Misyo 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

MISYO 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 10 mg Methadon-Hydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 300,00 mg Sorbitol (E420) flüssig, nicht kristallisierend, (E420), entsprechend 210 mg Sorbit, und 3,0 mg Natriumbenzoat (E211).

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 0,478 mg (0,021 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Klare, blaue Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur oralen Substitutionsbe­handlung bei Opiatabhängigkeit.

Der Suchtgift-Verordnung in der jeweils gültigen Fassung sowie der Weiterbildungsve­rordnung für orale Substitution ist bei der Indikationsstellung entsprechend Folge zu leisten.

Die orale Substitutionsbe­handlung Opiatabhängiger wird im Rahmen einer entsprechenden medizinischen Überwachung und umfassender psychosozialer Betreuung durchgeführt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Nur zum Einnehmen. Dieses Produkt muss vor der Verwendung vom medizinischen Fachpersonal verdünnt werden. Weitere Anweisungen finden Sie in Abschnitt 6.6.

Dieses Arzneimittel muss oral (mit oder ohne Nahrung) eingenommen werden.

Dieses Produkt darf nicht injiziert werden.

Die Dosierung wird auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten titriert.

Die Dosis wird ausschließlich vom Arzt oder von einer vom Arzt beauftragten Person verabreicht. Die Menge darf nie vom Patienten abgemessen werden. Die geeignete Dosis wird dem Patienten nur für die sofortige Einnahme und zur Verwendung wie durch den Arzt verordnet ausgehändigt.

Die Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden. Generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die kleinstmögliche Erhaltungsdosis anzustreben ist.

Erwachsene

Im Allgemeinen wird die anfängliche Tagesdosis zwischen 10–30 mg liegen. In Fällen, in denen eine hohe Toleranz gegenüber Opioiden besteht, kann die normale Anfangsdosis zwischen 25–40 mg liegen. Mit Erreichen der Erhaltungstherapie wird empfohlen, die Dosis um jeweils maximal 10 mg zu erhöhen. Bei der Mehrheit der Personen unter Erhaltungstherapie werden 60–120 mg pro Tag für eine wirksame und sichere Behandlung erforderlich sein, bei einigen kann jedoch eine höhere Dosierung notwendig sein. Die Dosierung sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung bestimmt werden.

Methadon wird in der Regel einmal täglich verabreicht. Wenn es häufiger verabreicht wird, besteht das Risiko von Akkumulation und Überdosierung. Die höchste empfohlene Dosis, die nur in Ausnahmefällen verwendet werden sollte, liegt bei 150 mg/Tag (sofern die nationalen Leitlinien nichts anderes empfehlen). Der Grund für diese Einschränkung liegt insbesondere in der erhöhten Häufigkeit von QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und Fällen von Herzstillstand in höheren Dosisbereichen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn der Patient mit einem gemischten Agonisten/Anta­gonisten (z. B. Buprenorphin) behandelt wurde, sollte die Dosis bei Einleitung der Methadonbehandlung schrittweise reduziert werden. Wenn die Methadonbehandlung unterbrochen und eine Umstellung auf Buprenorphin sublingual geplant ist (vor allem in Kombination mit Naloxon), sollte die Dosis Methadon anfänglichauf bis 30 mg/Tag reduziert werden, um die Entzugsersche­inungen durch Buprenorphin/Na­loxon zu vermeiden.

Abbruch der Behandlung:

Ein Absetzen der Behandlung muss immer sehr langsam erfolgen, in wöchentlichen Schritten von 5–10 mg über mehrere Wochen bis Monate. Während dieser Zeit der schrittweisen Dosisreduzierung ist es notwendig, auf ein Wiederauftreten von Entzugsersche­inungen, die eine Rückkehr zur vorherigen Dosierung erforderlich machen würden, und das erneute Auftreten von Suchtverhalten zu achten.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen oder leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen ist es ratsam, die Dosis zu reduzieren (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4 und auch Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren vor. Daher wird die Anwendung von Misyo 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Misyo 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen darf nur oral und unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden.

Der Patient erhält die erforderliche Menge vom Arzt oder von der vom Arzt beauftragten Person und nimmt sie sofort ein. Die erforderliche Menge wird ausschließlich vom Arzt oder von der vom Arzt beauftragten Person abgemessen.

Eine Behandlung zuhause muss vom Arzt verordnet werden.

Eine Verordnung für die Behandlung zuhause darf nicht ausgestellt werden, wenn die Untersuchungen und Tests des Arztes ergeben, dass der Patient Substanzen konsumiert, die in Kombination mit der Substitutionsbe­handlung gefährlich sein können, unter Berücksichtigung der Toleranzentwicklung eine stabile Erhaltungsdosis noch nicht erreicht wurde, oder wenn ein Substanzmissbrauch durch den Patienten vorliegt.

