Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma 500 mg/20 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma 500 mg/20 mg - Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 500 mg Naproxen und 20 mg Esomeprazol (als Magnesium Trihydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 24,055 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung mit einer magensaftresistenten Matrixschicht, die Naproxen enthält und einer Schicht mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, die Esomeprazol enthält.

Die Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung haben eine längliche, bikonvexe Form (8,9 mm x 19,4 mm), sind gelb überzogen und beidseitig glatt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist indiziert zur symptomatischen Behandlung von Arthrose, rheumatoider Arthritis und ankylosierender Spondylitis bei Erwachsenen mit Risiko zur Entwicklung von gastrischen und/oder duodenalen Ulzera, die durch nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) hervorgerufen werden können, und bei welchen eine Behandlung mit geringeren Dosierungen Naproxen oder anderer NSAR als nicht ausreichend erachtet wird.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Tablette (500 mg/20 mg) zweimal täglich.

Nebenwirkungen von Naproxen können minimiert werden indem die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste mögliche Zeitdauer angewendet wird (siehe Abschnitt4.4). Für Patienten ohne vorhergehende NSAR-Behandlung sind niedrigere Tagesdosierungen von Naproxen oder einem anderen NSAR in Betracht zu ziehen. Zu diesem Zweck sind nicht fix kombinierte Präparate erhältlich. Wenn eine tägliche Gesamtdosis von 1000 mg Naproxen (500 mg zweimal täglich) nicht als geeignet erachtet wird, ist eine alternative Behandlung mit einer geringeren Stärke von Naproxen oder einem anderen NSAR als nicht fix kombinierte Präparate zu wählen.

Um individuelle Behandlungserfolge zu erzielen, ist die Behandlung in regelmäßigen Abständen zu überprüfen und bei ausbleibendem Behandlungserfolg oder einer Verschlechterung abzubrechen.

Aufgrund der verzögerten Freisetzung von Naproxen durch die magensaftresistente Matrixschicht (3-5 Stunden) ist Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma nicht zur schnellen Symptomlinderung bei akuten Schmerzen (z. B. Zahnschmerzen) vorgesehen. Schübe von Arthrose, rheumatoider Arthritis und ankylosierender Spondylitis hingegen können mit Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma behandelt werden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma mit Vorsicht anzuwenden, und die Nierenfunktion ist engmaschig zu kontrollieren. Eine Reduktion der täglichen Naproxen Dosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn eine tägliche Naproxen-Dosis von 1000 mg (500 mg zweimal täglich) nicht als geeignet erachtet wird, ist auf eine alternative Behandlung mit einer niedrigeren Dosis Naproxen oder auf andere NSAR mit einem nicht fix kombinierten Präparat zu wechseln. Außerdem ist der Bedarf der Fortführung der gastroprotektiven Behandlung zu überprüfen.

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin Clearance < 30 ml/Minute), da eine Akkumulation von Naproxen-Metaboliten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen und Dialysepatienten beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen ist Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma mit Vorsicht anzuwenden, und die Leberfunktion ist engmaschig zu kontrollieren. Eine Reduktion der täglichen Naproxen Dosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Wenn eine tägliche Naproxen-Dosis von 1000 mg (500 mg zweimal täglich) nicht als geeignet erachtet wird, ist auf eine alternative Behandlung mit einer niedrigeren Dosis Naproxen oder auf andere NSAR mit einem nicht fix kombinierten Präparat zu wechseln. Zusätzlich ist der Bedarf der Fortführung der gastroprotektiven Behandlung zu überprüfen.

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Ältere Patienten haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Folgen von Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2). Wenn eine tägliche Naproxen-Dosis von 1000 mg (500 mg zweimal täglich) nicht als geeignet erachtet wird (z.B. bei älteren Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder geringem Körpergewicht), ist auf eine alternative Behandlung mit einer niedrigeren Dosis Naproxen oder auf andere NSAR mit einem nicht fix kombinierten Präparat zu wechseln. Zusätzlich ist der Bedarf der Fortführung der gastroprotektiven Behandlung zu überprüfen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naproxen/Esomeprazol bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma muss im Ganzen mit Wasser geschluckt werden und darf nicht geteilt, zerkaut oder zerstoßen werden.

Es wird empfohlen, Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma mindestens 30 Minuten vor den Mahlzeiten einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder substituierte Benzimidazole.

• Asthma, Urtikaria oder allergische Reaktionen, in Folge der Anwendung von

  Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4). • drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

• schwere Leberfunktionsstörungen (z. B. Child-Pugh C).
• schwere Herzinsuffizienz
• schwere Nierenfunktionsstörungen

• aktive peptische Ulzerationen (siehe Abschnitt 4.4., gastrointestinale Wirkungen Naproxen) • gastrointestinale Blutungen, zerebrovaskuläre Blutungen oder andere Blutungsstörungen

  (siehe Abschnitt 4.4, Hämatologische Wirkungen)

• Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma darf nicht gemeinsam mit Atazanavir und Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Die Kombination von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma mit anderen NSAR, inklusive Cyclooxygenase-2 selektiven Inhibitoren, ist wegen des erhöhten Risikos schwerwiegender NSAR-bezogener Nebenwirkungen zu vermeiden. Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma kann mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste Dauer angewendet wird, die zur Symptomkontrolle nötig ist (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale sowie kardiovaskuläre Wirkungen unten).

Zur Vermeidung einer Übertherapie soll der verschreibende Arzt in klinisch sinnvollen Intervallen, basierend auf den individuellen Risiken sowie der Charakteristik und Schwere der zugrundeliegenden Erkrankung überprüfen, ob eine ausreichende Schmerzkontrolle mit einer niedrigeren NSAR-Dosis eines nicht fix kombinierten Präparates möglich ist.

Wenn eine tägliche Naproxen-Dosis von 1000 mg (500 mg zweimal täglich) nicht als geeignet erachtet wird, ist auf eine alternative Behandlung mit einer niedrigeren Dosis Naproxen oder auf andere NSAR mit einem nicht fix kombinierten Präparat zu wechseln. Zusätzlich ist der Bedarf der Fortführung der gastroprotektiven Behandlung zu überprüfen.

Risikofaktoren für die Entstehung von NSAR-assoziierten gastrointestinalen Komplikationen sind unter anderem hohes Alter, gleichzeitige Anwendung von Antikoagulantien, Corticosteroiden, anderen NSAR (einschließlich niedrig dosierter Acetylsalicylsäure), beeinträchtigende kardiovaskuläre Erkrankungen, Helicobacter pylori Infektionen, sowie gastrische und/oder duodenale Ulzera, bzw. Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt in der Anamnese.

Naproxen ist bei Patienten mit den nachfolgenden Erkrankungen nur nach strenger Nutzen-Risiko Beurteilung anzuwenden:

• induzierbare Porphyrie
• systemischer Lupus erythematosus und Mischkollagenose, da bei diesen Patienten in seltenen Fällen aseptische Meningitis beobachtet wurde.

Patienten unter Langzeit-Behandlung (vor allem jene, die länger als ein Jahr behandelt werden) sind regelmäßig zu überwachen.

Ältere Patienten

Naproxen: Ältere Patienten weisen eine erhöhte Häufigkeit an NSAR-assoziierten Nebenwirkungen auf, besonders gastrointestinale Blutungen und Perforationen, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2). Die Esomeprazol-Komponente in Naproxen/Esomeprazol verringerte die Häufigkeit des Auftretens von Ulzera bei älteren Patienten.

Gastrointestinale Wirkungen

Naproxen: Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen, die tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit allen NSAR zu jeder Zeit der Behandlung berichtet, mit oder ohne Auftreten von Warnsymptomen oder vorangegangener schwerer gastrointestinaler Ereignissen in der Anamnese.

