Atenativ 50 I.E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atenativ^® 50 I.E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Atenativ ist erhältlich als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung und enthält pro Durchstechflasche 500 I.E. bzw. 1000 I.E. lyophilisiertes, aus humanem Plasma isoliertes Antithrombin. Das rekonstituierte Arzneimittel enthält 50 I.E./ml aus humanem Plasma isoliertes Antithrombin, wenn es mit dem beigefügten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke), entsprechend 10 ml (500 I.E.) bzw. 20 ml (1000 I.E.), rekonstituiert wurde.

Die Bestimmung der Aktivität (I.E.) wird mittels der chromogenen Methode gemäß Europäischem Arzneibuch durchgeführt. Die spezifische Aktivität von Atenativ beträgt ca. 2,8 I.E./mg Protein.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche zu 500 I.E. enthält 35 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche zu 1000 I.E. enthält 71 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Atenativ ist eine gefriergetrocknete, weiße oder fast weiße, hygroskopische, leicht körnige Masse oder ein Pulver. Das Lösungsmittel zur Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers ist Wasser für Injektionszwecke, eine klare und farblose Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Patienten mit angeborenem Antithrombin-Mangel.

1. a)

   Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen und Thromboembolie in klinischen Risikosituationen

   (insbesondere bei operativen Eingriffen oder während der Geburt), in Verbindung mit Heparin, soweit dies klinisch indiziert ist.

2. b)

   Verhindern eines Fortschreitens von tiefen Venenthrombosen und von Thromboembolien in

   Verbindung mit Heparin, soweit dies klinisch indiziert ist.

Bei Patienten mit erworbenem Antithrombin-Mangel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Atenativ wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Antithrombin soll nur in Absprache mit einem Gerinnungsspezialisten verabreicht werden. Dosierung

Bei angeborenem Mangel hat die Dosierung individuell für jeden Patienten unter Berücksichtigung seiner Familienanamnese hinsichtlich thromboembolischer Episoden, der gegenwärtigen klinischen Risikofaktoren und der Laborergebnisse zu erfolgen.

Die Dosierung und Dauer der Substitutionsbehandlung bei erworbenem Mangel hängen vom Antithrombin-Plasmaspiegel, von Anzeichen erhöhten Verbrauchs, der zu Grunde liegenden Erkrankung und der Schwere der klinischen Symptome ab. Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung sind stets basierend auf der klinischen Wirksamkeit und auf den Laborwerten im Einzelfall festzulegen.

Die Anzahl der verabreichten Antithrombin-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, bezogen auf den aktuellen WHO-Standard für Antithrombin. Die Antithrombin-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zu normalem menschlichem Plasma) oder in Internationalen Einheiten (relativ zum Internationalen Standard für Antithrombin im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Antithrombin-Aktivität entspricht der Menge Antithrombin in einem ml normalen menschlichen Plasmas. Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Antithrombin basiert auf dem empirischen Erkenntnis, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Antithrombin pro kg Körpergewicht die Antithrombin-Aktivität im Plasma um ca. 1 % (Korrekturfaktor) erhöht.

Die Anfangsdosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × (Zielwert – tatsächliche Antithrombin-Aktivität [%]).

Der angestrebte anfängliche Zielwert der Antithrombin-Aktivität hängt von der klinischen Situation ab. Ist die Indikation für die Antithrombin-Substitution eindeutig geklärt, soll die Dosis ausreichend sein, um die angestrebte Antithrombin-Aktivität zu erreichen und einen wirksamen Spiegel zu erhalten. Die Dosierung ist auf Basis der im Labor bestimmten Antithrombin-Aktivität festzusetzen und zu überwachen – bis zur Stabilisierung des Patienten mindestens zweimal täglich, danach einmal täglich, bevorzugt unmittelbar vor der nächsten Injektion. Bei einer Korrektur der Dosierung sind sowohl Anzeichen eines erhöhten Antithrombin-Umsatzes gemäß den Laborkontrollen als auch der klinische Verlauf zu berücksichtigen. Für die Dauer der Behandlung soll eine Antithrombin-Aktivität über 80 % aufrechterhalten werden, es sei denn, klinische Besonderheiten erfordern einen anderen effektiven Spiegel.