Misyo 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält Sorbitol, was bei einigen Personen die Bioverfügbarkeit von Methadon beeinflussen könnte. Wenn diese Personen zwischen Misyo10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen und anderen Methadon-Produkten, die kein Sorbitol enthalten, wechseln, kann es zu klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentra­tionen von Methadon kommen.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Benzoate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Anwendung während eines akuten Asthmaanfalls

– Akuter Alkoholismus

– Gleichzeitige Verabreichung mit Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern oder innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit diesen

– Fehlende Abhängigkeit von Opioidsubstanzen

– Personen mit QT-Verlängerung, einschließlich angeborenem langem QT-Syndrom

– Wie alle Opioidanalgetika darf dieses Produkt Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen nicht verabreicht werden, da es bei Patienten mit schweren Leberschäden eine portosystemische Enzephalopathie fördern kann.

Eine Anwendung während der Entbindung wird nicht empfohlen, da die verlängerte Wirkdauer das Risiko einer Atemdepression bei Neugeborenen erhöht.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es ist ratsam, die Dosis bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenerkrankungen oder schweren chronischen Lebererkrankungen und Patienten in schlechtem Allgemeinzustand zu reduzieren.

Abhängigkeit/To­leranz

Methadon besitzt ein Abhängigkeitspo­tenzial, hat eine lange Halbwertszeit und kann daher akkumulieren. Eine einzelne Dosis, die die Symptome lindert, kann bei täglicher Wiederholung zur Akkumulation und möglicherweise zum Tod führen.

Wie bei Morphin kann sich eine Toleranz und Abhängigkeit entwickeln.

Methadon kann Schläfrigkeit verursachen und das Bewusstsein beeinträchtigen. Nach wiederholter Anwendung kann sich allerdings eine Toleranz gegenüber diesen Wirkungen entwickeln.

Entzugssyndrom

Eine abrupte Beendigung der Behandlung kann zu Entzugsersche­inungen führen, die zwar denen von Morphin ähneln, aber weniger intensiv sind und länger anhalten. Ein Absetzen der Behandlung sollte daher schrittweise erfolgen.

Atemdepression

Wie andere Opioide sollte auch Methadon bei Patienten mit Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Cor pulmonale und bei Personen mit erheblich eingeschränkter Atemreserve, vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion, Hypoxie oder Hyperkapnie mit Vorsicht eingesetzt werden. Selbst bei den üblichen therapeutischen Betäubungsmit­teldosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird. Bei für solche atopischen Phänomene prädisponierten Patienten kann eine Exazerbation des bereits bestehenden Asthmas, von Hautausschlägen und Blutbildverände­rungen (Eosinophilie) auftreten.

Die Symptome und Anzeichen einer Überdosierung und Toxizität von Methadon gleichen im Wesentlichen denen für Morphin, obwohl es heißt, dass Methadon eine größere atemdepressive und eine geringere sedierende Wirkung als eine äquianalgetische Dosis Morphin hat. Die toxischen Dosen sind sehr variabel, da eine regelmäßige Anwendung zur Toleranz führt. Lungenödem ist eine häufige Begleiterscheinung einer Überdosierung, während die Eigenschaft von Methadon, dosisabhängig Histamin freizusetzen, für zumindest einige Fälle von Urtikaria und Juckreiz in Verbindung mit der Verabreichung von Methadon verantwortlich zu machen ist.

Kopfverletzungen und erhöhter intrakranieller Druck

Die eine Atemdepression hervorrufenden Wirkungen von Methadon und seine Eigenschaft, den Druck der Zerebrospinal­flüssigkeit zu erhöhen, kann bei einer Kopfverletzung, anderen intrakraniellen Läsionen oder bereits vorliegendem erhöhten intrakraniellem Druck erheblich verstärkt werden. Darüber hinaus produzieren Opioide Nebenwirkungen, die den klinischen Verlauf von Patienten mit Kopfverletzungen verschleiern können. Bei solchen Patienten darf Methadon nur mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn es als unbedingt erforderlich erachtet wird.

Methadon besitzt das Potenzial, den intrakraniellen Druck zu erhöhen, insbesondere, wenn er bereits erhöht ist.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Misyo 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verordnung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn eine Entscheidung zur gleichzeitigen Verordnung von Misyo 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen mit Sedativa getroffen wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktion­sstörung

Vorsicht ist bei leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion geboten, da bei diesen Patienten nach mehrfacher Verabreichung von Methadon das Risiko einer erhöhten systemischen Exposition besteht. Patienten mit einer stabilen chronischen Lebererkrankung kann weiterhin die übliche Dosis von Methadon verabreicht werden. Wenn die Leberfunktion nach einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder längerem Alkoholkonsum beeinträchtigt ist, muss die Methadondosierung sorgfältig überwacht werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dosen von über 50 mg verschrieben werden.