Das Risiko für gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen, bedingt durch NSAR, ist höher bei steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere bei Komplikationen wie Blutungen oder Perforationen (siehe Abschnitt 4.3) oder bei älteren Patienten. Diese Patienten sollen die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Eine Kombinationstherapie mit schützenden Wirkstoffen (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpen-Inhibitoren) ist für diese Patienten in Betracht zu ziehen, ebenso wie für Patienten, die gleichzeitig mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder mit anderen Arzneimitteln, welche das gastrointestinale Risiko erhöhen (siehe unten und 4.5), behandelt werden. Die Esomeprazol-Komponente in Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist ein Protonenpumpen-Inhibitor.

Patienten mit einer Vorgeschichte von gastrointestinaler Toxizität, insbesondere ältere Patienten, müssen besonders zu Beginn der Behandlung alle ungewöhnlichen abdominalen Symptome (besonders gastrointestinale Blutungen) melden.

Vorsicht ist bei Patienten angebracht, die NSAR gleichzeitig mit Arzneimitteln anwenden, welche zu einem erhöhten Risiko von Ulzerationen oder Blutungen führen, wie z. B. orale Corticosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (für Informationen über die Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure, siehe Abschnitt 4.5).

Ulzera-Komplikationen, wie Blutungen, Perforationen und Obstruktionen wurden in den Studien mit Naproxen/Esomeprazol nicht untersucht.

Die Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist abzubrechen, wenn bei Patienten gastrointestinale Blutungen oder Ulzerationen auftreten (siehe Abschnitt 4.3).

NSAR sind bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen in ihrer Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) mit Vorsicht anzuwenden, da sich die Erkrankungen verschlechtern können (siehe Abschnitt 4.8 ‚Nebenwirkungen‘).

Esomeprazol: Beim Auftreten von beunruhigenden Symptomen (z. B. deutlichem unbeabsichtigten Gewichtsverlust, wiederholtem Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena) und bei Verdacht auf oder bestehendem Magengeschwür ist eine maligne Erkrankung auszuschließen, da die Behandlung mit Esomeprazol-Magnesium die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann.

Trotz der Zugabe von Esomeprazol in den Kombinationstabletten kann es zu Dyspepsie kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko für gastrointestinale Infektionen wie Salmonella und Campylobacter führen (siehe Abschnitt 5.1). Esomeprazol kann, so wie alle säureblockierenden Arzneimittel, die Resorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie verringern. Darauf muss bei Patienten mit geringen Vitamin B12-Speichern oder bei Patienten mit einem Risiko für reduzierte Vitamin B12-Resorption während einer Langzeitbehandlung geachtet werden.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Naproxen: Geeignete Kontrolluntersuchungen und Beratungen sind für Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz in der Anamnese erforderlich, da über Flüssigkeitsretention und Ödeme im Zusammenhang mit NSAR-Therapie berichtet wurde.

Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass es im Zusammenhang mit COX-2 Inhibitoren und einigen NSAR (vor allem bei hohen Dosierungen und Langzeit-Behandlungen) zu einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z. B Herzinfarkt oder Schlaganfall) kommen kann. Obwohl die Daten darauf hinwiesen, dass die Einnahme von Naproxen (1000 mg täglich) mit einem geringeren Risiko verbunden sein könnte, kann ein geringes Restrisiko jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, bestehenden ischämischen Herzerkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulären Erkrankungen sind nur nach sorgfältiger Abwägung mit Naproxen zu behandeln. Ähnliche Überlegungen sind bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) erforderlich, bevor eine langfristige Behandlung eingeleitet wird.

Renale Effekte

Naproxen: Durch die Langzeitbehandlung mit NSAR kam es zu renalen papillären Nekrosen und anderen renalen Schädigungen. Über renale Toxizität wurde ebenfalls bei Patienten berichtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der renalen Perfusion übernehmen. Bei diesen Patienten kann es durch die NSAR-Behandlung zu einer dosisabhängigen Reduktion der Prostaglandinbildung und zu einer Verminderung der Nierendurchblutung kommen, wodurch eine manifeste renale Dekompensation ausgelöst werden kann. Hochrisikopatienten für eine solche Reaktion sind Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Salzmangel sowie Patienten, die Diuretika, Angiotensin Converting Enzym (ACE)-Hemmer oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten einnehmen und ältere Patienten. Normalerweise kommt es nach Absetzen der NSAR-Therapie zur Wiederherstellung des Zustandes vor Beginn der Behandlung (siehe auch unten und Abschnitt 4.2 und 4.5).

Eine akute tubulointerstitielle Nephritis (TIN) wurde bei Patienten beobachtet, die Esomeprazol- und Naproxenhaltige Arzneimittel eingenommen haben. Sie kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma auftreten (siehe Abschnitt 4.8) und zu einem Nierenversagen fortschreiten.

Bei Verdacht auf eine tubulointerstitielle Nephritis ist Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma abzusetzen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da Naproxen und seine Metaboliten zum Großteil (95%) durch glomeruläre Filtration über den Harn ausgeschieden werden, ist es bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nur mit großer Vorsicht anzuwenden. Der Serumkreatininspiegel und/oder die Kreatinin-Clearance sind regelmäßig zu kontrollieren. Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist für Patienten mit einer basalen Serumkreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Minute kontraindiziert.

Hämodialyse verringert die Plasmakonzentration von Naproxen aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung nicht.

Bei bestimmten Patienten, besonders bei solchen mit beeinträchtigter Nierendurchblutung aufgrund extrazellulärer Volumenabnahme, Leberzirrhose, Natriumretention, kongestiver Herzinsuffizienz und bestehenden Nierenerkrankungen ist die Nierenfunktion vor und während der Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma-Therapie zu überwachen. Einige ältere Patienten, bei denen eine eingeschränkte Nierenfunktion zu erwarten ist, sowie Patienten, welche mit Diuretika, ACE-Hemmern oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, fallen ebenfalls in diese Kategorie. Um bei diesen Patienten eine übermäßige Akkumulation der Naproxen-Metaboliten zu vermeiden, ist eine Reduktion der täglichen Naproxen-Dosis in Betracht zu ziehen.

Hepatische Wirkungen

Grenzwertige Erhöhungen von einem oder mehreren Leberwerten können bei Patienten, die NSAR einnehmen, auftreten. Hepatische Anomalitäten sind eher die Folge einer Hypersensibilität als einer direkten Toxizität. Es wurde über seltene Fälle von schweren hepatischen Reaktionen, einschließlich Gelbsucht und schwerer plötzlich ausbrechender Hepatitis, Lebernekrosen und Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Hepatorenales Syndrom

Die Behandlung mit NSAR könnte bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose mit akutem Nierenversagen assoziiert sein. Häufig haben diese Patienten auch gleichzeitig Gerinnungsstörungen infolge unzureichender Synthese von Gerinnungsfaktoren. Die thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen in Verbindung mit Naproxen könnten das Risiko schwerer Blutungen bei diesen Patienten weiter erhöhen.

Hämatologische Wirkungen

Naproxen: Patienten mit Gerinnungsstörungen oder Patienten, die eine medikamentöse Therapie erhalten, welche die Hämostase beeinträchtigt, sind während der Einnahme von Naproxen-haltigen Arzneimitteln engmaschig zu überwachen.

Bei Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko und Patienten, die eine umfassende Antikoagulationstherapie erhalten (z. B. Dicumarol Derivate), kann bei gleichzeitiger Einnahme von Naproxen-haltigen Arzneimitteln ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen (siehe Abschnitt4.5).

Naproxen vermindert die Thrombozytenaggregation und verlängert die Blutungszeit. Dieser Effekt ist bei der Bestimmung der Blutungszeit zu beachten.

Beim Auftreten akuter und klinisch relevanter Blutungen aus jeglicher Quelle bei Patienten, die Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma einnehmen, ist die Behandlung abzubrechen.

Auswirkungen auf die Augen

Naproxen: Aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf die Augen in tierexperimentellen Studien mit NSAR wird eine Untersuchung der Augen empfohlen, wenn es zu Veränderungen oder Störungen der Sehkraft kommt.