Die übliche Anfangsdosis bei angeborenem Antithrombin-Mangel liegt bei 30 bis 50 I.E./kg. Danach sind die Dosis und Häufigkeit sowie die Dauer der Behandlung an die klinischen Laborwerte und die klinische Situation anzupassen.

Besondere Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atenativ bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberfunktionsstörung sind nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atenativ bei Kindern ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Das Arzneimittel wird intravenös verabreicht.

Die Infusionsgeschwindigkeit bei Erwachsenen soll 300 I.E./min nicht überschreiten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Rückstände aus dem Herstellungsprozess wie in Abschnitt 5.3 beschrieben.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Im Falle eines erworbenen Antithrombin-Mangels stellt im Allgemeinen ein erniedrigter Antithrombinspiegel allein, z. B. aufgrund einer gestörten Synthese, keinen Grund für eine Substitution dar, wenn sich der Patient in einem stabilen klinischen Zustand befindet.

Wie bei allen intravenös zu verabreichenden Proteinpräparaten sind allergische bzw. Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Die Patienten müssen während der Infusion auf alle Symptome überwacht und sorgfältig beobachtet werden. Die Patienten sollen über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, wie z. B. Quaddeln, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie.

Falls diese Symptome nach der Behandlung auftreten, sollen die Patienten sofort ihren Arzt informieren.

Im Falle eines Schocks ist die übliche Standardbehandlung durchzuführen.

Virussicherheit

Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die durch, aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten, Arzneimitteln übertragen werden können, schließen die Auswahl der Spender, die Testung der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und die Durchführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Abtrennung von Viren mit ein. Trotzdem sind bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln Infektionskrankheiten durch Übertragung von Erregern nicht völlig auszuschließen. Dies gilt auch für bisher unbekannte oder neue Viren und andere Pathogene.

Diese Maßnahmen werden für umhüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV sowie für das nicht umhüllte Virus HAV für wirksam erachtet. Diese Maßnahmen können gegebenenfalls bei manchen nicht umhüllten Viren, wie z.B. Parvovirus B19, eingeschränkt wirksam sein. Parvovirus B19 Infektionen können bei Schwangeren (foetale Infektion) und Personen mit Immundefekten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. haemolytische Anämie) zu schweren Erkrankungen führen.

Bei Patienten, die regelmäßig bzw. wiederholt Antithrombin-Präparate aus menschlichem Plasma erhalten, sind entsprechende Impfungen (Hepatitis A und B) in Erwägung zu ziehen. Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Atenativ die Bezeichnung und die Chargennummer des Produkts zu dokumentieren, um eine Verbindung zwischen Patient und Produktcharge herstellen zu können.

Klinische und labordiagnostische Überwachung bei gleichzeitiger Anwendung von Antithrombin und Heparin:

• um die Heparin-Dosis anzupassen und um übermäßige Hypokoagulabilität zu vermeiden, ist regelmäßig der Grad der Antikoagulation (aPPT, und im gegebenen Falle Anti-FXa-Aktivität) zu kontrollieren; die Kontrollen sollen in engen zeitlichen Abständen und vor allem in den ersten Minuten/Stunden nach der ersten Antithrombinanwendung erfolgen.
• Eine tägliche Messung des Antithrombinspiegels zur Anpassung der individuellen Dosis ist erforderlich, da bei einer verlängerten Behandlung mit unfraktioniertem Heparin das Risiko einer Senkung des Antithrombinspiegels besteht.

