr Pflegepersonal zu informieren, auf derartige Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Bupensan mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors. SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird. sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit) Buprenorphin ist ein partieller μ (mu)-Opioidrezeptor-Agonist.

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Bupensan können sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Bupensan kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit Bupensan und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Ein abruptes Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da es zu einem verzögert auftretenden Entzugssyndrom kommen kann.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei opioidabhängigen Patienten Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der Leberfunktionsstörungen reicht von vorübergehenden asymptomatischen Anstiegen der Lebertransaminasen bis hin zu Berichten mit zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom sowie hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Virusinfektion wie z.B. Hepatitis B und chronische Hepatitis C, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel oder ein fortwährender intravenöser Drogenmissbrauch eine ursächliche oder verstärkende Rolle gespielt haben.

Diese zugrundeliegenden Faktoren müssen vor Verordnung und während der Behandlung mit Bupensan berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. In Abhängigkeit vom Befund kann Bupensan vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu vermeiden. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Auslösung eines Opioidentzugssyndroms

Zu Beginn der Buprenorphin-Behandlung ist das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin zu berücksichtigen. Sublingual verabreichtes Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen, insbesondere wenn es dem Patienten früher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder eines anderen kurzwirksamen Opioids oder früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis verabreicht wird. Patienten sollten in der Umstellungsphase von Methadon auf Buprenorphin genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs von kurz oder lang wirksamen Opioiden nach Einleitung der Behandlung sollte der Patient vor der Dosierungseinleitung objektive Anzeichen und Symptome eines leichten Entzugs haben (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome können auch bei suboptimaler Dosierung auftreten.

Leberfunktionsstörung

Da Buprenorphin in der Leber verstoffwechselt wird, kann seine Wirkung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verstärkt bzw. verlängert werden. Da die Elimination über die Leber eine relativ große Rolle (~70%) bei der Gesamtclearance von Buprenorphin spielt, kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine niedrigere Anfangsdosis und eine vorsichtige Dosistitration erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Die renale Ausscheidung spielt eine relativ geringe Rolle (~30%) für die Gesamtclearance von Buprenorphin. Daher ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung auf Grund der Nierenfunktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kommt es zu einer Anreicherung von Buprenorphin-Metaboliten. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht angezeigt (Cl_Cr < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eine besonders sorgfältige medizinische Überwachung ist in folgenden Fällen erforderlich:

• Patienten mit nachweislichen oder vermuteten EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls im EKG) oder einem Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts, vor allem Kaliummangel (Hypokaliämie);

• Eine klinisch signifikante Verringerung der Herzfrequenz (Bradykardie) sowie - Eine Behandlung mit bestimmten Arzneimitteln gegen Arrhythmie (Antiarrhythmika der

  Klassen I und III).

Arrhythmien

Klinische Studien haben Belege dafür erbracht, dass eine Verlängerung des QT-Intervalls sehr oft während einer Behandlung mit reinen µ-Opioidrezeptor-Agonisten auftritt, was bedeutet, dass das Risiko des Auftretens einer polymorphen ventrikulären Tachykardie (torsade de pointes) besteht. Während einer Behandlung mit Buprenorphin, einem partiellen µ-Opioidrezeptor-Agonisten, kam es in klinischen Studien häufig zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, deren Ursache noch nicht mit hundertprozentiger Sicherheit geklärt werden konnte. Bei Patienten, bei denen die potentiellen Vorteile einer Buprenorphin-Therapie das Risiko des Auftretens einer Tachykardie überwiegen, sollte vor Behandlungsbeginn und nach zweiwöchiger Behandlung ein EKG durchgeführt werden, um die Auswirkungen von Buprenorphin auf das QT-Intervall festzustellen und zu beziffern. Dementsprechend ist es auch ratsam, vor und nach einer Dosiserhöhung ein EKG durchzuführen.

