ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein 400 mg/100 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ratioDolor^® Duo Ibuprofen/Coffein 400 mg/100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis cremefarbene ovale bikonvexe Tablette mit Kerbe auf einer Seite und ohne Kerbe auf der anderen Seite mit den Abmessungen 17,8 mm x 8,6 mm.

Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein wird bei Erwachsenen angewendet zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung von akuten mäßig starken Schmerzen, wie Zahnschmerzen oder Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Bei akuten mäßig starken Schmerzen wird die einmalige Einnahme von 1 Filmtablette ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein (400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein) empfohlen. Nach 6–8 Stunden kann eine weitere Dosis eingenommen werden, wobei die Tageshöchstdosis von 1 200 mg Ibuprofen und 300 mg Coffein (3 Tabletten täglich) jedoch nicht überschritten werden darf. Die Behandlungsdauer darf höchstens 3 Tage betragen.

Bei leichten Schmerzen oder einer Behandlungsdauer von mehr als 3 Tagen wird ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein nicht empfohlen. Die Behandlung mit einem Arzneimittel, das nur einen Wirkstoff enthält, ist hier in Betracht zu ziehen in der niedrigsten wirksamen Dosis, wie z. B. Ibuprofen 200 mg.

Nur zur kurzzeitigen Anwendung.

Wenn das Arzneimittel länger als 3 Tage zur Schmerzlinderung benötigt wird oder wenn sich die Symptome verschlimmern, wird dem Patienten empfohlen, einen Arzt aufzusuchen.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten erforderlichen Zeitraum zur Kontrolle der Symptome angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Da keine klinischen Studien an älteren Patienten durchgeführt wurden, können keine besonderen Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Da bei älteren Patienten ein höheres Risiko für Nebenwirkungen, die auf NSAR und/oder Coffein zurückzuführen sind (siehe Abschnitt 4.4), besteht, wird bei ihnen eine sorgfältige Überwachung empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, es ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). (Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, es ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). (Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibuprofen /Coffein bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sollen im Ganzen mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Patienten mit empfindlichem Magen wird empfohlen, ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein mit einer Mahlzeit einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile,

• Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese (z. B. Bronchospasmen, Asthma, Rhinitis,

  Angioödeme oder Urtikaria), die mit der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) in Zusammenhang stehen,

• Blutbildungsstörungen unbekannter Ursache,

• aktive oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretene oder bereits bestehende peptische

  Ulzera/Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung),

• gastrointestinale Blutungen oder Perforation in der Anamnese in Zusammenhang mit einer vorherigen NSAR-Therapie,
• zerebrovaskuläre oder andere aktive Blutungen,
• schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV),
• schweres Leberversagen, schweres Nierenversagen,
• Schwangerschaft im dritten Trimenon (siehe Abschnitt 4.6),

• schwere Dehydrierung (verursacht durch Erbrechen, Durchfall oder nicht ausreichende

  Flüssigkeitszufuhr).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nebenwirkungen können minimiert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis für den kürzesten möglichen Zeitraum angewendet wird, der erforderlich ist, um die Symptome zu kontrollieren (siehe unten, gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die verschlimmert werden können: • systemischer Lupus erythematodes und Mischkollagenosen – erhöhtes Risiko für aseptische

Meningitis (siehe Abschnitt 4.8),

• angeborene Störung des Porphyrinstoffwechsels (z. B. akute intermittierende Porphyrie), • Erkrankungen im Magen-Darm-Trakt und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) (siehe Abschnitt 4.8),

• Hypertonie und/oder Herzfunktionsstörung, da sich die Nierenfunktion verschlechtern kann (siehe

  Abschnitt 4.8),

• eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.8),
• Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.8),
• unmittelbar nach größeren chirurgischen Eingriffen,

• Patienten mit einer allergischen Disposition gegenüber anderen Substanzen, da es bei ihnen auch zu

  Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Ibuprofen kommen kann,

• Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch obstruktiven

  Atemwegserkrankungen leiden, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese können in Form von Asthma-Anfällen (sog. analgetisches Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria auftreten.

Gastrointestinale (GI) Wirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen/Coffein mit NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern, erhöht das Risiko für Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und soll vermieden werden.

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten zu jedem Zeitpunkt der Behandlung mit oder ohne vorherige Warnsymptome oder gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese auf.

Wenn es bei Patienten unter Ibuprofen zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen.