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bei der Verwendung von Methadon Vorsicht geboten. Das Dosisintervall sollte auf mindestens 32 Stunden verlängert werden, wenn die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 10–50 ml/min beträgt, und auf mindestens 36 Stunden, wenn die GFR unter 10 ml/min liegt.

Magen-Darm-Motilität

Opioide, einschließlich Methadon, können lästige Verstopfungen verursachen, die besonders bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen gefährlich sind, und es sollten frühzeitig Maßnahmen zur Vermeidung von Verstopfung eingeleitet werden.

Hypoglykämie

Im Zusammenhang mit einer Methadon-Überdosis oder Dosiseskalation ist Hypoglykämie beobachtet worden. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird bei der Dosiseskalation empfohlen (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).

Nebennierenin­suffizienz

Opioid-Analgetika können eine reversible Nebennierenin­suffizienz hervorrufen, die eine Überwachung und Glukokortikoid-Ersatztherypie erfordert. Symptome der Nebennierenin­suffizienz können u. a. Folgendes umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck.

Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.

Neugeborene/Kin­der

Es besteht die Gefahr einer erheblichen Atemdepression bei Neugeborenen. Die Verwendung von Methadon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da klinische Erkenntnisse über die Wirksamkeit und Sicherheit fehlen.

Weitere Warnungen

Säuglinge, deren Mütter Methadon erhalten, können unter Entzugsersche­inungen leiden.

Methadon sollte bei Patienten mit Anfallsleiden, Hypothyreose, Nebennierenrin­deninsuffizien­z, Prostatahyper­plasie, Hypotonie, Schock, entzündlichen oder obstruktiven Darmerkrankungen oder Myasthenia gravis mit Vorsicht verwendet werden.

Methadon sollte bei Patienten, die gleichzeitig andere Narkotika, allgemeine Anästhetika, Phenothiazine, andere Tranquilizer, sedierende Hypnotika, trizyklische Antidepressiva und andere ZNS-Depressiva (einschließlich Alkohol) anwenden, mit Vorsicht und in reduzierter Dosierung verwendet werden (siehe 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Fälle von QT-Intervall-Verlängerung und Torsades de pointes wurden während der Behandlung mit Methadon, insbesondere in hohen Dosen (> 100 mg/Tag) berichtet. Methadon sollte bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung eines verlängerten QT-Intervalls mit Vorsicht verabreicht werden, z. B. bei – kardialen Überleitungsstörun­gen in der Vorgeschichte, – fortgeschrittener oder ischämischer Herzkrankheit, – Lebererkrankungen,

– plötzlichen Todesfällen in der Familienanamnese,

– Elektrolytano­malien, d. h. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie,

– gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen, die ein Potenzial für eine QT-Verlängerung besitzen,

– gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen, die Elektrolytanomalien verursachen können, – gleichzeitiger Behandlung mit Cytochrom P450 CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die mit einem gemischten Agonisten/Anta­gonisten (z. B. Buprenorphin) behandelt werden, sollte die Dosis bei Einleitung der Methadonbehandlung schrittweise reduziert werden. Wenn die Methadonbehandlung unterbrochen und eine Umstellung auf eine sublinguale Buprenorphin-Behandlung geplant ist (vor allem in Kombination mit Naloxon), sollte die Methadondosis initial auf bis 30 mg/Tag reduziert werden, um die Entzugsersche­inungen durch Buprenorphin/Na­loxon zu vermeiden.

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, oder im Falle einer gleichzeitigen Behandlung mit Substanzen, die ein Potenzial für eine QT-Verlängerung besitzen, wird eine EKG-Untersuchung vor der Methadonbehandlung und eine weitere EKG-Untersuchung nach Erreichen der Erhaltungsdosis empfohlen.

Die EKG-Überwachung bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung wird empfohlen, bevor die Dosis über 100 mg/Tag erhöht wird, sowie sieben Tage nach der Dosiserhöhung.

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit einer das Zentralnervensystem dämpfenden Wirkung erhalten, ist Vorsicht angebracht.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Sorbit, flüssig, nicht kristallisierend, (E420), entsprechend 210 mg Sorbit.

Die additive Wirkung von gleichzeitig verabreichten Produkten, die Sorbit (oder Fructose) und die Aufnahme von Sorbit (oder Fructose) über die Nahrung enthalten, muss berücksichtigt werden.

Der Gehalt an Sorbitol in Arzneimitteln zum Einnehmen kann die Bioverfügbarkeit anderer, gleichzeitig verabreichter, Arzneimittel zum Einnehmen beeinflussen.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen/erhalten.

Dieses Arzneimittel enthält 3 mg Natriumbenzoat (E211) pro ml.