Dermatologische Wirkungen

Naproxen: Schwerwiegende, zum Teil tödliche Hautreaktionen, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden nach Markteinführung im Zusammenhang mit NSAR berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für solche Reaktionen scheint vor allem am Beginn der Behandlung zu bestehen, wobei in der Mehrheit der Fälle diese Beschwerden innerhalb des ersten Therapiemonats auftreten. Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten berichtet, die NSAR einnahmen. Falls Symptome auftreten, welche auf diese Reaktionen hindeuten, muss Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma umgehend abgesetzt werden. Wenn sich beim Patienten während der Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma, SJS, TEN oder DRESS entwickelt, muss die Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma mit den ersten Anzeichen von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder bei anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit permanent abgesetzt werden und darf nicht erneut begonnen werden.

Esomeprazol: Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von subakutem kutanen Lupus erythematosus (SCLE) assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere an den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von Arthralgie begleitet ist, muss der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal muss erwägen, Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Anaphylaktische (anaphylaktoide) Reaktionen

Naproxen: Überempfindlichkeitsreaktionen können bei empfindlichen Personen auftreten. Anaphylaktische (anaphylaktoide) Reaktionen können sowohl bei Patienten mit als auch ohne Überempfindlichkeitsreaktionen oder Exposition gegenüber Acetylsalicylsäure, anderen NSAR oder Naproxen-haltigen Arzneispezialitäten in der Vorgeschichte auftreten. Sie können auch bei Patienten mit Angioödemen, bronchospastischen Reaktionen (z. B. Asthma), Rhinitis oder Nasenpolypen in der Anamnese auftreten.

Vorbestehendes Asthma

Naproxen: Die Anwendung von Acetylsalicylsäure bei Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma wurde mit schweren Bronchospasmen in Verbindung gebracht, die tödlich sein können. Da über Kreuzreaktionen, einschließlich Bronchospasmen, zwischen Acetylsalicylsäure und anderen NSAR bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Patienten berichtet wurde, darf Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma bei Patienten mit dieser Form der Acetylsalicylsäure-Empfindlichkeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist bei Patienten mit vorbestehendem Asthma mit Vorsicht anzuwenden.

Entzündungen

Naproxen: Die fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung von Naproxen kann Fieber und anderen Anzeichen einer Entzündung verringern, wodurch deren Nutzen als diagnostische Anzeichen vermindert wird.

Weibliche Fruchtbarkeit

Die Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma sowie anderen Arzneimitteln, welche die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, kann die weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen und wird bei Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder sich einer Fruchtbarkeituntersuchung unterziehen, ist ein Absetzen der Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.6).

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidlich erachtet wird, wird eine engmaschige klinische Überwachung (z. B. Virustiterbestimmung) empfohlen, gemeinsam mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir. Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma darf nicht gemeinsam mit Atazanavir eingenommen werden, da eine Dosis von 20 mg Esomeprazol nicht überschritten werden darf (siehe Abschnitt 4.3).

Esomeprazol ist ein CYP2C19 Inhibitor. Am Beginn und am Ende der Behandlung mit Esomeprazol muss auf mögliche Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP2C19 metabolisiert werden, geachtet werden. Es wurde eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Esomeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unsicher. Als Vorsichtsmaßnahme wird von der gleichzeitigen Einnahme von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten.

Hypomagnesiämie

Bei Patienten, die mit Protonenpumpenhemmern (PPI) wie Esomeprazol für mindestens 3 Monate, in den meisten Fällen aber für 1 Jahr behandelt wurden, gab es Berichte von schwerer Hypomagnesiämie. Schwerwiegende Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikuläre Arrhythmie können auftreten. Die Symptome können jedoch schleichend beginnen und übersehen werden. Bei den meisten der betroffenen Patienten besserte sich die Hypomagnesiämie nach Zufuhr von Magnesium und Abbruch der Behandlung mit dem PPI. Für Patienten, die voraussichtlich über einen längeren Zeitraum behandelt werden oder die PPI gemeinsam mit Digoxin oder Arzneimitteln einnehmen, die Hypomagnesiämie verursachen können (z.B. Diuretika), soll die Messung des Magnesiumspiegels vor und in regelmäßigen Abständen während der PPI-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Knochenfrakturen

Protonenpumpenhemmer können, besonders wenn sie in hohen Dosen und über einen langen Zeitraum (> 1 Jahr) angewendet werden, das Risiko für Frakturen der Hüfte, des Handgelenks und der Wirbelsäule leicht erhöhen, insbesondere bei älteren Personen oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass Protonenpumpenhemmer das allgemeine Risiko für Frakturen um 10-40% erhöhen können. Ein Teil dieses Anstiegs kann durch andere Risikofaktoren verursacht werden. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien behandelt werden und ausreichend mit Calcium und Vitamin D versorgt werden.

Beeinträchtigung von Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin A (CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinflussen. Um diese Wechselwirkung zu vermeiden, ist die Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen zu unterbrechen (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.

Lactose

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gegenanzeigen für eine gleichzeitige Anwendung (siehe Abschnitt 4.3) Antiretrovirale Arzneimittel

Es wurde über Wechselwirkungen von Omeprazol, dem Razemat von R+S Omeprazol (Esomeprazol) mit einigen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Die klinische Bedeutung und der zu Grunde liegende Mechanismus dieser Wechselwirkungen sind dabei nicht immer bekannt. Die Absorption von antiretroviralen Arzneimitteln kann durch einen erhöhten pH-Wert im Magen während der Omeprazol-Behandlung verändert sein. Andere mögliche Wechselwirkungsmechanismen erfolgen über CYP2C19. Bei einigen antiretroviralen Arzneimitteln, wie Atazanavir und Nelfinavir, wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Omeprazol verringerte Serumspiegeln berichtet. Die gleichzeitige Einnahme von Omeprazol (40 mg einmal täglich) mit Atazanavir 300 mg/Nelfinavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer beträchtlichen Reduktion der Atazanavir-Exposition (ca. 75% Abnahme der AUC, C_max und C_min). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte die Auswirkungen von Omeprazol auf die Atazanavir-Exposition nicht kompensieren. Die gleichzeitige Einnahme von Omeprazol (40 mg täglich) verringerte die mittlere AUC, C_max und C_min von Nelfinavir um 36-39 % und die mittlere AUC, C_max und C_min für den pharmakologisch aktiven Metaboliten M8 um 75-92%.

Für andere antiretrovirale Arzneimittel, wie Saquinavir, wurde von einer Erhöhung der Serumspiegel berichtet. Bei einigen anderen antiretroviralen Arzneimitteln, wurde über unveränderte Serumspiegel unter gleichzeitiger Omeprazol-Einnahme berichtet.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Naproxen/Esomeprazol und Atazanavir durchgeführt. Jedoch wird aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol die gleichzeitige Einnahme von Esomeprazol mit Atazanavir und Nelfinavir nicht empfohlen und die gleichzeitige Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung

Andere Schmerzmittel inklusive Cyclooxygenase-2 selektive Inhibitoren Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehreren NSAR ist zu vermeiden, da dies das Risiko für Nebenwirkungen erhöht, vor allem für gastrointestinale Ulzera und Blutungen. Die gleichzeitige Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma und anderen NSAR, ausgenommen niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (≤325 mg/Tag), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma kann gemeinsam mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (≤325 mg/Tag) eingenommen werden. In klinischen Studien konnte kein gehäuftes Auftreten von Magengeschwüren bei Patienten, die Naproxen/Esomeprazol gemeinsam mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure einnahmen, gegenüber Patienten, die nur Naproxen/Esomeprazol einnahmen, festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.1). Allerdings könnte es durch die gleichzeitige Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma mit Acetylsalicylsäure zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen kommen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Klinische pharmakodynamische Daten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Naproxen für länger als einen Tag die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Aktivität von Blutplättchen hemmen kann. Diese Hemmung kann bis zu mehreren Tage nach Beendigung der Therapie mit Naproxen andauern. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Tacrolimus

Wie mit allen NSAR besteht ein mögliches Risiko von Nierentoxizität, wenn Naproxen gemeinsam mit Tacrolimus angewendet wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Esomeprazol wurde eine Erhöhung der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet. Während der Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma sind die Tacrolimusspiegel und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) vermehrt zu kontrollieren und die Tacrolimusdosis ist im Bedarfsfall anzupassen.