Das Risiko für gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforation steigt bei höheren NSAR-Dosen, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere bei kompliziertem Verlauf mit Blutung oder Perforation, sowie bei älteren Patienten. Diese Patienten sollen eine Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Eine Kombinationstherapie mit protektiv wirkenden Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpen-Hemmern) ist bei diesen Patienten zu erwägen, ebenso wie bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung oder andere Arzneimittel benötigen, durch die eine Zunahme des gastrointestinalen Risikos gegeben ist (siehe Abschnitt 4.5).

Der Patient ist anzuweisen, das Arzneimittel abzusetzen und umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls starke Schmerzen im Oberbauch, Meläna oder Hämatemesis auftreten. Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Anamnese, insbesondere ältere Patienten, sind anzuweisen, ihren Arzt über alle ungewöhnlichen abdominellen Symptome zu informieren (insbesondere gastrointestinale Blutungen), vor allem in den ersten Phasen der Behandlung.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die das Risiko für Ulzera oder Blutung erhöhen können, wie orale Corticosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung von NSAR bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da sich ihre Erkrankung verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Ibuprofen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb des ersten Monats auf. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hinweisen, ist Ibuprofen unverzüglich abzusetzen und eine angemessene alternative Behandlung in Betracht zu ziehen.

In Ausnahmefällen kann es während einer Varizelleninfektion zu einem Auftreten von schwerwiegenden Komplikationen bei Haut- und Weichteilinfektionen kommen. Es ist empfehlenswert, die Anwendung von Ibuprofen bei Vorliegen einer Varizelleninfektion zu vermeiden.

Fixes Arzneimittelexanthem und generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem Es wurden Fälle von fixem Arzneimittelexanthem (Fixed Drug Eruption, FDE), einschließlich generalisiertem bullösem fixem Arzneimittelexanthem (Generalised Bullous Fixed Drug Eruption, GBFDE) im Zusammenhang mit Ibuprofen berichtet. Patienten, bei denen in der Vergangenheit im Zusammenhang mit Ibuprofen ein FDE oder GBFDE aufgetreten ist, sollen nicht erneut mit Ibuprofen behandelt werden.

Maskierung der Symptome der zugrunde liegenden Infektionen

Ibuprofen/Coffein kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet. Wenn ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion verabreicht wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen.

Ambulant behandelte Patienten sollen einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Bei Patienten mit Hypertonie und/oder Herzinsuffizienz in der Anamnese ist vor Beginn einer Behandlung Vorsicht geboten, da über das Auftreten von Flüssigkeitsretention, Hypertonie und Ödemen in Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie berichtet wurde.

Klinische Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hoher Dosis (2 400 mg/Tag), mit einem leicht erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse einhergehen kann (z. B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall).

Insgesamt deuten epidemiologische Studien nicht darauf hin, dass niedrig dosiertes Ibuprofen (z. B. ≤ 1 200 mg/Tag) mit einem erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse in Zusammenhang steht.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA II-III), bekannter ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Erkrankung und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollen nur nach sorgfältiger Abwägung mit Ibuprofen behandelt werden, wobei hohe Dosen (2 400 mg/Tag) zu vermeiden sind.

Mit einer länger andauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) soll ebenfalls nur nach sorgfältiger Abwägung begonnen werden, insbesondere dann, wenn hohe Ibuprofen-Dosen (2 400 mg/Tag) erforderlich sind.

Bei mit ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein behandelten Patienten wurden Fälle von Kounis-Syndrom berichtet. Das Kounis-Syndrom umfasst kardiovaskuläre Symptome infolge einer allergischen Reaktion oder Überempfindlichkeitsreaktion mit einer Verengung der Koronararterien und kann potenziell zu einem Myokardinfarkt führen.

Überempfindlichkeit

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Gesichtsödem, Angioödem, Dyspnoe, Tachykardie, Abfall des Blutdrucks, anaphylaktischer Schock) nach der Einnahme von Ibuprofen/Coffein muss die Therapie beendet werden. Der Patient ist anzuweisen, umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Wirkungen auf Leber-, Nieren- und Blutparameter

Ibuprofen kann zeitweise die Thrombozytenfunktion hemmen (Thrombozyten-Aggregation). Patienten mit Störungen der Blutgerinnung sind daher sorgfältig zu überwachen.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Ibuprofen müssen sowohl die Leber- und Nieren- als auch die Blutparameter regelmäßig kontrolliert werden. Erste Anzeichen hämatopoetischer Störungen können Fieber, Halsschmerzen, oberflächliche Wunden im Mund, grippe-ähnliche Beschwerden, schwere Mattigkeit, Nasenbluten und Hautblutungen sein.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer analgetischer Wirkstoffe, zu dauerhafter Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen. Dieses Risiko ist unter körperlicher Belastung einhergehend mit Salzverlust und Dehydrierung möglicherweise erhöht. Sie ist deshalb zu vermeiden.