Obwohl dieses Medikament nicht für die Verwendung bei Neugeborenen bestimmt ist, ist es wichtig zu wissen, dass eine erhöhte Bilirubinämie nach Verdrängung von Bilirubin aus Albumin aufgrund des Vorhandenseins von Benzoat einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nichtkonjugierte Bilirubinabla­gerungen im Hirngewebe) führen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

P-Glykoproteinin­hibitoren: Methadon ist ein Substrat von P-Glykoprotein; alle Arzneimittel, die P-Glykoprotein hemmen (z. B. Chinidin, Verapamil, Ciclosporin), können daher die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Die pharmakodynamische Wirkung von Methadon kann auch durch eine erhöhte Passage durch die Blut-Hirn-Schranke verstärkt werden.

CYP3A4-Enzym-Induktoren: Methadon ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Durch Induktion von CYP3A4 nimmt die Clearance von Methadon zu und der Plasmaspiegel nimmt ab. Induktoren dieses Enzyms (Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nevirapin, Rifampicin, Efavirenz, Amprenavir, Spironolacton, Dexamethason, Hypericum perforatum (Johanniskraut)) können den Leberstoffwechsel anregen. Zum Beispiel verringerte sich bei Patienten, die mit Methadon (35–100 mg täglich) behandelt wurden, nach drei Wochen Behandlung mit täglich 600 mg Efavirenz die mittlere maximale Plasmakonzentration und AUC um 48 % bzw. 57 %.

Die Folgen der Enzyminduktion sind stärker ausgeprägt, wenn der Induktor nach Beginn der Behandlung mit Methadon verabreicht wird. Entzugsersche­inungen wurden als Folge einer solchen Wechselwirkung gemeldet, weshalb es notwendig sein kann, die Methadondosis zu erhöhen. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor unterbrochen wird, sollte die Methadondosis reduziert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Methadon mit Metamizol , einem Induktor von metabolisierenden Enzymen, einschließlich CYP2B6 und CYP3A4, kann eine Reduktion der Plasmakonzentration von Methadon mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit bewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metamizol und Methadon Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.

CYP3A4-Inhibitoren: Methadon ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Durch Hemmung von CYP3A4 wird die Clearance von Methadon verringert. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Cannabinoide, Clarithromycin, Delavirdin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Grapefruitsaft, Cimetidin, Itraconazol, Ketoconazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon und Telithromycin) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Methadon führen. Eine 40–100%ige Erhöhung des Verhältnisses zwischen Serumspiegel und Methadondosis wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin berichtet. Wenn diese Arzneimittel Patienten, die Methadon erhalten, verschrieben werden, sollte man die Gefahr einer Überdosierung berücksichtigen.

Produkte, die den Säuregrad des Urins beeinflussen: Methadon ist eine schwache Base. Säuerungsmittel des Urins (wie Ammoniumchlorid und Ascorbinsäure) können die renale Clearance von Methadon erhöhen. Patienten, die mit Methadon behandelt werden, wird empfohlen, Produkte mit Ammoniumchlorid zu meiden. Gleichzeitige Behandlung einer HIV-Infektion: Einige Protease-Inhibitoren (Amprenavir, Nelfinavir, Abacavir, Lopinavir/Ritonavir und Ritonavir/Saqu­inavir) scheinen die Serumspiegel von Methadon zu verringern. Wenn Ritonavir allein verabreicht wird, wurde eine doppelte AUC von Methadon beobachtet. Die Plasmaspiegel von Zidovudin (ein Nukleosidanalogon) steigen unter Methadon-Anwendung nach oraler und intravenöser Verabreichung von Zidovudin an. Das ist deutlicher nach oraler als nach intravenöser Anwendung von Zidovudin. Diese Beobachtungen werden wahrscheinlich durch die Hemmung der Glucuronidierung von Zidovudin und der damit einhergehenden verminderten Clearance von Zidovudin verursacht. Während der Behandlung mit Methadon müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Zidovudintoxizität beobachtet werden, um die Zidovudindosis bei Bedarf zu reduzieren. Aufgrund der gegenseitigen Wechselwirkungen zwischen Zidovudin und Methadon (Zidovudin ist ein CYP3A4-Induktor) können bei gleichzeitiger Anwendung typische Opioidentzugser­scheinungen (Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Müdigkeit und Reizbarkeit) auftreten.

Didanosin und Stavudin: Methadon verzögert die Resorption und erhöht den First-Pass-Metabolismus von Stavudin und Didanosin, was zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Stavudin und Didanosin führt.

Methadon kann die Serumspiegel von Desipramin verdoppeln.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Opioidantagonisten: Naloxon und Naltrexon heben die Wirkungen von Methadon auf und lösen einen Entzug aus. Buprenorphin kann ebenfalls Entzugsersche­inungen auslösen.