Dieses Arzneimittel enthält 35 mg (Atenativ 500 I.E.) bzw. 71 mg (Atenativ 1000 I.E.) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,8 % bzw. 3,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Kinder und Jugendliche

Daten aus klinischen Studien und systematischer Beobachtung über die Verwendung von Antithrombin III bei der Behandlung von Frühgeborenen in der nicht genehmigten Indikation „Atemnotsyndrom des Neugeborenen (Infant Respiratory Distress Syndrome, IRDS)“ deuten auf ein erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen und Mortalität hin, bei gleichzeitig fehlendem Nachweis von positiven Wirkungen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Heparin: Eine Antithrombin-Substitution bei gleichzeitiger Verabreichung von Heparin in therapeutischen Dosen erhöht das Risiko von Blutungen. Die Wirkung von Antithrombin wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Heparin verstärkt. Die Halbwertzeit von Antithrombin kann sich bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Heparin aufgrund eines beschleunigten Umsatzes von Antithrombin stark reduzieren. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung von Heparin und Antithrombin an Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko klinisch und labordiagnostisch überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Erfahrung zur Sicherheit des Einsatzes von menschlichen Antithrombin-Produkten während der Schwangerschaft ist begrenzt. Atenativ soll nur dann bei schwangeren und stillenden Frauen mit Antithrombin-Mangel angewandt werden, wenn eine eindeutige Indikation gegeben ist. Dabei ist zu beachten, dass für diese Patientinnen während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko von thromboembolischen Episoden besteht.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte klinische Daten über die Anwendung von Antithrombin bei Schwangeren vor. Die verfügbaren Daten deuten nicht auf gesundheitsschädliche Wirkungen auf die Mutter oder den Säugling hin. Tierexperimentelle Studien an Ratten ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen auf die Geburt, die embryonale/fötale und postnatale Entwicklung.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Antithrombin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Atenativ verzichtet werden soll / die Behandlung mit Atenativ zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Informationen über die möglichen Auswirkungen von Antithrombin auf die männliche und weibliche Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Atenativ hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (einschließlich Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionseinstichstelle, Schüttelfrost, Flush, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen) wurden gelegentlich beobachtet. Sie können sich in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln. In seltenen Fällen wurde Fieber beobachtet.

Für Informationen zur Virussicherheit siehe Abschnitt 4.4.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen, die während der Anwendung von Atenativ festgestellt wurden. Da die Meldung von Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen freiwillig ist und die Informationen aus einer Population mit ungewisser Größe stammen, wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als nicht bekannt bewertet (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung mit Antithrombin berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe. ATC-Code: B01AB02

Antithrombin, ein 58kD, 432 Aminosäuren großes Glykoprotein, gehört zu der Serpin-Superfamilie (Serinprotease-Inhibitoren). Es ist einer der wichtigsten natürlichen Blutgerinnungshemmer. Die am stärksten gehemmten Faktoren sind Thrombin und der Faktor Xa, jedoch auch Faktoren der Kontaktaktivierung, des intrinsischen Systems und der Faktor VIIa/Gewebefaktor-Komplex. Die Antithrombin-Aktivität wird durch Heparin in großem Maße verstärkt und die blutgerinnungshemmende Wirkung von Heparin ist abhängig von der Anwesenheit von Antithrombin. Antithrombin hat zwei für seine Funktion wichtige Domänen. Die erste Domäne beinhaltet das reaktive Zentrum mit einer Bindungsstelle für Proteasen wie Thrombin, als Voraussetzung für die Bildung eines stabilen Proteinase-Inhibitor-Komplexes. Die zweite Domäne bindet Glycosaminoglykan und ist verantwortlich für die Interaktion mit Heparin und ähnlichen Substanzen, welche die Thrombinhemmung beschleunigen. Die Gerinnungshemmer-Enzym-Komplexe werden vom retikuloendothelialen System abgebaut. Die Antithrombin-Aktivität beträgt bei Erwachsenen 80-120 %, die Werte bei Neugeborenen betragen ca. 40-60 %. Bei angeborenem Antithrombin-Mangel liegt sie bei etwa 50 %. Der Wert, bei dem ein erworbener Antithrombin-Mangel klinisch bedeutsam wird, kann je nach Ätiologie variieren. Bei Vorliegen einer Sepsis sind Werte von < 50-60 % mit einem schlechten Ausgang assoziiert.