Langfristige Anwendung von Schmerzmitteln

Die langfristige Anwendung jeder Art von Schmerzmitteln gegen Kopfschmerzen kann diese verschlimmern. Besteht diese Situation oder der Verdacht darauf, soll die Behandlung abgesetzt werden. Die Diagnose von Kopfschmerzen durch übermäßige Arzneimittelanwendung ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die trotz (oder wegen) regelmäßiger Anwendung von Arzneimitteln gegen Kopfschmerzen häufig oder täglich an Kopfschmerzen leiden.

Gleichzeitiger Konsum von Alkohol

Bei Anwendung von NSAR können durch den gleichzeitigen Konsum von Alkohol wirkstoffbedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastrointestinaltrakt oder das zentrale Nervensystem betreffen, verstärkt werden.

Ophthalmologische Effekte

Bei Patienten, die während der Behandlung mit Ibuprofen über Augenerkrankungen berichten, ist die Behandlung zu beenden und ophthalmologische Untersuchungen sind durchzuführen.

Coffein

Während der Einnahme dieses Arzneimittels ist eine übermäßige Einnahme von Coffein (z. B. über Kaffee, Tee, Nahrungsmittel, andere Arzneimittel und Getränke) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.9).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Coffein bei Patienten mit Hyperthyreose (Risiko für Coffein-induzierte Nebenwirkungen) oder Arrhythmien angewendet wird.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten treten häufiger Nebenwirkungen durch NSAR auf, vor allem gastrointestinale Blutungen und Perforationen, die tödlich verlaufen können.

In den ersten Phasen der Behandlung ist eine sorgfältige Überwachung der Urinausscheidung und der Nierenfunktion erforderlich bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Patienten mit chronisch eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, bei Patienten, die Diuretika einnehmen, bei Patienten mit Hypovolämie aufgrund eines größeren chirurgischen Eingriffs und vor allem bei älteren Patienten.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthese-Hemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Missbildungen stieg von unter 1 % bis auf etwa 1,5 % an. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie ansteigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Anwendung eines Prostaglandinsynthese-Hemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthese-Hemmer erhielten.

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Einnahme von ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein ein durch eine fetale Nierenfunktionsstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat. Somit soll Ibuprofen während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Ibuprofen von einer Frau angewendet wird, die versucht, schwanger zu werden, oder wenn es während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft angewendet wird, ist die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten. Nach einer mehrtägigen Einnahme von ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein ab der 20. Schwangerschaftswoche ist eine pränatale Überwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht zu ziehen. ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein ist abzusetzen, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft können alle Prostaglandinsynthese-Hemmer - den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

• kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie),
• Nierenfunktionsstörung (siehe oben);
• die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:
• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein Thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann,

• Hemmung von Uteruskontraktionen mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten

  Geburtsvorganges.

Daher ist ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein während des dritten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen Hinweise vor, dass die längere Einnahme hoher Coffeinmengen bei Schwangeren zu Spontanaborten oder Frühgeburten führen kann. Nichtklinische Studien haben bei sehr hohen Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt.

Stillzeit

Ibuprofen und seine Metaboliten können in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch übergehen. Bisher sind keine schädlichen Wirkungen für Säuglinge bekannt. Daher ist bei einer kurzzeitigen Behandlung in der empfohlenen Dosis (siehe Abschnitt 4.2) eine Unterbrechung des Stillens gewöhnlich nicht erforderlich.