ZNS-Depressiva: Arzneimittel mit einer hemmenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem können Atemdepression, Hypotonie, starke Sedierung oder Koma verursachen, weshalb es erforderlich sein kann, die Dosierung von einem oder beiden der Arzneimittel zu reduzieren. Unter einer Behandlung mit Methadon verursacht die langsam ausgeschiedene Substanz Methadon eine langsame Toleranzentwicklung und jede Erhöhung der Dosis kann nach 1–2 Wochen eine Atemdepression verursachen. Die Anpassung der Dosis muss daher vorsichtig vorgenommen und unter sorgfältiger Beobachtung schrittweise erhöht werden.

Anästhetika, Sedativa/Hypnotika (einschließlich Barbiturate, Chloralhydrat und Clomethiazol), Anxiolytika, Phenothiazine, Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva können bei gleichzeitiger Verwendung die allgemeine dämpfende Wirkung von Methadon erhöhen (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Antipsychotika können die sedierenden und blutdrucksenkenden Wirkungen von Methadon verstärken. Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hemmung der Peristaltik: Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und die Peristaltik hemmenden Arzneimitteln (Loperamid und Diphenoxylat) kann eine schwere Obstipation verursachen und die ZNS-dämpfende Wirkung verstärken. Opioidanalgetika in Kombination mit Antimuskarinika können, vor allem bei langfristiger Anwendung, eine schwere Obstipation oder Darmparalyse verursachen.

QT-Verlängerung: Methadon sollte nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika (Sotalol, Amiodaron und Flecainid), Antipsychotika (Thioridazin, Haloperidol, Sertindol und Phenotiazine), Antidepressiva (Paroxetin, Sertralin) oder Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin).

Serotonerge Arzneimittel: Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Methadon mit Pethidin, Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszus­tands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.

MAO-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von MAO-Hemmern kann zu einer verstärkten ZNS-Hemmung, ausgeprägter Hypotonie und/oder Apnoe führen. Methadon sollte nicht mit MAO-Hemmern bzw. innerhalb zwei Wochen nach einer solchen Behandlung (siehe Abschnitt 4.3) verabreicht werden.

Analgetika

Bei Patienten mit körperlichem Trauma, postoperativen Schmerzen oder anderweitig verursachten akuten Schmerzen, die eine stabile Dosis Methadon erhalten, kann nicht erwartet werden, dass dies ihnen eine analgetische Wirkung bietet. Diese Patienten benötigen Analgetika, einschließlich Opioide, wie sie bei anderen Patienten mit ähnlichen Schmerzzuständen gegeben werden. Aufgrund der durch Methadon verursachten Opioidtoleranz sind bei Methadonpatienten, die Opioide zur Behandlung akuter Schmerzen erhalten, oft etwas höhere und/oder häufigere Dosierungen erforderlich, als dies bei anderen, nicht-toleranten Patienten erforderlich ist.

Wechselwirkungen mit diagnostischen Tests/Laborun­tersuchungen

Magenentleerun­gsstudien

Opioidanalgetika können die Magenentleerung verzögern und verursachen dadurch ungültig Testergebnisse.

Bildgebung der Leber mit Technetium Tc 99m-Disofenin

Da Opioidanalgetika eine Verengung des Sphinkter Oddi und einen erhöhten Druck in den Gallenwegen verursachen können, gelangt Technetium Tc 99m-Disofenin möglicherweise nicht in den Dünndarm, was zu einer verzögerten Darstellung führt und somit einer Obstruktion des gemeinsamen Gallengangs ähneln kann.

Liquordruck

Der Liquordruck kann erhöht sein; die Wirkung tritt als Folge einer durch Atemdepression induzierten Kohlendioxidre­tention auf.

Amylase- oder Lipaseplasmakon­zentration

Die Plasmakonzentration an Amylase oder Lipase kann zunehmen, da Opioidanalgetika Kontraktionen des Sphinkter Oddi und einen erhöhten Druck in den Gallenwegen verursachen können; die Tests zur Bestimmung dieser Enzyme können bis zu 24 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels beeinträchtig­t sein.

Urintests

Methadon kann Urintests beeinflussen und bei Dopingkontrollen ein positives Ergebnis verursachen.

Schwangerschaf­tstest

Methadon kann das Ergebnis von Urin-Schwangerschaf­tstests beeinträchtigen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn Methadon schwangeren Frauen zur Behandlung einer Opioidsucht verabreicht wird, kann es verschiedene nachteilige Wirkungen auf den Fötus und das Neugeborene verursachen. Bei Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft chronisch mit Methadon behandelt wurden, können Entzugsersche­inungen/Atemde­pression auftreten. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die begrenzten Daten über die Anwendung von Methadon in der Schwangerschaft beim Menschen zeigen kein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen.