Es gibt einige kleinere Studien zur Verbrauchskoagulopathie (DIC), Sepsis, Präeklampsie, L-Asparaginase-Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie, venookklusiver Krankheit und zu Operationen mit Herz-Lungen-Maschinen, wo die Antithrombin-Anwendung einen positiven Effekt auf die Koagulations-Parameter gezeigt hat. In diesen Fällen wurde kein Einfluss auf die Morbidität und die Sterblichkeit berichtet.

In der KyberSept-Studie, einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, prospektiven Phase-III-Studie, wurden Patientengruppen mit Sepsis definiert, die aus einer hochdosierten Antithrombinkonzentrat-Therapie einen Überlebensvorteil ziehen. Dazu gehören septische Patienten mit hohem Sterberisiko und Patienten, die nicht gleichzeitig mit Heparin behandelt werden. Patienten mit DIC oder hohem Sterberisiko, die nicht gleichzeitig Heparin erhielten, profitierten sogar noch mehr. In der KyberSept-Studie wurden 2314 Patienten mit Sepsis randomisiert entweder 30 000 I.E. Antithrombin über 4 Tage (n = 1157) oder Placebo (n = 1157) zugewiesen. Eine Untergruppenanalyse von 698 (698/2314) Patienten (Placebo = 346; Antithrombin = 352), die in der Behandlungsphase (Tag 1-4) kein Heparin erhielten, ergab, dass die 28-Tage-Sterblichkeit unter Antithrombin niedriger war als unter Placebo (37,8 % vs. 43,6 %; absolute Reduktion: 5,8 %; Risikoverhältnis: 0,860 [95-%-KI 0,725-1,019]), die bis zum 90. Tag anstieg (44,9 % vs. 52,5 %; absolute Reduktion: 7,6 %; Risikoverhältnis: 0,851 [0,735-0,987]). Innerhalb dieser Untergruppe wurden 563 Patienten identifiziert (Placebo = 277; Antithrombin = 286), die über ausreichende Daten zur Bestimmung der DIC verfügten. Bei Studienbeginn hatten 40,7 % der Patienten (229/563) eine DIC. Im Vergleich zu Placebo erzielten die mit Antithrombin behandelten Patienten mit DIC eine signifikante absolute Verringerung der Sterblichkeit um 14,6 % (p = 0,024) bzw. 16,2 % (p = 0,015) nach 28 bzw. 90 Tagen.

In einer weiteren Untergruppenanalyse von Patienten mit hohem Sterberisiko (vorhergesagte Sterblichkeit von 30-60 %) beim Studieneinstieg (1008/2314; Antithrombin = 490; Placebo = 518) lag die Sterblichkeitsrate nach 28, 56 und 90 Tagen in der Antithrombin-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo bei 36,9 % gegenüber 40,7 % (Risikoverhältnis [95-%-KI], 0,907 [0,776-1,059]), bei 42,0 % vs. 48,8 % (0,859 [0,750-0,985]) und bei 45,5 % vs. 51,6 % (0,883 [0,777-1,005]). Bei den Patienten, die nicht gleichzeitig Heparin erhielten (Antithrombin = 140, Placebo = 162), war der Behandlungseffekt zugunsten von Antithrombin ausgeprägter als bei den Patienten, die gleichzeitig Heparin erhielten. Ohne begleitendes Heparin betrug die absolute Verringerung der Sterblichkeit in der Antithrombin-Gruppe gegenüber der Placebogruppe 8,7 % nach 28 Tagen (35,7 % gegenüber 44,4 % [Risikoverhältnis 0,804; 95-%-KI 0,607-1,064]) und 12,3 % nach 90 Tagen (42,8 % gegenüber 55,1 % [Risikoverhältnis 0,776; 95-%-KI 0,614-0,986]).