Coffein geht in die Muttermilch über und kann den Zustand und das Verhalten des Säuglings beeinflussen. Reizbarkeit und schlechtes Schlafverhalten wurden bei Säuglingen berichtet. Stillende Mütter sollen ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein nur anwenden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Fertilität

Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneimittel, die die Cyclooxygenase-/Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Da bei Anwendung von Ibuprofen/Coffein in hoher Dosierung das Zentralnervensystem betreffende Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindelgefühl und Sehstörungen auftreten können, können in Einzelfällen die Reaktionsfähigkeit und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies gilt verstärkt in Kombination mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die Aufzählung der folgenden Nebenwirkungen umfasst alle im Rahmen der Behandlung mit Ibuprofen aufgetretenen Nebenwirkungen, auch solche unter hoch dosierter Langzeittherapie bei Rheumapatienten.

Bei den folgenden Nebenwirkungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosisabhängig sind und interindividuell variieren.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die Ibuprofen enthalten, betreffen den Gastrointestinaltrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, manchmal mit tödlichem Ausgang, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Meläna, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis, Exazerbation von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet. Vor allem das Risiko für gastrointestinale Blutungen ist abhängig von der Dosierung und Dauer der Anwendung.

Über Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz wurde im Zusammenhang mit einer NSAR-Behandlung berichtet.

Klinische Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hoher Dosis (2 400 mg/Tag), mit einem leicht erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse einhergehen kann (z. B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie zur schmerzlindernden Wirkung von Ibuprofen/Coffein, bei der den Studienteilnehmern mehrere Molare entfernt wurden, lag die Häufigkeit einer Alveolitis sicca bei 2,8 % und einer aphthösen Stomatitis bei 1,4 %.

Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten einer schwerwiegenden Nebenwirkung die Einnahme von ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein unverzüglich zu beenden und einen Arzt aufzusuchen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Ibuprofen

Die Symptome einer Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen oder seltener Diarrhö umfassen. Nystagmus, verschwommenes Sehen, Tinnitus, Kopfschmerzen und gastrointestinale Blutungen sind ebenfalls möglich. Bei schwerwiegenderen Vergiftungen zeigt sich die Toxizität im Zentralnervensystem und manifestiert sich als Drehschwindel, Benommenheit, gelegentlich Erregung, Bewusstseinsverlust oder Koma. Gelegentlich entwickeln Patienten Konvulsionen. Bei schwerwiegenden Vergiftungen kann eine metabolische Azidose auftreten. Hypothermie und Hyperkaliämie können auftreten. Akutes Nierenversagen, Leberschädigung, Hypotonie, Atemdepression und Cyanose können auftreten. Bei Asthmatikern ist eine Exazerbation des Asthmas möglich.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Eine längere Anwendung bei höheren als den empfohlenen Dosen oder eine Überdosierung kann zu renaler tubulärer Azidose und Hypokaliämie führen.

Coffein

Symptome einer toxischen Wirkung können bei hohen Coffeindosen (250-500 mg) und darüber auftreten, wenn die Dosis innerhalb eines kurzen Zeitraums eingenommen wird. Frühe Symptome einer akuten Coffeinvergiftung sind meistens Tremor und Unruhe. Auf diese folgen Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Verwirrtheit. Bei einer schwerwiegenden Intoxikation kann es zu Delirium, Krampfanfällen, supraventrikulären und ventrikulären Tachyarrhythmien, Hypokaliämie und Hyperglykämie kommen.

Behandlung einer Überdosierung mit ratioDolor Duo Ibuprofen/Coffein

Die Behandlung soll symptomatisch und unterstützend sein und die Freihaltung der Atemwege sowie die Überwachung des Herzens und der Vitalzeichen beinhalten, bis ein stabiler Zustand erreicht worden ist. Wenn der Patient sich innerhalb einer Stunde nach der Einnahme einer möglicherweise toxischen Dosis beim Arzt vorstellt, kann die Anwendung von Aktivkohle oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Zentralnervöse Symptome und Konvulsionen können mit Benzodiazepinen behandelt werden. Supraventrikuläre Tachyarrhythmien können mit intravenös angewendeten Betablockern wie Propranolol kontrolliert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika; Propionsäure-Derivate

ATC-Code: M01AE51

Wirkmechanismus

Ibuprofen

Ibuprofen ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR), das sich in den konventionellen Entzündungsmodellen im Tierversuch über die Hemmung der Prostaglandin-Synthese als wirksam erwiesen hat.

Coffein

Coffein ist ein Methylxanthin mit antinozizeptiven Wirkungen, die hauptsächlich durch Antagonisierung der Adenosinrezeptoren und Hemmung der PG-Synthese vermittelt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ibuprofen

Bei Menschen reduziert Ibuprofen entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber. Des Weiteren hemmt Ibuprofen reversibel die ADP- und Kollagen-induzierte Thrombozytenaggregation.