Cyclosporin

Wie mit allen NSAR ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Cyclosporin aufgrund des erhöhten Risikos für Nephrotoxizität Vorsicht geboten.

Diuretika

In klinischen Studien sowie in Beobachtungen nach Markteinführung konnte gezeigt werden, dass bei manchen Patienten die natriuretische Wirkung von Furosemid und Thiaziden durch NSAR reduziert werden kann. Diese Reaktion wurde der Inhibierung der renalen Prostaglandinsynthese zugeschrieben. Während der gleichzeitigen Therapie mit NSAR muss der Patient engmaschig auf Anzeichen einer Niereninsuffizienz untersucht werden. Außerdem muss die diuretische Wirksamkeit sichergestellt werden (siehe Abschnitt 4.4). Selektive Serotonin Wiederaufnahme Inhibitoren (SSRI)

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR, inklusive COX-2 selektiven Inhibitoren, und SSRI erhöht das Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4.).

Corticosteroide

Es besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen bei gleichzeitiger Anwendung von Corticosteroiden mit NSAR, inklusive COX-2 selektiven Inhibitoren. Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR mit Corticosteroiden ist Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt 4.4).

ACE-Inhibitoren/Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten

Studien weisen darauf hin, dass die antihypertensive Wirkung von ACE-Inhibitoren und Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten durch NSAR vermindert sein kann und es zu einem erhöhten Risiko für Nierenfunktionsstörungen durch die Anwendung von ACE-Inhibitoren oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten kommen kann. Die Kombination von NSAR und ACE-Inhibitoren oder Angiotensin IIRezeptor-Antagonisten ist daher bei älteren Patienten, bei Patienten mit vermindertem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht anzuwenden. (siehe Abschnitt 4.4)

Digoxin

Die Plasmaspiegel von Herzglykosiden können durch NSAR bei gleichzeitiger Anwendung von Herzglykosiden, wie Digoxin, erhöht sein.

Lithium

Durch NSAR kommt es zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Lithium und einer Reduktion der renalen Lithium-Clearance. Diese Effekte wurden der Inhibierung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAR zugeschrieben. Patienten, die gleichzeitig Lithium und NSAR einnehmen, müssen sorgfältig auf Zeichen einer Lithium-Intoxikation beobachtet werden.

Methotrexat

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Protonenpumpenhemmern wurden bei manchen Patienten erhöhte Methotrexatspiegel beobachtet. Eine Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat durch NSAR wurde in Tierversuchen berichtet. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass sowohl Esomeprazol als auch Naproxen die Toxizität von Methotrexat erhöhen könnten. Die klinische Relevanz ist wahrscheinlich größer bei Patienten, welche hohe Dosen von Methotrexat anwenden bzw. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma und Methotrexat ist Vorsicht geboten. Bei hochdosierter Methotrexat Therapie wird ein vorübergehendes Absetzen von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma empfohlen.

Sulfonylharnstoffe, Hydantoine

Naproxen ist stark an Plasmaalbumin gebunden. Dadurch hat es ein theoretisches Potential für eine Wechselwirkung mit anderen an Albumin gebundenen Wirkstoffen, wie Sulfonylharnstoffen und Hydantoinen. Patienten, die gleichzeitig Naproxen und ein Hydantoin, Sulfonamide oder Sulfonylharnstoffe anwenden, sind hinsichtlich einer möglicherweise notwendigen Dosisanpassung zu beobachten.

Clopidogrel

Ergebnisse aus Studien an gesunden Probanden haben eine pharmakokinetisch (PK)/pharmakodynamische (PD) Interaktion zwischen Clopidogrel (300 mg Initialdosis/ 75 mg Erhaltungsdosis täglich) und Esomeprazol (40 mg p.o. täglich) gezeigt. Dies führt zu einer Reduktion der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel um durchschnittlich 40% und daraus resultierend zu einer Abnahme der maximalen Inhibition der Thrombozytenaggregation (ADP induziert) um durchschnittlich 14%.

In einer Studie an gesunden Probanden kam es zu einer Abnahme der Exposition des aktiven Metaboliten von Clopidogrel um fast 40 %, wenn eine Fixdosiskombination von 20 mg Esomeprazol und 81 mg Acetylsalicylsäure gemeinsam mit Clopidogrel angewendet wurde im Vergleich zu Clopidogrel alleine. Die maximale Inhibition der Thrombozytenaggregation (ADP induziert) war jedoch in beiden Gruppen gleich.

Es wurden zur Wechselwirkung von Clopidogrel und der Fixdosiskombination von Naproxen+Esomeprazol keine klinischen Studien durchgeführt.

Beobachtungs- und klinische Studien ergaben eine widersprüchliche Datenlage bezüglich der klinischen Auswirkung der PK/PD-Interaktion von Esomeprazol in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse. Als Vorsichtsmaßnahme ist von der gleichzeitigen Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma und Clopidogrel abzuraten. (siehe Abschnitt 4.4)

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer

NSAR können die Wirkung von oralen Antikoagulantien (z. B. Warfarin, Dicumarol), Heparinen und Thrombozytenaggregationshemmern verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, zeigte, dass trotz einer leichten Anhebung der Talspiegel der Plasmakonzentration des weniger potenten R-Isomers von Warfarin, die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptablen Rahmens lagen. Trotzdem sind aus Erfahrungen nach Markteinführung Fälle von erhöhten INR-Werten mit klinischer Relevanz bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin bekannt. Eine engmaschige Beobachtung wird bei Beginn und Beendigung der Behandlung mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten empfohlen.

Beta-Rezeptoren-Blocker

Naproxen und andere NSAR können die antihypertensive Wirkung von Propranolol und anderen Beta-Blockern reduzieren.

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid erhöht die Naproxen-Anion-Plasmaspiegel und verlängert dessen Halbwertszeit signifikant.

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption im Magen

Die Verringerung der Magensäure während der Behandlung mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpeninhibitoren kann die Resorption von Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption im Magen erhöhen oder verringern. Wie bei anderen Arzneimitteln, die den intragastrischen Säuregehalt verringern, kann auch während der Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Erlotinib verringert werden, während die Resorption von Arzneimitteln wie Digoxin erhöht wird. Die gleichzeitige Einnahme mit Posaconazol und Erlotinib ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin bei gesunden Probanden erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10% (bis zu 30% bei zwei von zehn Probanden).

Weitere Informationen zu Wechselwirkungen

In Studien zur gleichzeitigen Einnahme von Esomeprazol und Naproxen (nicht-selektives NSAR) oder Rofecoxib (COX-2 selektives NSAR) wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen festgestellt.

Wie mit anderen NSAR kann bei gleichzeitiger Einnahme von Cholestyramin die Resorption von Naproxen verzögert sein.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32% Erhöhung der Fläche unter der Plasma Konzentrations-Zeit Kurve (AUC) und zu einer 31% Verlängerung der Eliminations Halbwertszeit (t1/2) aber zu keiner signifikanten Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Das leicht verlängerte QTc Intervall, das nach Anwendung von Cisaprid alleine beobachtet wurde, war nicht weiter verlängert, wenn Cisaprid in Kombination mit Esomeprazol angewendet wurde (siehe auch Abschnitt 4.4). Es wurden keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin und Chinidin mit Esomeprazol beobachtet.