Allgemeine Warnhinweise für die Arzneimittelklasse der Opioide

Auch wenn es keine speziellen Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko bei Patienten unter Buprenorphin gibt, sind von einigen Opioiden unerwünschte Wirkungen bekannt. Daher ist bei Patienten mit folgenden Erkrankungen eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich:

• Orthostatische Hypotonie bei ambulant behandelten Patienten
• Kopfverletzungen, intrakraniale Läsionen, andere Zustände, die mit erhöhtem Hirndruck einhergehen können oder Krampfanfälle in der Krankengeschichte
• Opioid-induzierte Miose, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.
• Myxödeme, Hypothyreoidismus oder Nebenniereninsuffizienz (z.B. Morbus Addison) - Krampferkrankungen
• Hypotonie
• Prostatahypertrophie und Harnleiterstenose
• Gallenwegsstörungen, da Opioide nachweislich den Druck im Gallengang erhöhen - Akute Baucherkrankung, wie z.B. Verstopfung
• Vorsicht bei älteren oder geschwächten Patienten

Methadon, Opioidanalgetika

Die analgetischen Eigenschaften anderer Opioide wie Methadon und Opioidanalgetika sind bei Patienten, die Buprenorphin zur Behandlung ihrer Opioidabhängigkeit erhalten, eingeschränkt. Es kann möglicherweise Schwierigkeiten bereiten, bei Patienten, die Buprenorphin erhalten und mit einem Opioid-Vollagonisten (wie z.B. Methadon und Opioidanalgetika) behandelt werden, eine ausreichende Analgesie zu erreichen. Umgekehrt sollte bei einer höher als gewöhnlichen Dosierung des Opioid-Vollagonisten (wie z.B. Methadon und Opioidanalgetika) eine potenzielle Überdosierung in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistischen Effekte von Buprenorphin zu überwinden, oder wenn der Buprenorphin-Plasmaspiegel sinkt. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Opioid-Analgesie und eine Behandlung ihrer Opioidabhängigkeit benötigen, wird eine Behandlung durch multidisziplinäre Teams empfohlen, welche aus Spezialisten für die Schmerzbehandlung wie auch für die Behandlung von Opioidabhängigkeit bestehen (siehe auch „Auslösung eines Opioidentzugssyndroms“).

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen, welche bei Substanzen der gleichen Substanzklasse wie Buprenorphin berichtet wurden, sollte die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin und MAO-Hemmern innerhalb der vorausgegangenen zwei Wochen vermieden werden.

CYP3A4-Inhibitoren

Da CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5) die Plasmakonzentration von Buprenorphin erhöhen können, sollte bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren erhalten, die Dosis besonders sorgfältig titriert werden. Bei diesen Patienten kann eine geringere Dosis Buprenorphin ausreichend sein (siehe Abschnitt 4.5).

Dopinghinweis

Die Anwendung des Arzneimittels Bupensan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollen dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Sublingualtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Substitutionsbehandlung von Schwangeren ist generell Spezialeinrichtungen vorbehalten. Die Suchtgiftverordnung ist zu beachten.

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Eine längerfristige Anwendung während der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung und Abhängigkeit auch beim Kind sowie nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z.B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt in der Regel verzögert um einige Stunden bis einige Tage nach der Geburt auf. Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenophin ist das ungeborene Kind gegen Ende der Schwangerschaft mehrere Tage lang zu überwachen, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.

Zudem ist der Einsatz von Buprenorphin während der Schwangerschaft durch den Arzt sorgfältig zu überprüfen. Buprenorphin ist während der Schwangerschaft nur anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Dabei muss eine engmaschige Überwachung der Schwangeren und des Fetus durch den Arzt erfolgen.

Stillzeit

Da Buprenorphin und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten und klinische Daten fehlen, wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, das Stillen während der Behandlung der Mutter zu vermeiden.

Fertilität

Vorhandene Daten zeigen keine Anhaltspunkte für eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Opioide können einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Bei Beeinträchtigung des Wahrnehmungs- und Reaktionsvermögens sollte kein Fahrzeug gelenkt und es sollten auch keine gefährlichen Maschinen oder Werkzeuge bedient werden. Dies ist zu berücksichtigen am Beginn der Behandlung, bei jeder Dosisänderung oder bei Kombination mit anderen zentral dämpfenden Substanzen.