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide Wirkstoffe parallel eingenommen werden. Einige pharmakodynamische Studien zeigen, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) zu einer verminderten Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation kommt. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5).

Coffein

Coffein hat eine leicht stimulierende Wirkung und wird als adjuvantes Analgetikum angewendet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Der Nutzen von Ibuprofen/Coffein 400 mg/100 mg Filmtabletten wurde bei Patienten mit akuten Zahnschmerzen als Modell für somatische Schmerzen nachgewiesen. Die Wirkung kann abhängig vom Schmerztyp quantitativ unterschiedlich sein (z. B. wurde ein Nutzen für akute Schmerzen im unteren Rücken oder für Nackenschmerzen nicht nachgewiesen).

Die Kombination aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein wurde in einer randomisierten, doppelblinden kontrollierten klinischen Studie mit 562 Patienten mit akuten mittelschweren bis schweren Schmerzen nach Zahnextraktion untersucht. Mit der Kombination behandelte Patienten zeigten während eines Zeitraums von 0,5 - 2 Stunden nach der Einnahme eine statistisch signifikante und klinisch relevante stärkere Verringerung der Schmerzintensität (≥ 1 Punkt auf der numerischen Ratingskala NRS) im Vergleich zu Ibuprofen allein. Die Ergebnisse blieben bis zu 4 Stunden nach der Einnahme statistisch signifikant; der mittlere Unterschied der Schmerzintensität auf der NRS war < 1 Punkt.

Ibuprofen plus Coffein zeigte eine signifikant kürzere Zeit bis zu wahrnehmbarer Schmerzlinderung (55 min früher als bei Ibuprofen allein).

Die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein über einen Behandlungszeitraum von 5 Tagen wurde in dieser Studie belegt. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen war zahlenmäßig höher als bei Ibuprofen allein.

Eine weitere randomisierte, Placebo- und aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie in unterschiedlichen Ländern verglich die Wirkung der Fixdosiskombination bestehend aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein gegen 400 mg Ibuprofen und gegen Placebo bei Patienten mit akuten Schmerzen im unteren Rücken oder mit Nackenschmerzen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Schmerzes bei der Bewegung, die zuvor als am schmerzhaftesten bewertet wurde (pain on movement on worst procedure, POMWP), zwischen dem Ausgangswert und einem Tag nach Beginn der Behandlung. Beide aktive Behandlungen zeigten ähnliche Reduktionen im POMWP. Der sekundäre Endpunkt war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von 400 mg Ibuprofen/100 mg Coffein im Vergleich mit 400 mg Ibuprofen und mit Placebo. Der Gesamtanteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die im Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war in dieser Studie niedrig (Placebo: 5,6 %, Ibuprofen: 7,1 %, Ibuprofen/Coffein: 7,8 %). Die Studie konnte nicht zeigen, dass die Fixdosiskombination bestehend aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein hinsichtlich der analgetischen Wirkung bei Patienten mit Rücken- oder Nackenschmerzen gegenüber 400 mg Ibuprofen oder Placebo überlegen war.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ibuprofen

Resorption

Ibuprofen wird nach oraler Anwendung nahezu vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach oralen Dosen von 400 mg Ibuprofen wurden maximale Ibuprofen-Konzentrationen von 31,0 ± 17,2 Mikrogramm/ml (C_max) im Plasma innerhalb eines medianen Zeitraums von 1,5 - 1,9 Stunden (T_max) erreicht. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrungsmitteln kann T_max auf etwa das Doppelte verzögern. Die geometrische mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zum letzten gemessenen Wert (AUC_0-t±%gCV) wurde mit 133,0 ± 22,2 Mikrogramm/ml/h bestimmt.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 99 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ibuprofen nach oraler Anwendung liegt bei etwa 0,1 - 0,2 l/kg. Ibuprofen kann in die Muttermilch übergehen, wobei seine Verfügbarkeit mit der Proteinkonzentration und der Stilldauer abnimmt. Die relative Ibuprofen-Dosis für Säuglinge wurde mit ≤ 10 % quantifiziert, was selbst für Frühgeborene als sicher angesehen wird. Es ist davon auszugehen, dass Ibuprofen die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Liquor-Schranke überwindet.

