Orgaran Ampullen – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orgaran-Ampullen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Orgaran enthält: Danaparoid-Natrium, eine Mischung aus niedermolekularen sulfatierten Glykosaminoglykanen aus tierischer Mukosa, bestehend aus Heparansulfat, Dermatansulfat und geringen Mengen an Chondroitinsulfat. Eine Ampulle (0,6 ml) enthält 750 Anti-Faktor Xa-Einheiten Danaparoid-Natrium entsprechend 1250 Anti-Faktor Xa-Einheiten pro ml. Die Anti-Faktor Xa-Einheit stammt vom internationalen Heparinstandard in einem Antithrombin enthaltenden Puffersystem.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 0,9 mg Natriumsulfit (E 221). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose bis schwach-gelbliche wässrige Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

1. a) Vorbeugung und Behandlung thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten, die dringend eine parenterale Antikoagulation bei bestehender oder vorangegangener Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) benötigen.
2. b) Vorbeugung der tiefen Beinvenenthrombose (DVT) und deren Folgezustände, vor allem bei orthopädischen Eingriffen sowie großen Bauch- oder Thoraxoperationen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Allgemeines

Es wird darauf hingewiesen, dass die Anti-Xa-Einheiten von Orgaran einen anderen klinischen Bezug haben als die Aktivitätsangaben bei unfraktioniertem Heparin oder niedermolekularen Heparinen.

Überwachung

Die Plasmaaktivität von Anti-Faktor Xa korreliert linear mit der Dosis von Orgaran. Im Allgemeinen ist eine laufende Überwachung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Erwachsenen mit niedrigem oder hohem Körpergewicht (< 55 kg, > 90 kg Körpergewicht), Kindern und klinisch instabilen Patienten wird ein- bis zweimal pro Woche im Rahmen der subkutanen oder intravenösen Gabe von Orgaran bis zum Erreichen des Steady State empfohlen, die Werte auf Substanzakkumulation oder Unterdosierung zu überprüfen. Falls die Antikoagulationsaktivität untersucht wird, muss ein funktioneller Anti-Faktor Xa Test mit einem chromogenen Peptidsubstrat eingesetzt werden. Bei diesem Test muss Orgaran als Standard für die Referenzkurve verwendet werden. Dosierung bei älteren Patienten: für ältere Patienten wird die übliche Dosis empfohlen, da die Clearance der Anti-Faktor Xa-Aktivität im Alter nicht wesentlich reduziert ist, falls keine moderate bis schwere Nierenfunktionsstörung besteht.

Dosierung

1. a) Patienten mit HIT

Für diese Indikation gibt es abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung und den begleitenden hämostatischen Defekten verschiedene Dosierungsrichtlinien.

• Thromboseprophylaxe bei vorangegangener HIT:

  Bei Patienten mit vergangener HIT (> 3 Monate vor der aktuellen Behandlung und/oder negativer HIT-Diagnostik) ohne Thromboembolie sind die Dosisempfehlungen wie bei Patienten ohne HIT:

  • Im Allgemeinen ist Orgaran Patienten mit weniger als 90 kg Körpergewicht subkutan in einer Dosis von 750 Anti-Xa-Einheiten zweimal täglich über maximal 14 Tage zu injizieren.

  • Bei Patienten, für die keine Alternative bei der Thromboseprophylaxe besteht, ist die

    Behandlung über einen längeren Zeitraum möglich.

  • Für Patienten mit mehr als 90 kg Körpergewicht wird eine Dosis von 750 Anti-Xa-

    Einheiten dreimal täglich oder von 1250 Anti-Xa-Einheiten zweimal täglich subkutan empfohlen.

Bei chirurgischen Eingriffen ist mit dieser Dosierung vor der Operation zu beginnen, wobei die letzte Dosis 1-4 Stunden vor dem Eingriff zu verabreichen ist.

• Vorbeugung und Behandlung thromboembolischer Erkrankungen bei akuten HIT-

  Patienten:

¹: E = Anti-Xa-Einheit

Die angestrebten Anti-Xa-Plasmaspiegel sind ≤ 1,0 Einheiten/ml 5-10 Minuten nach dem Bolus und 0,5-0,8 Einheiten/ml während der Erhaltungsinfusion.

Wenn die intravenöse Behandlung nicht mehr erforderlich ist, können die Patienten auf orale Antikoagulanzien oder Danaparoid-Natrium 750 Anti-Xa-Einheiten subkutan, zwei- oder dreimal täglich, umgestellt werden.