Esomeprazol inhibiert CYP2C19, das Enzym, über welches Esomeprazol hauptsächlich metabolisiert wird. Des Weiteren wird Esomeprazol auch noch über CYP3A4 metabolisiert. Folgende Erfahrungen wurden im Zusammenhang mit diesen Enzymen festgestellt: • Die gleichzeitige Einnahme von 30 mg Esomeprazol resultierte in einer 45%-igen Abnahme der Clearance des CYP2C19 Substrates Diazepam. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

• Die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Esomeprazol resultierte in einem 13%-igen Anstieg der Tal-Plasmaspiegel von Phenytoin bei epileptischen Patienten.

• Die gleichzeitige Einnahme von Esomeprazol und einem kombinierten Inhibitor von

  CYP2C19 und CYP3A4, wie Voriconazol, kann zu einem mehr als doppelten Anstieg der Esomeprazol Exposition führen.

• Die gleichzeitige Einnahme von Esomeprazol und einem Inhibitor von CYP3A4,

  Clarithromycin (500 mg 2 mal täglich), resultierte in einer Verdopplung der Exposition (AUC) gegenüber Esomeprazol.

In keinem dieser Fälle ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittel, die bekanntlich CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie Rifampicin und Johanniskrautpräparate), können durch die Steigerung des Esomeprazol-Metabolismus zu einem verringerten Esomeprazol-Serumspiegel führen.

Omeprazol sowie Esomeprazol wirken als CYP2C19-Inhibitoren. Omeprazol, angewendet in Dosen zu 40 mg bei gesunden Probanden in einer Cross-Over Studie, erhöht C_max und AUC für Cilostazol um 18% bzw. 26% und einen seiner aktiven Metaboliten um 29% bzw. 69%.

Daten aus tierexperimentellen Studien weisen darauf hin, dass NSAR das Risiko für Konvulsionen im Zusammenhang mit Chinolon-Antibiotika erhöhen können. Patienten, die Chinolone einnehmen, könnten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Konvulsionen haben.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln/Labor Untersuchungen

Naproxen kann zu einer Verminderung der Thrombozytenaggregation und einer Verlängerung der Blutungszeit führen. Dieser Effekt muss berücksichtigt werden, wenn die Blutungszeit bestimmt wird.

Die Einnahme von Naproxen kann zu erhöhten Werten von 17-Ketosteroiden im Harn führen aufgrund einer Wechselwirkung zwischen dem Wirkstoff und/oder seinen Metaboliten mit m-Dinitrobenzol, das in diesem Versuchsansatz verwendet wurde. Obwohl 17-Hydroxy-Corticosteroid-Messungen (Porter-Silber Test) nicht arzneimittelbeeinflusst verändert scheinen, wird eine vorübergehende Unterbrechung der Naproxen-Therapie für 72 Stunden empfohlen, bevor Nebennierenfunktionstests mittels Porter-Silber Test durchgeführt werden.

Naproxen kann bei manchen Harntests mit 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) interferieren.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Naproxen

Die Inhibition der Prostaglandinsynthese kann einen ungünstigen Einfluss auf die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung haben. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein mögliches erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und Missbildungen am Herzen sowie Gastroschisis nach Anwendung eines Prostaglandinsynthese Inhibitors während der frühen Schwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Anomalien war von weniger als 1% auf ca. 1,5% erhöht. Es wird angenommen, dass das Risiko mit zunehmender Dosierung und Dauer der Therapie zunimmt. In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die Anwendung von Prostaglandinsynthese-Inhibitoren zu einem erhöhten prä- und post-Implantationsverlust und embryo-fetaler Letalität führt. Darüber hinaus wurde über erhöhte Inzidenzen verschiedener Fehlbildungen bei Tieren berichtet, einschließlich des kardiovaskulären Systems, wenn Prostaglandinsynthese-Inhibitoren während der Phase der Organogenese angewendet wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, oder während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft ist Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma nur anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ein durch eine fötale Nierenfunktionsstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat. Somit soll Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenons nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig. Wenn Naproxen von Frauen, die vorhaben schwanger zu werden, oder während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft angewendet wird, ist die Dosierung so niedrig und die Behandlung so kurz wie möglich zu halten. Nach einer mehrtägigen Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ab der 20. Schwangerschaftswoche ist eine pränatale Überwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht zu ziehen. Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist abzusetzen, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Trimesters der Schwangerschaft können alle Prostaglandinsynthesehemmer den Fötus folgenden Risiken aussetzen: • Kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/ vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie)

• Nierenfunktionsstörung (siehe oben)

Mögliche Risiken für die Mutter und das Ungeborene am Ende der Schwangerschaft: • Mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der auch bei sehr geringen Dosierungen auftreten kann.

• Hemmung der Uteruskontraktionen, die zu verzögerten Wehen oder einem verlängerten

  Geburtsvorgang führen kann.

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma ist daher während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Esomeprazol

Es gibt nur begrenzte Daten über die Anwendung von Esomeprazol bei schwangeren Frauen. Daten aus epidemiologischen Studien über die Anwendung des razemischen Gemischs Omeprazol bei einer größeren Anzahl von Schwangeren weisen weder auf Anomalien noch auf fetotoxische Wirkungen hin. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol weisen weder auf direkte noch indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen hinsichtlich der embryonalen/fetalen Entwicklung hin. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch weisen auf keine direkten oder indirekten gesundheitsschädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, Geburt oder postnataler Entwicklung hin.

Stillzeit

Naproxen tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die menschliche Muttermilch gelangt. Eine publizierte Fallstudie mit dem razemischen Gemisch Omeprazol wies auf eine Ausscheidung geringer Mengen in die Muttermilch hin (gewichtsadjustierte Dosis <7%). Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Die Einnahme von NSAR wie Naproxen kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma wird für Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da einige der Nebenwirkungen von Naproxen/Esomeprazol (z. B. Benommenheit) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der Tablettenformulierung wurde Esomeprazol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung inkludiert, um die möglichen Nebenwirkungen von Naproxen zu reduzieren. Es wurde gezeigt, dass Naproxen/Esomeprazol das Auftreten von Magengeschwüren und NSAR-assoziierten Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt im Vergleich zu Naproxen alleine signifikant reduziert (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden in der gesamten Studienpopulation (n=1157) keine neuen Erkenntnisse in Bezug auf die Sicherheit während der Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol festgestellt im Vergleich zu den gut etablierten Sicherheitsprofilen der einzelnen Wirkstoffe Naproxen und Esomeprazol.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeiten und Systemorganklassen geordnet. Zur Klassifizierung der Häufigkeiten von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma

Die folgenden Angaben zu den Nebenwirkungen stammen von Patienten, die Naproxen/Esomeprazol während klinischer Studien einnahmen.

* wie aus routinemäßiger Endoskopie feststellbar Naproxen

Die folgenden Angaben zu den Nebenwirkungen stammen von Patienten, die Naproxen während klinischer Studien einnahmen, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung.

Esomeprazol:

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten festgestellt oder vermutet, die Esomeprazol in klinischen Studien einnahmen und/oder stammen aus Erfahrungen nach Markteinführung. Keine von diesen war dosisabhängig.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Naproxen

Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass die Einnahme von COX-2 Inhibitoren und einigen NSAR (hauptsächlich in hohen Dosierungen und in Langzeitbehandlungen) mit einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) in Verbindung steht. Obwohl die Daten darauf hinweisen, dass dieses Risiko durch die Einnahme von Naproxen (1000 mg täglich) geringer ist, kann ein gewisses Restrisiko nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.

Die am häufigsten festgestellten Nebenwirkungen sind gastrointestinalen Ursprungs. Bei älteren Patienten kann es zu Magengeschwüren, Perforationen oder gastrointestinalen Blutungen, manchmal mit lebensbedrohlichem Ausgang, kommen (siehe Abschnitt 4.4). Nach Einnahme wurde über Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Flatulenz, Verstopfung, Dyspepsie, abdominale Schmerzen, Melaena, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis, Exazerbationen von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) berichtet. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet.

Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma enthält Esomeprazol, um die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen durch Naproxen zu reduzieren. Es konnte gezeigt werden, dass es zu einer signifikanten Reduktion des Auftretens von gastrischen und/oder duodenalen Ulcera und NSAR-assoziierten Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt im Vergleich zu Naproxen alleine kommt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Es gibt keine klinischen Daten zu einer Überdosierung mit Naproxen/Esomeprazol.

Wirkungen, die aufgrund einer Überdosierung mit Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma zu erwarten wären, reflektieren primär die Auswirkungen einer Überdosierung mit Naproxen.

Symptome

Bezüglich einer Überdosierung mit Naproxen

Eine signifikante Naproxen-Überdosierung kann charakterisiert sein durch Lethargie, Schwindel, Benommenheit, epigastrische Schmerzen, abdominales Unbehagen, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, vorübergehende Veränderungen der Leberfunktionswerte, Hypoprothrombinämie, Nierenfunktionsstörung, metabolische Azidose, Apnoe, Desorientiertheit oder Erbrechen.

Eine gastrointestinale Blutung kann auftreten. Hypertonie, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma können auftreten, sind aber selten. Bei Therapie mit NSAR wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet, die auch infolge einer Überdosierung auftreten können. Bei einigen Patienten traten Konvulsionen auf, wobei jedoch nicht klar ist, ob diese im Zusammenhang mit Naproxen standen oder nicht. Es ist nicht bekannt, welche Dosis des Arzneimittels lebensbedrohlich wäre.

Bezüglich einer Überdosierung von Esomeprazol

Die Symptome, die im Zusammenhang mit einer absichtlichen Esomeprazol-Überdosierung beschrieben wurden (begrenze Erfahrung mit Dosen weit über 240 mg/Tag) sind vorübergehend. Einzelne Dosen von 80 mg Esomeprazol waren ohne Folgen.

Behandlung

Bezüglich Naproxen

Nach einer NSAR Überdosierung sind die Patienten symptomatisch und unterstützend zu behandeln, insbesondere hinsichtlich gastrointestinaler Auswirkungen und Nierenschädigung. Es gibt kein spezifisches Antidot.

Hämodialyse senkt die Plasmakonzentration von Naproxen nicht, da es in hohem Maße proteingebunden ist. Emesis und/oder Aktivkohle (60 bis 100 g bei Erwachsenen, 1 bis 2 g/kg bei Kindern) und/oder osmotische Abführmittel können bei Patienten mit Symptomen innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme oder nach einer großen Überdosis indiziert sein. Forcierte Diurese, Alkalisierung des Urins oder Hämoperfusion sind aufgrund der hohen Proteinbindung unter Umständen nicht hilfreich.

Bezüglich Esomeprazol

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol ist extensiv an Plasmaproteine gebunden und ist daher nicht gut dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung soll die Behandlung symptomatisch erfolgen und allgemein unterstützende Maßnahmen sind zu ergreifen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Naproxen und Esomeprazol; ATC Code: M01AE52

Wirkmechanismus

Naproxen/Esomeprazol ist eine Tablettenformulierung, die eine sofort freisetzende Esomeprazol-Magnesium-Schicht mit einer magensaftresistenten Naproxen-Matrixschicht kombiniert. Die magensaftresistente Naproxen-Matrixschicht begrenzt die Freisetzung von Naproxen bei einem pH-Wert unter 5. Die Formulierung bietet somit Schutz vor einer möglichen lokalen Magentoxizität von Naproxen.

Aufgrund der verzögerten Wirkstofffreisetzung von Naproxen ist Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma nicht für eine akute Schmerzbehandlung geeignet. Es gibt auch keine entsprechenden Studien hierfür.

Naproxen ist ein NSAR mit analgetischen und antipyretischen Eigenschaften. Der Wirkmechanismus des Naproxenanions ist, wie bei anderen NSAR auch, nicht vollständig bekannt, kann jedoch mit der Hemmung der Prostaglandinsynthetase im Zusammenhang stehen.

Esomeprazol ist das S-Enantiomer von Omeprazol und verringert die Magensäuresekretion aufgrund eines spezifisch gezielten Wirkmechanismus. Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in seine aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H⁺K⁺-ATPase, die Protonenpumpe, und somit sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion hemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkung auf die Säuresekretion im Magen

Der optimale Effekt (Aufrechterhaltung eines hohen gastrischen pH-Wertes) wurde mit einer Naproxen/Esomeprazol-Formulierung erzielt, die 20 mg Esomeprazol enthält. Bei gesunden Probanden blieb der intragastrale pH-Wert durchschnittlich 17,1 Stunden (SD 3,1) über 4 nach einer zweimal täglichen Einnahme von Naproxen/Esomeprazol über eine Dauer von 9 Tagen. Der entsprechende Wert für Esomeprazol 20 mg lag bei 13,6 Stunden (SD 2,4).

Andere Wirkungen aufgrund der Säurehemmung

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinflussen. Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Möglicherweise aufgrund des erhöhten Serumgastrinspiegels wurde bei einigen Patienten während einer Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Anzahl an enterochromaffin-ähnliche Zellen (ECL-Zellen) beobachtet. Diese Beobachtungen werden nicht als klinisch signifikant erachtet.

Während der Langzeitbehandlung mit antisekretorischen Substanzen wurde das Auftreten von gastrischen Glandularzysten in einer etwas erhöhten Häufigkeit beobachtet. Diese Veränderungen sind die physiologische Konsequenz einer ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion, sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Die Verringerung des Magensäuregehaltes durch jegliche Arzneimittel, einschließlich Protonenpumpenhemmer, erhöht die Anzahl an Bakterien, die normalerweise im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind. Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko für gastrointestinale Infektionen mit Salmonella und Campylobacter und, bei hospitalisierten Patienten, möglicherweise auch mit Clostridium difficile führen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Insgesamt nahmen in klinischen Studien 491 Patienten über einen Zeitraum von 6 Monaten und 135 Patienten für 12 Monate Naproxen/Esomeprazol ein. In zwei randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien konnte eine signifikante Verringerung des Auftretens gastrischer und duodenaler Ulcera mit Naproxen/Esomeprazol-Behandlung zweimal täglich über eine Behandlungsdauer von 6 Monaten im Vergleich zu einer Therapie mit 500 mg magensaftresistentem Naproxen (ohne Esomeprazol oder andere PPIs), zweimal täglich eingenommen, erzielt werden. Die teilnehmenden Patienten hatten a priori ein Risiko für die Entstehung von NSAR-assoziierten Ulcera aufgrund des höheren Alters, gastrischer oder duodenaler Ulcera in der Anamnese. Patienten, die positiv auf H. pylori getestet wurden, waren aus diesen Studien ausgeschlossen.

Die Häufigkeit für das Auftreten von gastrischen Ulcera betrug mit Naproxen/Esomeprazol 5,6% und mit magensaftresistentem Naproxen 23,7% (6-Monats-Daten aus 2 Studien, Ergebnisse durch Endoskopie bestätigt). Naproxen/Esomeprazol reduzierte ebenfalls signifikant die Entstehung duodenaler Ulcera im Vergleich zu magensaftresistentem Naproxen (0,7% versus 5,4%) (6-Monats-Daten aus 2 Studien, Ergebnisse durch Endoskopie bestätigt).

Naproxen/Esomeprazol verringerte auch signifikant das Auftreten von vordefinierten NSAR-assoziierten Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt im Vergleich zu magensaftresistentem Naproxen während dieser Studien (53,3% versus 70,4%) (gepoolte Daten).