In der Synovialflüssigkeit werden 2 bis 8 Stunden nach der Anwendung von Ibuprofen stabile Konzentrationen von 5-8 mg/l gemessen. Die C_max in der Synovialflüssigkeit beträgt etwa ein Drittel der C_max im Plasma.

Biotransformation

Die Biotransformation in der Leber beinhaltet die Konjugation von Ibuprofen mit Glucuronsäure und Oxidation, wodurch zwei inaktive Hauptmetaboliten entstehen, 2-Hydroxy-Ibuprofen und Carboxyibuprofen. Der Abbau von Ibuprofen wird durch CYP2C9, CYP2C8 und CYP2C19 katalysiert.

Elimination

Innerhalb von 24 Stunden werden 74,5 ± 9,6 % einer 400-mg-Dosis Ibuprofen über den Urin ausgeschieden, wobei der Gehalt an freiem aktiven Ibuprofen bei etwa 8 % liegt. Die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden Personen und jenen mit Leber- und Nierenerkrankungen beträgt 1,8-3,5 Stunden. Die scheinbare Clearance von Ibuprofen nach oraler Anwendung liegt bei etwa 0,05-0,1 l/h/kg.

Linearität/Nicht-Linearität

Im Dosisbereich von 200 bis 400 mg ist die Pharmakokinetik von Ibuprofen linear.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen Berichte vor, denen zufolge die scheinbare Clearance, das scheinbare Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer von Ibuprofen bei älteren Personen (65 bis 85 Jahre) sich nicht von denen bei jungen Probanden (22 bis 35 Jahre) unterscheiden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Halbwertszeit von Ibuprofen während der Hämodialyse, d. h. 1,3 - 1,9 Stunden, ist mit der von normalen Probanden vergleichbar. Die durch Hämodialyse entfernte Wirkstoffmenge macht nur einen kleinen Teil der eingenommenen Gesamtdosis aus und liegt bei < 4 %. Die Nichtdialysierbarkeit von Ibuprofen ist wahrscheinlich auf seine hohe Proteinbindung zurückzuführen. Bei urämischen Patienten kann das Erreichen therapeutischer Konzentrationen länger dauern; eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich. Die errechnete Eliminationshalbwertszeit bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beträgt 3,25 Stunden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei oraler Anwendung hat eine hepatische Dysfunktion keine Auswirkung auf das pharmakokinetische Profil von Ibuprofen, d. h. auf AUC und T_1/2. Es ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Coffein

Resorption

Mit einer Resorptionshalbwertszeit von etwa 10 Minuten wird Coffein rasch und vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen werden nach etwa 30-40 Minuten erreicht. Verteilung

Coffein wird in fast alle Gewebe verteilt, überwindet die Blut-Hirn-Schranke, ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Die Proteinbindung ist verhältnismäßig gering (30-40 %).

Biotransformation

Coffein wird in der Leber nahezu vollständig in seine Hauptmetaboliten Dimethylxanthin, Paraxanthin, Theobromin und Theophyllin verstoffwechselt. Das für die Biotransformation von Coffein wichtigste Enzym ist CYP1A2, welches für mehr als 95 % der Clearance von Coffein verantwortlich ist.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit ist vergleichsweise variabel (2-12 Stunden).

Coffein und seine Metaboliten (Xanthin- und Harnsäure-Derivate) werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (86 % der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Lediglich 0,5 % bis 2 % des eingenommenen Coffeins werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Kombination aus Ibuprofen und Coffein

Es wurde gezeigt, dass die Formulierung aus Ibuprofen und Coffein im Nüchternzustand bioäquivalent ist mit anderen Formulierungen, die nur Ibuprofen enthalten. Das pharmakokinetische Profil von Coffein wird nicht durch Ibuprofen verändert, und umgekehrt.

Für das in Ibuprofen/Coffein 400 mg/100 mg Filmtabletten enthaltene Ibuprofen ist im Nüchternzustand (nüchtern über Nacht, ≥ 10 Stunden) C_max niedriger (um 41,9 %) und T_max länger (1,88 Stunden gegenüber 0,50 Stunden) als bei Ibuprofen-Lysinat. Die Exposition war bei beiden Produkten vergleichbar.