Wenn bei langfristig stabiler therapeutischer Dosierung keine Beeinträchtigung vorliegt, kann auf individueller Patientenbasis erneut abgeschätzt werden, ob vormals beeinträchtigte Patienten die Fahrtüchtigkeit wiedererlangt haben.

4.8 Nebenwirkungen

Das Auftreten von Nebenwirkungen hängt von der Toleranzschwelle des Patienten für Opioide ab, die bei opioidabhängigen Patienten höher als bei der übrigen Bevölkerung ist.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren solche, die mit Entzugssymptomen in Zusammenhang standen (z.B. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Hyperhydrose) und Schmerzen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100

Selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Sehr selten: < 1/10 000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungsstudien sowie nach Inverkehrbringen beobachtet wurden:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Bronchitis, Infektion, Influenza, Pharyngitis, Rhinitis

Nicht bekannt: Endocarditis^1,2, Wundsepsis^1,2

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock¹

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitverlust

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit

Häufig: Agitiertheit, Angstgefühl, Depression, Feindseligkeit, Nervosität, Paranoia, anormales Denken

Nicht bekannt: Halluzinationen¹, Abhängigkeit¹

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindel, Hypertonie, Migräne, Parästhesien, Schläfrigkeit, Synkope, Tremor Nicht bekannt: Sedierung^1,3, Stupor^1,3

Augenerkrankungen

Häufig: Tränenflussstörung, Mydriasis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Nicht bekannt: Vertigo¹

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG

Gefäßerkrankungen

Häufig: Vasodilatation, orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Dyspnoe, Gähnen

Nicht bekannt: Bronchospasmen¹, Atemdepression¹

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Bauchschmerzen, Verstopfung, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Magen-Darm-Störungen, Blähungen, Zahnerkrankungen, Erbrechen

Nicht bekannt: Karies

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Anstieg der Transaminasen¹, akute Hepatitis^1,2, zytolytische Hepatitis¹, Gelbsucht¹, hepatorenales Syndrom¹, hepatische Enzephalopathie¹, hepatische Nekrose¹

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hyperhydrose

Häufig: Hautausschlag

Nicht bekannt: Urtikaria¹, Juckreiz¹, Angioödem¹

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Myalgie, Nackenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Nicht bekannt: Harnverhalt¹

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt: Spontaner Abort¹

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhoe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Entzugssyndrom, Schmerzen

Häufig: Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, peripheres Ödem, Pyrexie Nicht bekannt: Neonatales Entzugssyndrom¹, Erschöpfung^1,3, lokale Reaktionen^1,2

¹ Berichte aus der Marktbeobachtung nach Inverkehrbringen sind in dieser Liste enthalten, wenn sie in mindestens 1% der Berichte von medizinischen Fachkräften gemeldet und als erwartet eingestuft wurden. Die Häufigkeit kann für die Ereignisse nach Inverkehrbringen nicht abgeschätzt werden.

² In Fällen von Drogenmissbrauch oder beabsichtigtem Fehlgebrauch wurden gelegentlich septische, lokale Reaktionen wie Cellulitis oder Abszess und potenziell ernsthafte akute Hepatitis, Pneumonie, Endokarditis und andere Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). ³ Buprenorphin kann zu verschiedenen Graden der Sedierung – von leichter Ermüdung bis Stupor – führen, insbesondere wenn es zusammen mit anderen zentral dämpfenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) verabreicht wird.

Bestimmte Nebenwirkungen, die oben angeführt sind, wurden unter folgenden Umständen berichtet:

• Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von

  Buprenorphin zu einem Arzneimittelentzugssyndrom führen, das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ähnlich ist, wenn es angewendet wird, bevor die agonistischen Wirkungen, die ein vor kurzem stattgefundener Opioidgebrauch oder -missbrauch ausgelöst hat, abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). − Ein neonatales Arzneimittelentzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren

  Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten hatten. Dieses Syndrom kann leichter und langwieriger sein als ein durch μ-Opioid-Vollagonisten bedingtes Entzugssyndrom. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Vorgeschichte des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt 4.6).

Arzneimittelabhängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Bupensan kann, auch in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Das Risiko einer Überdosierung besteht sowohl bei Patienten mit Opioidabhängigkeit als auch bei Personen, die sich nicht in Behandlung befinden, aber durch Missbrauch oder versehentliche Exposition mit dem Arzneimittel in Berührung kommen. Bei nicht abhängigen Personen, die noch keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden entwickelt haben (insbesondere Kinder), können lebensbedrohliche Vergiftungen bei wesentlich niedrigeren Dosen auftreten als bei Patienten, die wegen Opioidabhängigkeit behandelt werden.

Symptome

Atemdepression (Verringerung der Atemfrequenz und/oder des Atemzugvolumens, Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose) in Folge einer Depression des Zentralnervensystems ist das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Erste Anzeichen einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung sind durch Beschwerden wie ,,sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, extreme Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut, Bradykardie und Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen gekennzeichnet. Massive Vergiftungen können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und den Tod hervorrufen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung ist der kardiale und respiratorische Zustand des Patienten engmaschig zu überwachen und es sind entsprechende unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Nach einer standardmäßigen Intensivversorgung sind die Symptome der Atemdepression zu behandeln. Offene Atemwege und unterstützende oder kontrollierte künstliche Beatmung müssen sichergestellt werden. Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es zu keiner Aspiration des Erbrochenen kommt. Der Patient sollte in eine Einrichtung gebracht werden, die mit einer kompletten Apparatur zur Wiederbelebung ausgerüstet ist. Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (z.B. Naloxon) wird empfohlen. Dabei ist zu beachten, dass Opioid-Antagonisten wie Naloxon bei Buprenorphin-Intoxikationen weniger wirksam sind als bei Vergiftungen mit reinen Opioid-Agonisten (z.B. Methadon) und daher höher als üblich dosiert und eventuell mehrfach verabreicht werden müssen. Die Naloxon-Initialdosen können bis zu 2 mg betragen und alle 2 bis 3 Minuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine Anfangsdosis von 10 mg nicht überschritten werden sollte. Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäß anzupassen. Zusätzlich ist bei der Behandlung der Überdosierungssymptome die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon wird rascher eliminiert als Buprenorphin, was zum Wiederauftreten von zuvor kontrollierten Symptomen einer Buprenorphin-Überdosierung führen kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit, Buprenorphin

ATC-Code: N07BC01

Wirkmechanismus

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist mit Affinität zu den μ- und κ-Rezeptoren des Gehirns.

Pharmakodynamische Wirkungen, klinische Wirksamkeit und Sicherheit Seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Opiodabhängigkeit wird seiner langsam reversiblen Bindung an den μ-Rezeptor zugeschrieben, die bei abhängigen Patienten den Drang nach der Droge über einen längeren Zeitraum vermindern dürfte. Buprenorphin hat aufgrund seiner partiellen Opioid-agonistischen Eigenschaften eine hohe Sicherheitsbreite, seine dämpfende Wirkung, besonders auf Herz- und Atemfunktionen ist eingeschränkt. Bei Kombination mit Benzodiazepinen oder Missbrauch von Buprenorphin kann die Sicherheitsbreite reduziert sein.

Aufgrund seiner starken Rezeptoraffinität und der langsamen Dissoziation beträgt die Wirkdauer von Buprenorphin bis zu 72 Stunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Applikation unterliegt Buprenorphin einem First-pass-Metabolismus mit N-Dealkylierung und Glukurokonjugation im Dünndarm und in der Leber. Diese Arzneiform ist daher zum Einnehmen nicht geeignet.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach sublingualer Verabreichung ist nicht genau bekannt, doch wird angenommen, dass sie zwischen 15% und 30% liegt. Spitzenplasmakonzentrationen werden 90 Minuten nach sublingualer Verabreichung erreicht, und das maximale Dosis-Konzentrations-Verhältnis liegt zwischen 2 mg und 16 mg und verhält sich linear.