Vor der Verabreichung an schwangere Frauen sollte wegen der möglichen negativen Auswirkungen auf den Fötus und das Neugeborene wie Atemdepression, niedriges Geburtsgewicht, Entzugsersche­inungen bei dem Neugeborenen und einer erhöhten Rate von Totgeburten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.

Eine adäquate Substitution und Prävention von Entzugsersche­inungen während der Schwangerschaft muss jedoch gewährleistet sein, um Schäden am Fötus zu minimieren.

Es kann notwendig sein, bei Auftreten von Methadonentzug­ssymptomen die Dosierung zu erhöhen. Während der Schwangerschaft wurden eine erhöhte Clearance und niedrigere Plasmaspiegel berichtet.

In Anbetracht des Wohlbefindens des Fötus kann es ratsam sein, die Tagesdosis aufzuteilen, um hohe Spitzenplasma­konzentrationen zu vermeiden und den beschleunigten Abbau von Methadon zu kompensieren und so die Entzugsersche­inungen zu verhindern. Eine Dosisreduktion oder ein Drogenentzug während der Schwangerschaft darf immer nur unter sorgfältiger Überwachung der Mutter und nur nach einer strengen Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen. Der Entzug des Neugeborenen muss auf einer geeigneten Kinderintensiv­station erfolgen, da die Behandlung mit Methadon zur Gewöhnung und Abhängigkeit des Fötus sowie zu Entzugsersche­inungen bei Neugeborenen führen kann, die einer Behandlung bedürfen. Etwa 60–80 % der Neugeborenen benötigen aufgrund des neonatalen Abstinenzsyndroms eine stationäre Behandlung. Eine Dosisanpassung (insbesondere Dosisreduktion) kann innerhalb von 1–2 Wochen nach der Geburt erforderlich sein.

Von der Verwendung einer Methadonlösung zum Einnehmen kurz vor und während der Geburt wird wegen der Gefahr einer Atemdepression bei dem Neugeborenen abgeraten.

Stillzeit

Methadon tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Entscheidung, das Stillen zu empfehlen, sollte den Rat klinischer Fachleute berücksichtigen und es sollten Überlegungen angestellt werden, ob die Frau unter einer stabilen Erhaltungsdosis von Methadon ist und ob sie weiterhin illegale Substanzen anwendet. Wenn das Stillen in Erwägung gezogen wird, sollte die Methadon-Dosis so niedrig wie möglich sein. Der verschreibende Arzt sollte der stillenden Frau raten, den Säugling auf Sedierung und Atemschwierigkeiten zu überwachen und sofortige medizinische Hilfe einzuholen, falls dies auftreten sollte. Obwohl die in die Muttermilch übergehende Methadonmenge nicht ausreichend ist, um Entzugssymptome bei gestillten Säuglingen vollständig zu unterdrücken, kann sie die Schwere des neonatalen Abstinenzsyndroms möglicherweise abschwächen. Wenn es erforderlich ist, das Stillen zu beenden, sollte dies schrittweise erfolgen, da durch ein abruptes Absetzen die Entzugssymptome beim Säugling verstärkt werden könnten.

Fertilität

Methadon scheint die menschliche weibliche Fruchtbarkeit nicht zu beeinträchtigen.

Studien bei Männern in Methadonprogrammen haben gezeigt, dass Methadon das Testosteron im Serum reduziert und das Ejakulatvolumen und die Beweglichkeit der Spermien deutlich verringert. Die Spermienzahl von mit Methadon behandelten Männern war doppelt so hoch wie die der Kontrollen, aber dies spiegelt den Mangel an Verdünnung mit Samenflüssigke­it wider.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Methadon hat während und nach der Behandlung großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Schläfrigkeit verursachen und das Reaktionsvermögen verringern kann. Die Zeitspanne, nach der diese Tätigkeiten wieder sicher aufgenommen werden können, ist individuell sehr unterschiedlich und muss vom Arzt beurteilt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Methadon sind in der Regel die gleichen wie bei anderen Opioiden, am häufigsten treten Übelkeit und Erbrechen auf, was bei etwa 20 % der Patienten beobachtet wird, die eine ambulante Behandlung mit Methadon erhalten, und bei denen die Kontrolle der Einnahme des Arzneimittels oft unbefriedigend ist.

Die längerfristige Anwendung von Methadon kann zu einer Morphin-ähnlichen Abhängigkeit führen. Die Entzugssyndrome sind ähnlich denen, die mit Morphin und Heroin beobachtet werden, jedoch weniger intensiv, doch länger andauernd.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Methadon ist die Atemdepression, die während der Phase der Stabilisierung auftreten kann. Apnoe, Schock und Herzstillstand wurden berichtet.