Für das in Ibuprofen/Coffein 400 mg/100 mg Filmtabletten enthaltene Ibuprofen ist nach einer Mahlzeit C_max höher (um 12,7 %) und T_max kürzer (1,25 Stunden gegenüber 1,625 Stunden) als bei einer Ibuprofen-Lysinat-Tablette des Referenzarzneimittels. Die Exposition war bei beiden Arzneimitteln vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ibuprofen

Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen zeigte sich in Tierversuchen vor allem in Form von Läsionen und Ulzera im Gastrointestinaltrakt. In vitro- und In vivo-Studien erbrachten keine klinisch relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Ibuprofen. In Studien mit Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf kanzerogene Wirkungen von Ibuprofen gefunden. Ibuprofen führte zu keiner Beeinträchtigung der Fertilität bei Ratten. Studien an Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität. Bei Ratten führte Ibuprofen in hohen oralen Dosen (600 mg/kg/Tag) zu maternaler und embryo-fetaler Toxizität sowie zu einer Zunahme der Inzidenz von skelettalen Veränderungen. Die Inzidenz externer Veränderungen stieg ab Dosen von 255 mg/kg/Tag und mehr an. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Ibuprofen plazentagängig ist.

Coffein

Coffein ist nicht mutagen, zeigte in mehreren relevanten in vitro-Genotoxizitätstests jedoch klastogene und/oder aneugene Wirkungen, mit begrenzter in vivo Evidenz. Es liegen keine ausreichenden Hinweise für eine Karzinogenität bei Versuchstieren und beim Menschen vor. Es wurde berichtet, dass Coffein in maternal-toxischen Dosen zu einer Hemmung der Entwicklung des Skelettsystems und zu schweren Fehlbildungen bei Versuchstieren führt, verursacht durch hämodynamische Störungen beim Muttertier. Es liegen allerdings keine Hinweise vor, die für eine teratogene Wirkung von Coffein beim Menschen sprechen. In sehr hohen oralen Dosen beeinflusste Coffein bei Ratten und Mäusen die Mortalität nach der Implantation und den Fertilitätsindex. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen auf die Fertilitätsparameter ist nicht bekannt.

Ibuprofen/Coffein-Kombination

In einer 7-tägigen Studie zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe bei männlichen Ratten wurden tägliche Einzeldosen von Ibuprofen/Coffein-Kombinationen (120 mg/30 mg und 180 mg/45 mg pro kg Körpergewicht) mit den Einzelkomponenten Ibuprofen (120 und 180 mg/kg Körpergewicht) und Coffein (30 und 45 mg/kg Körpergewicht) und Vehikel verglichen. Die Exposition im Tier überstieg deutlich die bei therapeutischen Dosen zu erwartende Exposition beim Menschen. Im Vergleich zu Ibuprofen als Monotherapie gab es für die Ibuprofen/Coffein-Kombination keine Hinweise auf unerwartete toxikologische Läsionen oder einen relevanten Anstieg der gastrointestinalen Toxizität.

In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie an Hunden, in der Einzeldosen einer Ibuprofen/Coffein-Kombination (50 mg/12,5 mg pro kg Körpergewicht) mit den Einzelkomponenten Ibuprofen (50 mg/kg Körpergewicht) und Coffein (12,5 mg/kg Körpergewicht) und mit Vehikel verglichen wurden, und die eine telemetrische Untersuchung von kardiovaskulären Effekten, einschließlich Wirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz und Elektrokardiogramm (EKG) umfasste, gab die Ibuprofen/Coffein-Kombination - bei einer systemischen Exposition von Ibuprofen und Coffein, die deutlich über der entsprechenden Exposition beim Menschen bei Gabe der empfohlenen therapeutischen Dosis lag - keinen Anlass für irgendwelche Sicherheitsbedenken. Es gab keine Hinweise für eine relevante pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Coffein und Ibuprofen.

Der Wirkstoff Ibuprofen kann ein Risiko für die Lebensgemeinschaft in Oberflächengewässern darstellen, insbesondere für Fische (siehe Abschnitt 6.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Povidon K30

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose 101

Mikrokristalline Cellulose 102

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure

Filmüberzug

Macrogol-Poly(vinylalkohol)-Pfropfcopolymer

Talkum

Titandioxid

Glycerolmonocaprylocaprat (Typ I)

Poly(vinylalkohol)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 10, 12, 20, 24, 30 oder 48 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.-Nr.: +43 (0) 1 97007 0

Fax-Nr.: +43 (0) 1 97007 66

E-Mail: info@ratiopharm.at

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

03.2026

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezeptfrei, apothekenpflichtig.