Verteilung

Der Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase mit einer Halbwertzeit von 2 bis 5 Stunden.

Biotransformation

Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung und Glukurokonjugation des Ausgangsmoleküls und dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Klinische Daten belegen, dass CYP3A4 für die N-Dealkylierung von Buprenorphin zuständig ist.

N-Dealkyl-Buprenorphin ist ein µ-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität.

Elimination

Die Elimination von Buprenorphin erfolgt bi- oder tri-exponential, mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20 bis 25 Stunden, einerseits aufgrund von Reabsorption von Buprenorphin nach Hydrolyse der Konjugate im Darm, andererseits wegen der hohen Lipophilie des Moleküls.

Buprenorphin wird im Wesentlichen (zu 70%) durch biliäre Exkretion des glukurokonjugierten Metaboliten fäkal, der Rest im Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizitätsstudien an vier Spezies (Nager und Nichtnager) mit vier verschiedenen Verabreichungsarten zeigten keine klinisch relevanten Ergebnisse. In einer oralen Studie an Hunden für die Dauer eines Jahres wurde bei sehr hohen Dosen (75 mg/kg) Lebertoxizität beobachtet.

Studien an Ratten haben ein vermindertes intrauterines Wachstum, Entwicklungsverzögerungen einiger neurologischer Funktionen und eine hohe peri- und postnatale Sterblichkeit der Neugeborenen nach Behandlung der Muttertiere während der Trächtigkeit bzw. der Laktation ergeben. Es liegen Hinweise vor, dass Geburtsschwierigkeiten und eine reduzierte Milchproduktion zu diesen Effekten beigetragen haben. Anzeichen für Embryotoxizität einschließlich Teratogenität gab es weder bei Ratten noch bei Kaninchen. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zum mutagenen Potenzial von Buprenorphin zeigten keine klinisch relevanten Effekte. Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Standardmäßige Serientests lieferten keinen Beweis für genotoxisches Potenzial.

Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von Tumorarten zwischen Kontrolltieren und mit Buprenorphin behandelten Tieren. In einer Studie mit pharmakologischen Dosen an Mäusen wurde jedoch eine Atrophie und Mineralisation der Hodentubuli bei den behandelten Tieren festgestellt.

Fortpflanzungsstudien mit Buprenorphin an Ratten zeigten keine Anhaltspunkte für eine Beeinträchtigung der Fertilität nach oralen Tagesdosen von bis zu 80 mg/kg/Tag (die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 50-fache der für den Menschen empfohlenen sublingualen Tagesdosis von 16 mg, gemessen in mg/m²) oder bis zu 5 mg/kg/Tag i.m. oder s.c. (die geschätzte Exposition war etwa drei Mal so hoch wie die für den Menschen empfohlene sublinguale Tagesdosis von 16 mg, gemessen in mg/m²).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mannitol (E 421)

Maisstärke

Povidon

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Bupensan 1 mg, 12 mg, 16 mg Sublingualtabletten: 2 Jahre

Bupensan 2 mg, 4 mg, 8 mg-Sublingualtabletten: 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC/PVC-Alu-Blisterpackungen mit 7, 10, 28 und 30 Sublingualtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Bupensan 1 mg-Sublingualtabletten: Z.Nr.:141485

Bupensan 2 mg-Sublingualtabletten: Z.Nr.:1-29844

Bupensan 4 mg-Sublingualtabletten: Z.Nr.:1-29845

Bupensan 8 mg-Sublingualtabletten: Z.Nr.:1-29846

Bupensan 12 mg-Sublingualtabletten: Z.Nr.:141486

Bupensan 16 mg-Sublingualtabletten: Z.Nr.:141487

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Bupensan 2/4/8 mg-Sublingualtabletten:

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Juli 2016

Bupensan 1/12/16 mg-Sublingualtabletten:

Datum der Erteilung der Zulassung: 24.11.2022

10. STAND DER INFORMATION

August 2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Suchtgift, Abgabe nur auf Suchtgiftrezept, apothekenpflichtig.