In diese Naproxen/Esomeprazol Studien wurden nur Risikopatienten für die Entstehung von NSAR-assoziierten gastroduodenalen Ulcera inkludiert, wie solche mit einem Alter über 50 Jahren oder zuvor aufgetretenen unkomplizierten Ulcera. Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (LDA) war erlaubt. Subgruppen-Analysen bestätigten den gleichen Trend, wie er auch für die Gesamtanzahl der Studienteilnehmer hinsichtlich Wirksamkeit zur Vorbeugung von gastrointestinalen Ulcera durch Naproxen/Esomeprazol festzustellen war. Bei Patienten, die LDA einnahmen, lag die Häufigkeit der Entstehung von gastrointestinalen Ulcera bei 4,0% (95%CI 1,1-10,0%) in der Naproxen/Esomeprazol-Gruppe (n=99) versus 32,4% (95% CI 23,4-42,3%) in der Gruppe mit magensaftresistent beschichteten Naproxen (n=102). Bei älteren Patienten >60 Jahre lag die Häufigkeit für gastrointestinale Ulcera bei 3,3% (95% CI 1,3-6,7%) in der Naproxen/Esomeprazol-Gruppe (n=212) versus 30,1% (95% CI 24,0%-36,9%) in der Gruppe mit magensaftresistent beschichtetem Naproxen (n=209).

In zwei klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass mit Naproxen/Esomeprazol über einen Zeitraum von 6 Monaten weniger abdominale Beschwerden auftreten als mit magensaftresistent beschichtetem Naproxen, gemessen am Auftreten von Symptomen einer Dyspepsie. Eine signifikant kleinere Anzahl von Patienten, die Naproxen/Esomeprazol einnahmen, haben die Studien aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen, im Vergleich zu Patienten, die nur magensaftresistent beschichtetes Naproxen alleine einnahmen (7,9% versus. 12,5%); 4,0% bzw. 12,0% der Abbrüche waren durch Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt bedingt, inklusive duodenaler Ulcera.

In zwei 12-wöchigen Studien an Patienten mit Arthrose im Knie zeigte sich mit Naproxen/Esomeprazol (500 mg/20 mg zweimal täglich) eine ähnliche Wirksamkeit bezüglich Verbesserung der Schmerzsymptomatik und Funktion, Zeitpunkt der Schmerzlinderung sowie Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen, verglichen mit Celecoxib 200 mg einmal täglich.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Naproxen/Esomeprazol eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Naproxen

Nach Einnahme einer Einzeldosis wird die Spitzenplasmakonzentration nach 3 bis 5 Stunden erreicht, nach Nahrungseinnahme kann es jedoch zu einer weiteren Verzögerung auf 8 Stunden oder mehr kommen. Nach Einnahme von Naproxen/Esomeprazol zweimal täglich werden im Steady-state Spitzenplasmakonzentrationen von Naproxen innerhalb einer mittleren Zeit von 3 Stunden sowohl nach der Morgen- als auch nach der Abenddosis erreicht.

Zwischen Naproxen/Esomeprazol und magensaftresistentem Naproxen wurde basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (C_max) von Naproxen Bioäquivalenz gezeigt.

Naproxen wird rasch und vollständig im Gastrointestinaltrakt absorbiert, mit einer in vivo Bioverfügbarkeit von 95%.

Steady-state-Spiegel von Naproxen werden innerhalb von 4 bis 5 Tagen erreicht.

Esomeprazol

Nach Einnahme von Naproxen/Esomeprazol zweimal täglich wird Esomeprazol rasch absorbiert mit Spitzenplasmakonzentrationen, die innerhalb von durchschnittlich 0,5-0,75 Stunden nach der Morgendosis und nach der Abenddosis sowohl am ersten Tag als auch im Steady-state erreicht werden. Nach wiederholter zweimal täglicher Einnahme von Naproxen/Esomeprazol war die C_max 2-3-mal höher und die AUC 4-5-mal höher, verglichen mit dem ersten Tag der Dosierung. Das ist wahrscheinlich teilweise das Resultat einer erhöhten Absorption aufgrund der pharmakodynamischen Wirkung von Esomeprazol mit Anhebung des intragastrischen pH-Wertes, was zu einem verringerten Abbau von Esomeprazol durch die Säure im Magen führt. Der verringerte Firstpass-Metabolismus und die systemische Clearance von Esomeprazol nach wiederholter Einnahme tragen ebenfalls zu der höheren Plasmakonzentration im Steady-state bei (siehe Linearität/Nicht-Linearität).

Auch wenn der AUC-Bereich im Steady-state vergleichbar war für Esomeprazol 20 mg einmal täglich und Naproxen/Esomeprazol zweimal täglich: 292,0-2279,0 ng/ml bzw. 189,0-2931,0 ng/ml, war die durchschnittliche Exposition für Naproxen/Esomeprazol 60 % höher (CI:1,28-1,93). Dies ist aufgrund der unterschiedlichen Gesamtdosis von Esomeprazol, eingenommen als Naproxen/Esomeprazol oder Esomeprazol (40 mg versus 20 mg), zu erwarten. Die C_max war für Naproxen/Esomeprazol um 60 % höher (CI:1,27-2.02), wie dies für eine IR-Formulierung zu erwarten war.

Gleichzeitige Einnahme mit Mahlzeiten

Die Einnahme von Naproxen/Esomeprazol mit Mahlzeiten beeinflusst das Ausmaß der Resorption von Naproxen nicht, verzögert die Resorption jedoch signifikant um etwa 8 Stunden und verringert die Spitzenplasmakonzentration um ungefähr 12%.

Die Einnahme von Naproxen/Esomeprazol mit Mahlzeiten verzögert die Resorption von Esomeprazol nicht, reduziert jedoch signifikant das Ausmaß der Resorption, was zu einer Reduktion der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve um 52% und 75% bezüglich der Spitzenplasmakonzentration führt.

Die Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 30 Minuten vor einer Mahlzeit hat nur geringe Auswirkung auf das Ausmaß und die Zeit der Resorption von Naproxen und hat keine signifikante Auswirkung auf die Zeit und das Ausmaß der Esomeprazol-Resorption im Vergleich zur Einnahme auf leeren Magen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Naproxen

Naproxen hat ein Verteilungsvolumen von 0,16 l/kg. Bei therapeutischen Spiegeln ist Naproxen zu mehr als 99% an Albumin gebunden. Das Naproxenanion wurde in der Milch von stillenden Müttern mit einer Konzentration von ca. 1% der maximalen Naproxen Plasmakonzentration gefunden (siehe Abschnitt 4.6).

Esomeprazol

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-state bei gesunden Probanden ist ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaprotein gebunden.

Biotransformation

Naproxen

Naproxen wird zu 30% in der Leber über das Cytochrom P450 System (CYP), vorwiegend durch CYP2C9, zu 6-0-Desmethylnaproxen metabolisiert. Weder die Muttersubstanz noch die Metaboliten induzieren metabolisierende Enzyme. Naproxen und 6-0-Desmethylnaproxen werden weiter metabolisiert zu ihren entsprechenden Acyl-Glucuronid konjugierte Metaboliten.

Esomeprazol

Esomeprazol wird durch das CYP-System vollständig metabolisiert. Der Hauptanteil des Metabolismus von Esomeprazol ist vom polymorphen CYP2C19 abhängig, welches verantwortlich ist für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol. Der Rest hängt von einer anderen spezifischen Isoform, von CYP3A4 ab, welches verantwortlich ist für die Bildung von Esomeprazolsulphon, dem Hauptmetaboliten im Plasma. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Säuresekretion im Magen.

Elimination

Naproxen

Nach zweimal täglicher Einnahme von Naproxen/Esomeprazol beträgt die mittlere Halbwertszeit für Naproxen ca. 9 Stunden und 15 Stunden nach der Morgen- bzw. Abenddosis mit keiner Veränderung bei wiederholter Einnahme.

Die Clearance von Naproxen beträgt 0,13 ml/min/kg. Ca. 95% des Naproxen einer beliebigen Naproxendosis wird im Harn ausgeschieden, vorwiegend als Naproxen (<1%), 6-0-Desmethylnaproxen (<1%) oder deren Konjugate (66% bis 92%). Kleine Mengen, 3% oder weniger der verabreichten Dosis werden in den Fäzes ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz können die Metaboliten akkumulieren (siehe Abschnitt 4.4).