Die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse gegliedert. Diese Reaktionen wurden häufiger bei nicht-opioidtoleranten Personen beobachtet. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei der langfristigen Behandlung mit Methadon, wie bei einer Erhaltungsbehan­dlung, nehmen die Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen in Häufigkeit und Stärke graduell ab. Dennoch bleiben Obstipation und verstärktes Schwitzen oft dauerhaft bestehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, AT-1200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine erhebliche Überdosierung ist charakterisiert durch Atemdepression, extreme Schläfrigkeit bis zu Stupor oder Koma, maximal verengte Pupillen, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, kalte und klamme Haut und manchmal Bradykardie und Hypotonie. Über Hypoglykämie wurde berichtet. Schwere Überdosierungen können, insbesondere bei intravenöser Verabreichung zu Apnoe, Kreislaufkollaps, Herzstillstand und Tod führen.

Behandlung

Offene Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Es können Opiatantagonisten erforderlich sein, es sollte aber berücksichtigt werden, dass Methadon eine lange Wirkung (36 bis 48 Stunden) besitzt, während die Antagonisten nur 1 bis 3 Stunden wirken, sodass die Behandlung mit den Antagonisten nach Bedarf wiederholt werden muss. Antagonisten sollten nicht verabreicht werden, wenn keine klinisch signifikante respiratorische oder kardiovaskuläre Depression vorliegt. Die Verabreichung von Naloxon wird empfohlen.

Sauerstoff, intravenös verabreichte Flüssigkeiten, Vasopressoren und andere unterstützende Maßnahmen sind bei Bedarf durchzuführen. Bei körperlich betäubungsmit­telabhängigen Personen löst die Verabreichung der üblichen Dosis eines Betäubungsmit­telantagonisten akute Entzugsersche­inungen aus, die Anwendung eines Antagonisten bei diesen Person sollte möglichst vermieden werden. Falls dies zur Behandlung einer schweren Atemdepression dennoch erforderlich ist, sollte dabei mit größter Vorsicht vorgegangen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit

ATC-Code: N07BC02

Wirkmechanismus

Methadon ist ein starker Opioidagonist, der überwiegend am p-Rezeptor wirkt. Die analgetische Aktivität des Racemats basiert fast ausschließlich auf dem l -Isomer, das eine mindestens 10-mal stärkere analgetische Wirkung besitzt das d -Isomer. Das d -Isomer besitzt keine signifikante atemdepressive Wirkung, besitzt jedoch antitussive Wirkungen. Methadon wirkt auch agonistisch an den k und 5 Opiatrezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Diese Wirkungen führen zu Analgesie, Atemdepression, Unterdrückung von Husten, Übelkeit und Erbrechen (über eine Wirkung auf die Chemorezeptor­triggerzone) und Verstopfung. Eine Wirkung auf den Kern des Oculomotorius und vielleicht auf Opioidrezeptoren in den Pupillenmuskeln verursacht die Pupillenverengung.

Alle diese Wirkungen lassen sich mit Naloxon aufheben, mit einem pA2-Wert ähnlich wie dem AntiAntagonismus von Morphin. Wie viele basische Substanzen dringt Methadon in Mastzellen ein und führt über einen nicht-immunologischen Mechanismus zur Freisetzung von Histamin. Es verursacht eine Abhängigkeit vom Morphin-Typ.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Methadon ist eines der fettlöslichen Opioide und wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, es unterliegt jedoch einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit liegt bei über 80 %. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 5–7 Tagen erreicht.

Verteilung

Methadon wird an Albumin und andere Plasmaproteine und Gewebeproteine (wahrscheinlich Lipoproteine) gebunden, die Konzentrationen in der Lunge, Leber und Nieren sind wesentlich höher als im Blut. Die Pharmakokinetik von Methadon ist ungewöhnlich, da es in erheblichem Maß an Gewebeproteine gebunden wird und nur ein ziemlich langsamer Austausch aus diesem Gewebereservoir und dem Plasma stattfindet. Methadon wird im Schweiß ausgeschieden und lässt sich im Speichel, in der Muttermilch und im Nabelschnurblut nachweisen.

Biotransformation

Der Metabolismus von Methadon wird hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert, in geringerem Umfang sind jedoch auch CYP2D6 und CYP2B6 beteiligt. Die Metabolisierung besteht hauptsächlich aus der N-Demethylierung, die die wichtigsten Metaboliten produziert: 2-Ethyliden, 1,5-Dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin (EDDP) und 2-Ethyl-5-methyl-3,3-diphenyl-1-pyrrolidin (EMDP), die beide inaktiv sind. In gewissem Umfang findet auch eine Hydroxylierung zu Methadol statt, gefolgt von einer N-Demethylierung zu Normethadol. Es treten auch andere metabolische Reaktionen auf, und es sind mindestens acht weitere Metaboliten bekannt.