Wenn während der Wiedereinführung eines Heparins eine Verringerung der Thrombozytenzahl eingetreten ist und/ oder bei positiver HIT-Diagnostik, ist die volle therapeutische Dosis von Danaparoid-Natrium zu verwenden.

• Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen oder Thromboseprophylaxe während der kontinuierlichen Nierenersatztherapie (die kontinuierliche Nierenersatztherapie inkludiert Hämofiltration und Hämodialyse):

  • 2250 Anti-Xa-Einheiten (für Patienten mit weniger als 55 kg 1500 Anti-Xa-Einheiten, bei mehr als 90 kg 3750 Anti-Xa-Einheiten) intravenös als Bolus, gefolgt von einer intravenösen Infusion mit 400 Einheiten/Stunde über 4 Stunden, danach 300 Einheiten/Stunde über 4 Stunden und anschließend als Erhaltungsinfusion 150-200 Einheiten/Stunde über 5-7 Tage.
  • Niedrigere Erhaltungsdosen (< 150 Einheiten/Stunde) können bei Patienten mit geringem Risiko nach Ermessen des Arztes ausreichend sein.

  • Die angestrebten Anti-Xa-Plasmaspiegel liegen unter 1,0 Einheiten/ml 5-10 Minuten nach dem Bolus und bei 0,5-0,8 Einheiten/ml während der Erhaltungsinfusion. − Wenn die Lebensdauer des Hämofilters aufgrund von Thrombenbildung bei früheren

    Heparinbehandlungen stark herabgesetzt ist, kann in den ersten Stunden der Erhaltungstherapie die Infusionsgeschwindigkeit erhöht werden (bis zu 600 Einheiten/Stunde). Die Steigerung kann so lange erfolgen, bis sich die Filterlaufzeit normalisiert hat, allerdings sollen die Anti-Xa-Plasmaspiegel 1,0 Einheiten/ml nicht überschreiten.

  • Bei Patienten, für die keine Alternative bei der Thromboseprophylaxe besteht, ist die

    Behandlung über einen längeren Zeitraum möglich. Ist eine intravenöse Behandlung nicht länger notwendig, können die Patienten auf orale Antikoagulation oder auf 750 Anti-Xa-Einheiten Orgaran subkutan zwei- bis dreimal täglich umgestellt werden.

• Gefäßoperationen oder invasive vaskuläre Eingriffe:

  • Für Gefäßoperationen ohne Herz-Lungen-Maschine erhalten Patienten mit weniger als

    90 kg Körpergewicht vor dem Eingriff einen intravenösen Bolus von 2250 Anti-Xa-Einheiten.

  • Patienten mit mehr als 90 kg Körpergewicht erhalten einen intravenösen Bolus von

    3750 Anti-Xa-Einheiten.

  • Frühestens 6 Stunden postoperativ und bei adäquater Hämostase kann eine intravenöse

    Infusion von 150-200 Anti-Xa-Einheiten/Stunde über 5-7 Tage verabreicht werden. − Nach einigen Tagen der intravenösen Erhaltungstherapie können die Patienten auf orale Antikoagulation oder auf 750 Anti-Xa-Einheiten Orgaran subkutan zwei- bis dreimal täglich umgestellt werden.

  • Die angestrebten Anti-Xa-Plasmaspiegel liegen 5-10 Minuten nach dem Bolus bei 0,5-

    0,7 Einheiten/ml, während der Infusion bei 0,5-0,8 Einheiten/ml.

Anmerkung:

• Gefäßoperationen umfassen periphere Bypasschirurgie, Endarteriektomie,

  Aneurysmaoperation und Thrombektomie. Invasive Eingriffe an Gefäßen umfassen die perkutane transluminale koronare Angiographie (mit und ohne Stents), Setzen/Entfernen einer intra-aortalen Ballonpumpe oder eines Vena cava Schirms, Herzkatheterisierung/Angiographie, Setzen eines arteriovenösen Shunt usw. - Wird bis zu 6 Stunden nach der Herzkatheterisierung eine Angioplastie durchgeführt und das Therapieschema bereits angewendet, darf der intravenöse Bolus nicht nochmals verabreicht werden.