In der KyberSept-Studie wurden schwere Blutungsereignisse bei 5,7 % der Placebogruppe (insgesamt n = 1155) gegenüber 10,0 % der mit Antithrombin behandelten Probanden (insgesamt n = 1161) beobachtet (relatives Risiko [95-%-KI] = 1,75 [1,31-2,33]). Für die Untergruppe ohne begleitendes Heparin erreichte der Unterschied keine statistische Signifikanz (4,6 % für Placebo (insgesamt n = 345) vs. 7,9 % für Antithrombin (insgesamt n = 354), RR 1,71 [0,95-3,07]). In anderen Studien wurde die Antithrombin-Supplementierung nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko in Verbindung gebracht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Studien ermittelten für Atenativ eine durchschnittliche biologische Halbwertzeit von ca. 3 Tagen. Die Halbwertzeit kann bei gleichzeitiger Heparinbehandlung auf ca. 1,5 Tage sinken. Die Plasmahalbwertzeit von Antithrombin kann sich unter bestimmten klinischen Bedingungen mit hohem Verbrauch bei erworbenem Antithrombin-Mangel, z. B. bei schwerer Sepsis und disseminierter intravasaler Gerinnung, auf Stunden reduzieren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Atenativ enthält Spuren der Chemikalien Tributylphosphat und Octoxynol, die bei der Herstellung zur Virusinaktivierung verwendet werden. In nicht-klinischen Studien wurden Effekte dieser Verunreinigungen nur nach Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Atenativ:

• Natriumchlorid
• Humanlbumin
• N-Acetyltryptophan (Ph.Eur.)
• Octansäure

Lösungs-/Verdünnungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre (Durchstechflasche für die Infusion)

Die rekonstituierte Lösung kann für bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) aufbewahrt werden.

Für die rekonstituierte Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung für 48 Stunden bei 2 bis 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb der Haltbarkeit kann das Produkt bei 25 °C für bis zu 1 Monat aufbewahrt werden, ohne dass es während dieser Zeit erneut gekühlt werden muss. Wird es in dieser Zeit nicht verwendet, muss es entsorgt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-II-Glas) mit einem Stopfen (Bromobutylkautschuk) und Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Bromobutylkautschuk)

Atenativ 500 I.E.: 1 Durchstechflasche mit Pulver (500 I.E.) und 1 Durchstechflasche mit Wasser für Injektionszwecke (10 ml)

Atenativ 1000 I.E.: 1 Durchstechflasche mit Pulver (1000 I.E.) und 1 Durchstechflasche mit Wasser für Injektionszwecke (20 ml)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das gefriergetrocknete Pulver wird in sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Nach der Rekonstitution kann Atenativ mit isotonischer Natriumchloridlösung (9 mg/ml) und/oder isotonischer Glucoselösung (50 mg/ml) in Glasdurchstechflaschen zur Infusion oder in Kunststoffbehältnissen gemischt werden.

Atenativ darf nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.

Normalerweise ist die Lösung klar oder leicht opaleszent. Keine Lösungen verwenden, die trübe sind oder einen Bodensatz aufweisen.

Die Rekonstitution dauert höchstens 5 Minuten. Nach der Rekonstitution soll das Produkt so bald wie möglich, unbedingt jedoch innerhalb der nächsten 12 Stunden, wenn es bei 15 bis 25 °C aufbewahrt wird, verabreicht werden.

Nicht verbrauchte Lösung verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Octapharma Pharmazeutika Produktionsges.m.b.H. Oberlaaer Strasse 235

A-1100 Wien,

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2026

REZEPTPFLICHT/ APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.