Elimination

Die Halbwertszeit nach einer einzigen oralen Dosis beträgt 12–18 Stunden (Mittelwert 15 Stunden), was teilweise auf die Verteilung in Gewebespeicher, sowie auf die metabolische und renale Clearance zurückzuführen ist. Bei regelmäßiger Einnahme ist das Gewebereservoir bereits teilweise gefüllt, weshalb sich die Halbwertszeit auf 13–47 Stunden verlängert (im Mittel 25 Stunden), die nur durch die Clearance erklärt wird.

Methadon und seine Metaboliten werden in unterschiedlichem Umfang in den Faeces und im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Methadon lässt sich durch die Ansäuerung des Urins deutlich erhöhen. Etwa 30 % der Dosis wird in den Faeces ausgeschieden, dieser Prozentsatz nimmt jedoch in der Regel bei höheren Dosen ab. Über 75 % der gesamten Eliminierung erfolgt unkonjugiert.

Besondere Personengruppen

Es gibt keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Männern und Frauen. Die Clearance von Methadon bei älteren Personen (>65 Jahre) nimmt nur in einem gewissen Umfang ab.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Mäusen verringert Methadon die Östriol- und FSH-Werte, was zu einer Erhöhung der Resorptions- und einer Abnahme der Implantationsste­llen führte, während sich die Verabreichung von Methadon an männliche Ratten vor der Paarung durch verringerte LH- und Testosteron-Spiegel nachteilig auf ihre Nachkommen auswirkte, und insbesondere zu einer Verringerung des Geburtsgewichts und einer erhöhten neonatalen Sterblichkeit führte. Methadon verursacht bei Hamstern eine sexuelle Dysfunktion, die sowohl die sexuelle Leistungsfähigkeit als auch die sexuelle Motivation betraf.

Methadon in hohen Dosen verursacht bei Murmeltieren, Hamstern und Mäusen Geburtsdefekte, die meistens als Exenzephalie und Defekte im zentralen Nervensystem berichtet wurden. Bei Mäusen wurde gelegentlich Rachischisis im Halsbereich berichtet. Bei Hühnerembryonen wurde berichtet, dass sich das Neuralrohr nicht schloss. Methadon war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Bei Ratten fand sich eine geringere Anzahl an Nachkommen, eine erhöhte Sterblichkeit, Wachstumsstörungen, neurologische Auswirkungen auf das Verhalten und ein geringeres Gewicht des Gehirns der Jungtiere. Bei Mäusen fand sich neben einer geringeren Anzahl an Nachkommen eine verminderte Verknöcherung der Zehen, des Sternums und des Schädels. Karzinogenitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol, flüssig, nicht kristallisierend (E420)

Glycerin (E422)

Natriumbenzoat (E211)

Citronensäure-Monohydrat (E330)

Farbstoff Brillantblau FCF (E133) Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate.

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: 90 Tage.

Haltbarkeit nach der Verdünnung: 14 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 25 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach dem ersten Öffnen unter 25 °C in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen, und nicht länger als 90 Tage aufbewahren.

Nach Verdünnung auf eine Konzentration von 1 mg/ml oder 5 mg/ml beträgt die Haltbarkeit 14 Tage, wenn die PET-Flaschen unter 25 °C vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Typ-III-Braunglas mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen mit Schraubverschluss PP 28 mit PE-Liner oder mit Schraubverschluss PP 28 und kindersicherem Ring mit Prägung und PE-Liner und eine Packungsbeilage in einem Umkarton.

Flasche aus Typ-III-Braunglas mit 1000 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen mit Schraubverschluss PP 28 mit PE-Liner oder mit Schraubverschluss PP 28 und kindersicherem Ring mit Prägung und PE-Liner und eine Packungsbeilage in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Arzneimittel wird in Mehrdosenpackungen geliefert, die nur von medizinischem Fachpersonal verwendet werden dürfen.

Dieses Produkt muss mit gereinigtem Wasser verdünnt werden, um entweder eine 1-mg/ml- oder 5-mg/ml-Methadonhydrochlo­rid-Lösung zum Einnehmen herzustellen, bevor es vom Patienten verwendet wird.

Die 1-mg/ml-Methadonhydrochlo­rid-Lösung zum Einnehmen wird durch Verdünnen von 1 Teil des Konzentrats zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen mit 9 Teilen gereinigtem Wasser (10-fache Verdünnung) hergestellt.

Die 5-mg/ml-Methadonhydrochlo­rid-Lösung zum Einnehmen wird durch Verdünnen von 1 Teil des Konzentrats zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen mit 1 Teil gereinigtem Wasser (2-fache Verdünnung) hergestellt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

INN-FARM d.o.o.

Maleseva ulica 014

1000 Ljubljana

Slowenien

Tel.: +386 70 390 711

Fax: +386 5191 116

e-mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

135201

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Mehr Informationen über das Medikament Misyo 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135201
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Substitution
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
INN-FARM d.o.o., Maleseva ulica 14, 1000 Ljubljana, Slowenien