• Zum Entfernen einer Ballonpumpe ist kein weiterer intravenöser Bolus notwendig, wenn die Patienten bereits Orgaran zur Thromboseprophylaxe erhalten. • Kardiopulmonale Eingriffe:

Orgaran wurde bei mehr als 130 Operationen mit Herz-Lungen-Maschine verwendet. Im Vergleich zu anderen operativen Eingriffen und Patienten mit konservativer Behandlung ist die postoperative Blutungsfrequenz relativ hoch. Orgaran kann nicht durch Protamin oder andere übliche Antagonisten neutralisiert werden, um die Blutung einzudämmen. Aus diesem Grund wird die Anwendung bei solchen Patienten (siehe unten) auf die postoperative Prophylaxe beschränkt und soll für chirurgische Eingriffe nur bei Patienten angewendet werden, für welche kein anderes Antithrombotikum zur Verfügung steht und die Operation nicht verschoben werden kann, bis die HIT-Antikörper im Blut nicht mehr nachweisbar sind (wenn Heparin für die Operation wieder verwendet werden kann) (siehe Abschnitt 4.4).

• Bei Anwendung für die Herz-Lungen-Operation sollen intraoperativ nach der

  Thorakotomie 125 Anti-Xa-Einheiten/kg Körpergewicht intravenös verabreicht werden. Gleichzeitig sollen 3 Anti-Xa-Einheiten/ml Primingflüssigkeit in den Pumpenkreislauf hinzugefügt werden. Nach Anschluss an die Herz-Lungen-Maschine werden 7 Anti-Xa-Einheiten/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion bis 45 Minuten vor der erwarteten Beendigung der Verwendung der Herz-Lungen-Maschine verabreicht. Wenn es intraoperativ zur Thrombenbildung kommt, kann intravenös ein Bolus von 1250 Anti-Xa-Einheiten (750 Anti-Xa-Einheiten bei weniger als 55 kg Körpergewicht) zusätzlich verabreicht werden. Bleibt bis zum Abschalten der Herz-Lungen-Maschine weniger als 1 Stunde, ist besondere Vorsicht hinsichtlich einer ausreichenden chirurgischen Hämostase erforderlich.

• Falls während der Herz-Lungen-Operation Orgaran oder ein anderes

  Antithrombotikum verwendet wurde und postoperativ eine Thromboseprophylaxe erforderlich ist, kann Orgaran entweder subkutan in einer Dosis von 1500-2250 Anti-Xa-Einheiten/Tag, aufgeteilt in zwei bis drei Einzeldosen, oder als intravenöse Infusion von 150-200 Anti-Xa-Einheiten/Stunde verabreicht werden, sobald eine adäquate Hämostase erreicht ist (üblicherweise 6-12 Stunden nach der Operation). − Eine Überwachung der Anti-Xa-Plasmaspiegel ist im Allgemeinen während der

  Operation nicht notwendig. Bei Bedarf können vor der Gabe von Orgaran, 10 Minuten nach Bolusgabe für die Thorakotomie, 10 Minuten nach Anschließen an die Herz-Lungen-Maschine, zweimal während der Operation und im Aufwachraum die Werte bestimmt werden. Dadurch kann die Relation der intra- und postoperativen Blutungsraten zu den jeweiligen Anti-Xa-Werten hergestellt werden. Wenn ein passender Assay und eine korrekte Orgaran Referenzkurve verwendet werden, soll die Anti-Xa-Aktivität im Plasma idealerweise höchstens zwischen 1,5 und 2,0 Anti-Xa-Einheiten/ml liegen und während der Operation nicht unter 0,8 Anti-Xa-Einheiten/ml sinken. Allerdings gibt es bei gleicher Dosierung unterschiedliche Reaktionen mit Peaks der Anti-Xa-Aktivität zwischen 0,5 und 2,5 Anti-Xa-Einheiten/ml, was auf unterschiedliche Testmethoden zurückzuführen sein kann. Bei Verwendung des Wertes vor Gabe von Orgaran als Basis stellen die Reaktionen der Patienten verlässliche Richtlinien bei Veränderungen dar.

• Orgaran wird erfolgreich für die Off-Pump-Herzchirurgie verwendet, aber es gibt noch kein optimales Dosierungsschema.