Esomeprazol

Nach zweimal täglicher Einnahme von Naproxen/Esomeprazol beträgt die mittlere Halbwertszeit von Esomeprazol ca. 1 Stunde nach der Morgen- und Abenddosis an Tag 1, mit einer geringfügig längeren Halbwertszeit im Steady-state (1,2-1,5 Stunden).

Die Gesamtplasmaclearance von Esomeprazol beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Einnahme.

Beinahe 80% einer oralen Dosis Esomeprazol wird in Form der Metaboliten im Harn ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Weniger als 1% der Muttersubstanz wird im Urin wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Naproxen

Bei Dosen von mehr als 500 mg Naproxen pro Tag ist die Erhöhung der Plasmaspiegel nicht proportional mit geringeren Werten aufgrund einer Zunahme der Clearance, verursacht durch Sättigung der Plasmaproteinbindung bei höheren Dosen (durchschnittliche Tal-C_ss von 36,5; 49,2 und 56,4 mg/l bei Tagesdosen von 500, 1000 und 1500 mg Naproxen).

Esomeprazol

Die Fläche unter der Esomeprazol-Plasmakonzentrations-Zeitkurve nimmt mit wiederholter Einnahme von Naproxen/Esomeprazol zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und resultiert in einem nichtlinearen Dosis-AUC Verhältnis nach wiederholter Einnahme. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit beruht teilweise auf einer Abnahme des First-pass-Metabolismus und der systemischen Clearance, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seines Sulfonmetaboliten verursacht wird. Eine erhöhte Absorption von Esomeprazol mit wiederholter Einnahme von Naproxen/Esomeprazol trägt wahrscheinlich auch zu der Zeit- Dosisabhängigkeit bei (siehe Absorption).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Naproxen/Esomeprazol wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt.

Naproxen

Die Naproxen-Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt.

Aufgrund der Tatsache, dass Naproxen, seine Metaboliten und Konjugate vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden, besteht die Möglichkeit, dass Naproxen-Metabolite bei Niereninsuffizienz akkumulieren. Die Ausscheidung ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermindert. Die Einnahme von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Esomeprazol

Es wurden keine Studien mit Esomeprazol mit Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Nieren für die Ausscheidung der Esomeprazol-Metaboliten verantwortlich sind, aber nicht für die Ausscheidung der Muttersubstanz, ist der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich nicht verändert.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Naproxen/Esomeprazol wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht bestimmt.

Naproxen

Die Pharmakokinetik von Naproxen wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht bestimmt.

Eine chronische Erkrankung der Leber durch Alkohol und wahrscheinlich auch andere Formen der Leberzirrhose verringern die Gesamtplasmakonzentration von Naproxen, aber die Plasmakonzentration von ungebundenem Naproxen wird erhöht. Die Konsequenzen dieser Befunde bezüglich der Naproxen-Komponente bei der Dosierung von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma sind unbekannt, aber es ist ratsam, die geringst mögliche wirksame Dosis einzunehmen.

Esomeprazol

Der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit leichter bis mittelmäßiger Leberfunktionsstörung kann beeinträchtigt sein. Der Metabolismus ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verringert, was zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve von Esomeprazol führt.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Es gibt keine spezifischen Daten zur Pharmakokinetik von Naproxen/Esomeprazol bei Patienten über 65 Jahren.

Naproxen

Studien weisen darauf hin, dass, obwohl die Plasmakonzentration von Naproxen unverändert ist, der ungebundene Naproxen-Anteil im Plasma bei älteren Patienten erhöht ist, der ungebundene Anteil beträgt jedoch <1% der Gesamt-Naproxenkonzentration. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht klar, es ist jedoch möglich, dass die Zunahme der freien Naproxenkonzentration mit einer Zunahme der Nebenwirkungsrate pro eingenommener Dosis bei einigen älteren Patienten im Zusammenhang stehen könnte.

Esomeprazol

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (im Alter von 71-80 Jahren) nicht signifikant verändert.

Schwache CYP2C19 Metabolisierer

Esomeprazol

Ca. 3% der Bevölkerung haben kein funktionelles CYP2C19-Enzym und werden schwache Metabolisierer genannt. Bei diesen Individuen wird der Metabolismus von Esomeprazol hauptsächlich von CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Einnahme von 40 mg Esomeprazol war bei schwachen Metabolisierern die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve ca.100% größer, als bei Personen mit funktionellem CYP2C19 Enzym (extensive Metabolisierer). Mittlere Spitzenplasmakonzentrationen waren ca. 60% höher.

Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma.

Geschlecht

Esomeprazol

Nach einer Einzeldosis von 40 mg Esomeprazol ist bei Frauen die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve ca. 30% größer als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Einnahme gibt es keine geschlechtsspezifischen Unterschiede. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Naproxen/Esomeprazol 1A Pharma.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es sind keine nicht-klinischen Daten für die Kombination der Wirkstoffe verfügbar. Es gibt keine bekannten Wechselwirkungen zwischen Naproxen und Esomeprazol, die darauf hindeuten, dass es neue oder synergistische pharmakologische Eigenschaften, pharmako-/toxikokinetische Eigenschaften, Toxizität, physikalisch/chemischen Interaktionen oder zur Verträglichkeit gibt als Resultat der Kombination beider Wirkstoffe.

Naproxen

Nicht-klinische Daten ergaben keine spezielle Gesundheitsgefährdung für den Menschen, basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial, zur embryo-fetalen Toxizität und zur Reproduktionstoxizität. Die hauptsächlichen Befunde in Toxizitätsstudien an Tieren bei hoher Dosierung mit wiederholter oraler Verabreichung waren gastrointestinale Irritationen und Nierenschädigung, welche beide der Hemmung der Prostaglandinsynthese zugeschrieben werden. Die orale Verabreichung von Naproxen an trächtige Ratten im dritten Trimester der Trächtigkeit führte zu schwierigen Geburten, wie peri- und postnatale Studien zeigten. Das ist eine bekannte Wirkung dieser Klasse von Verbindungen.

Esomeprazol

Nicht-klinische Studien ergaben keine spezielle Gesundheitsgefährdung für den Menschen basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität bei wiederholter Verabreichung. Kanzerogenitätsstudien an Ratten mit der razemischen Mischung haben ECL-Zellhyperplasien und Karzinoide gezeigt. Diese gastrischen Wirkungen bei Ratten sind das Ergebnis von anhaltender, ausgeprägter Hypergastrinämie verursacht durch eine verringerte Produktion von Magensäure und werden bei Ratten nach Langzeitbehandlung mit Magensäuresekretionshemmern beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern (zweischichtig)

hochdisperses Siliciumdioxid

Methacrylsäureethylacrylat Copolymer (1:1) Dispersion 30%

Polysorbat 80

Glycerolmonostearat 40-55

Triethylcitrat

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat

Mikrokristalline Cellulose, Typ 112

Mikrokristalline Cellulose, Typ 302

Leichtes Magnesiumoxid

Povidon K30

Calciumstearat

Filmschicht

Hypromellose (E464)

Macrogol 400 (E1521)

Titandioxid (E171)

Eisenoxid gelb (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen der Flasche: 60 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten,um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flaschen mit Silica-Gel-Trockenmittel (um die Tabletten trocken zu halten), verschlossen mit einem Aluminium-Induktionssiegel und einem Schraubverschluss. Das Behältnis mit dem Trocknungsmittel ist nicht zur Einnahme bestimmt.

Packungsgrößen: 30 und 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

1A Pharma GmbH, Jakov-Lind-Straße 5, Top 3.05, 1020 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 142395

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.10.2024

10. STAND DER INFORMATION

08.2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.