• Intermittierende renale Hämodialyse:

  Bei Niereninsuffizienz kann die antikoagulative Wirkung von Orgaran verstärkt sein und zu Blutungen führen. Das kann durch Anpassung der Dosis an den Anti-Xa-Plasmaspiegel, der vor der letzten Dialyse ermittelt wurde, vermieden werden. Nach Erreichen des Steady State, normalerweise nach 3-5 Dialysen, ist jeweils vor der Dialyse eine niedrigere Einzeldosis erforderlich.

• (1) jeden zweiten Tag oder seltener: 3750 Anti-Xa-Einheiten (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 2250 Anti-Xa-Einheiten) intravenös als Bolus jeweils kurz vor den beiden ersten Hämodialysen.
• Vor jeder dieser beiden Dialysen soll zur Bestimmung der Anti-Xa-Plasmaspiegel Blut abgenommen werden, um die Orgaran Dosis für die nächste Dialyse zu bestimmen. − Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel unter 0,3 Anti-Xa-Einheiten/ml, soll die Dosis der dritten oder nächsten Dialyse auf 3000 Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 2000 Einheiten).

• Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,3-0,35 Anti-Xa-Einheiten/ml, soll die

  Dosis auf 2250 Anti-Xa-Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 1500 Einheiten).

• Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,35-0,4 Anti-Xa-Einheiten/ml, soll die

  Dosis auf 2000 Anti-Xa-Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 1500 Einheiten).

• Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel über 0,4 Anti-Xa-Einheiten/ml, soll vor der Dialyse kein Orgaran verabreicht werden.

• Bilden sich in der Entschäumerkammer Fibrinfäden, können dem Patienten 1500 Anti-

  Xa-Einheiten unabhängig vom Körpergewicht des Patienten verabreicht werden. − Wurde eine Orgaran Dosis für die Dialyse aufgrund der zu hohen Anti-Xa-

  Plasmaspiegel vor der Dialyse weggelassen, ist die Dosis für die nächste Dialyse gleich hoch wie die zuletzt verwendete.

• Während der Dialyse sollen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,5-0,8 Anti-Xa-

  Einheiten/ml liegen.

• (2) jeden Tag: 3750 Anti-Xa-Einheiten (für Patienten mit weniger als 55 kg

  Körpergewicht 2250 Anti-Xa-Einheiten) intravenös als Bolus unmittelbar vor der ersten Dialyse und 2250 Anti-Xa-Einheiten (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 2000 Anti-Xa-Einheiten) unmittelbar vor der zweiten Dialyse. − Vor jeder dieser beiden Dialysen soll zur Bestimmung der Anti-Xa-Plasmaspiegel Blut abgenommen werden, um die Orgaran Dosis für die dritte und folgende Dialysen zu bestimmen.

• Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel unter 0,3 Anti-Xa-Einheiten/ml, soll die Dosis der dritten oder nächsten Dialyse auf 3000 Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 2000 Einheiten).

• Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,3-0,35 Anti-Xa-Einheiten/ml, soll die

  Dosis auf 2250 Anti-Xa-Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 1500 Einheiten).

• Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,35-0,4 Anti-Xa-Einheiten/ml, soll die

  Dosis auf 2000 Anti-Xa-Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 1500 Einheiten).

• Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel über 0,4 Anti-Xa-Einheiten/ml, soll vor der Dialyse kein Orgaran verabreicht werden.

• Bilden sich in der Entschäumerkammer Fibrinfäden, können dem Patienten 1500 Anti-

  Xa-Einheiten unabhängig vom Körpergewicht des Patienten verabreicht werden. − Wurde eine Orgaran Dosis für die Dialyse aufgrund der zu hohen Anti-Xa-

  Plasmaspiegel vor der Dialyse weggelassen, ist die Dosis für die nächste Dialyse gleich hoch wie die zuletzt verwendete.

• Behandlung von Kindern (Alter bis 17 Jahre, Körpergewicht unter 55 kg):

  Die Erfahrung mit Orgaran ist bei Kindern und Jugendlichen begrenzt. Die Dosierungsschemen stützen sich auf die bisherige Erfahrung, allerdings können Kinder der gleichen Altersgruppe und mit gleichem Gewicht unterschiedlich auf die verabreichte Dosis reagieren. Aus diesem Grund soll sich die Dosierung nach den Anti-Xa-Plasmaspiegeln und dem Gleichgewicht zwischen erwünschter Wirkung und Blutungsrisiko richten.

¹: E = Anti-Xa-Einheit

²: kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse

• Umstellung auf orale Antikoagulantien (Vitamin K Antagonisten) bei Patienten mit HIT:

  Die Umstellung auf orale Antikoagulantien ist sowohl während der subkutanen als auch intravenösen Verabreichung möglich. Es wird empfohlen, eine derartige Therapie erst dann zu beginnen, wenn eine adäquate antithrombotische Kontrolle (gewährleistet durch Anti-Faktor Xa Messung) mit Orgaran gewährleistet ist.

  • (1) Orgaran 750 Anti-Xa-Einheiten subkutan zwei- bis dreimal täglich: mit oralen

    Antikoagulantien kann 72-96 Stunden vor Beendigung der Therapie mit Orgaran begonnen werden, da Prothrombinzeit, Thrombotest und International Normalised Ratio (INR) Zeit benötigen, um therapeutische Werte zu erreichen. − (2) Orgaran 1250 Anti-Xa-Einheiten subkutan zwei- bis dreimal täglich: sobald mit der oralen Antikoagulation begonnen wird, soll die Dosis von Orgaran auf 750 Einheiten subkutan zwei- bis dreimal täglich reduziert und wie unter (1) vorgegangen werden.

  • (3) Orgaran als intravenöse Infusion: orale Antikoagulantien können gleichzeitig mit der Infusion (maximale Geschwindigkeit 300 Anti-Xa-Einheiten/Stunde) gegeben werden, welche beendet wird, wenn die INR im gewünschten Bereich liegt. Besteht ein hohes Blutungsrisiko, soll entweder (a) die Infusion beendet, Orgaran 750 Einheiten subkutan zwei- bis dreimal täglich verabreicht und 24 Stunden später mit der oralen Antikoagulation (wie unter (1) beschrieben) begonnen werden oder (b) die Infusion beendet, kein Orgaran verabreicht und 12 Stunden später mit der oralen Antikoagulation (Vitamin K Antagonisten) begonnen werden.

• Patienten ohne HIT (Vorbeugung der tiefen Beinvenenthrombose (DVT))

  • Im Allgemeinen soll Orgaran Patienten mit weniger als 90 kg Körpergewicht subkutan in einer Dosis von 750 Anti-Xa-Einheiten zweimal täglich über maximal 14 Tage injiziert werden.

  • Bei Patienten, für die keine Alternative bei der Thromboseprophylaxe besteht, ist die

    Behandlung über einen längeren Zeitraum möglich.

  • Für Patienten mit mehr als 90 kg Körpergewicht wird eine Dosis von 750 Anti-Xa-

    Einheiten dreimal täglich oder von 1250 Anti-Xa-Einheiten zweimal täglich subkutan empfohlen.

  • Bei chirurgischen Eingriffen soll mit dieser Dosierung vor der Operation begonnen werden, wobei die letzte Dosis 1-4 Stunden vor dem Eingriff zu verabreichen ist.

Art der Anwendung

Subkutane Injektion oder intravenöse Injektion/Infusion. Danaparoid-Natrium soll nicht intramuskulär verabreicht werden.

Empfohlene Verdünnung

• 3 Ampullen (2250 E) Danaparoid-Natrium zu 250 ml Infusionsflüssigkeit (z.B.

  Kochsalzlösung, Dextrose-Kochsalzlösung, Dextrose; siehe Abschnitt 6.6) hinzufügen, um ca. 9 E/ml zu erhalten.

• Das Präparat mit 44 ml/h (393 E/h) über 4 Stunden infundieren, - Ändern Sie die Infusionsrate auf 33 ml/h (295 E/h) für 4 Stunden, - Ändern Sie die Infusionsrate auf 22 ml/h (197 E/h) oder weniger, je nach Bedarf für die Erhaltungsinfusion.

Diese Werte entsprechen in etwa den empfohlenen Werten: 400 E/h, 300 E/h und 200 E/h Infusionsraten.

Dosierung zum Spülen

Eine Ampulle Orgaran wird in 50 ml Kochsalzlösung aufgelöst. 5-10 ml dieser Lösung können bei Bedarf zum Spülen der intravaskulären Anschlüsse verwendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Hämorrhagischer zerebrovaskulärer Insult in den vorhergehenden drei Monaten - Unkontrollierbare, akute Blutungen
• Schwerer, nicht eingestellter Bluthochdruck
• Diabetische Retinopathie
• Akute bakterielle Endokarditis
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Bei Patienten, die Danaparoid nicht zur Prophylaxe, sondern als Therapie erhalten, ist die lokale/regionale Anästhesie bei elektiven chirurgischen Eingriffen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Danaparoid-Natrium Kreuzreaktivität

Die Inzidenz der serologischen Kreuzreaktivität von Orgaran mit Heparin-induzierten Antikörpern vor Beginn der Therapie beträgt etwa 5%. Die Inzidenz der klinischen Kreuzreaktivität während der Orgaran Therapie beträgt etwa 3%. Ein negativer Kreuzreaktivitätstest schließt eine Reaktivität in vivo nicht aus.

Obwohl das Risiko einer Antikörper-induzierten Thrombozytopenie und Thrombose während der Behandlung mit Orgaran (d.h. die Kreuzreaktivität) äußerst gering ist, sollte die Thrombozytenzahl in der ersten Behandlungswoche täglich, in der zweiten und dritten Woche jeden zweiten Tag und danach wöchentlich bis monatlich überprüft werden. Ist der Kreuzreaktivitätstest mit Orgaran vor der Behandlung positiv und Orgaran wird angewendet, sollte die Thrombozytenzahl bis zur Beendigung der Orgaran Therapie täglich gezählt werden.

Bei Auftreten einer Antikörper-induzierten Thrombozytopenie sollte die Anwendung von Orgaran beendet und alternativ behandelt werden.

Erhöhtes Risiko einer Hämorrhagie

Orgaran sollte bei Patienten mit schwerer hämorrhagischer Diathese wie z. B. Hämophilie und idiopathischer thrombozytopenischer Purpura nicht verwendet werden, außer der Patient leidet unter einer HIT und es steht keine adäquate antithrombotische Alternativbehandlung zur Verfügung.

Orgaran sollte bei Patienten mit schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz nicht angewendet werden, außer der Patient leidet unter einer HIT und keine Alternativbehandlung ist verfügbar.

Orgaran sollte bei Patienten mit akutem Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür nicht angewendet werden, außer dieses ist der Grund für die Operation.

Orgaran sollte bei Patienten mit geringfügig reduzierter Leber- und/oder Nierenfunktion mit beeinträchtigter Hämostase, Ulcera im Magen-Darm-Trakt oder sonstigen Erkrankungen, die zu einer erhöhten Gefahr von Blutungen in vitale Organe führen können, mit Vorsicht angewendet werden.

Da bei HIT-Patienten nach einer Herz-Lungen-Operation schwere Blutungen auftreten können, wird Orgaran während der Operation nicht empfohlen, außer es ist keine alternative antithrombotische Behandlung verfügbar.

Unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen

Orgaran enthält Natriumsulfit. Es kann in seltenen Fällen schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen, insbesondere bei Asthmapatienten.

Risiko von Blutung bei Peridural- oder Spinalanästhesie bzw. Spinalpunktion (siehe Abschnitt 4.3)

Wie bei Heparinen kann die Danaparoidprophylaxe bei Patienten, die sich einer Peridural- oder Spinalanästhesie bzw. Spinalpunktion unterziehen, sehr selten zu Epidural- oder Spinalhämatomen führen, die eine längere oder permanente Paralyse verursachen können. Das Risiko steigt bei Verwendung eines Peridural- oder Spinalkatheters, bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche die Hämostase beeinflussen wie nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs), Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien und durch traumatische oder wiederholte Punktionen.

Das Intervall zwischen der letzten prophylaktischen Gabe eines Antikoagulans und dem Setzen bzw. Entfernen eines Peridural- oder Spinalkatheters sollte abhängig von den Eigenschaften des Arzneimittels und vom Patientenprofil sein. Eine weitere Gabe sollte bis nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs verschoben werden.

Werden im Zusammenhang mit einer Peridural- oder Spinalanästhesie Antikoagulantien verabreicht, sind besondere Vorsicht und regelmäßige Überwachung erforderlich, um jegliche Anzeichen und Symptome neurologischer Ausfälle wie Rückenschmerz, sensorische und motorische Defizite (Taubheit und Schwäche der unteren Extremitäten) sowie Darm- oder Blasenfunktionsstörungen festzustellen. Das Pflegepersonal sollte in dieser Hinsicht geschult sein. Die Patienten sollten bei Auftreten solcher Anzeichen sofort das Pflegepersonal oder den Arzt informieren. Bei Verdacht auf ein Epidural- oder Spinalhämatom sollte dringend eine Diagnose und Behandlung inklusive Rückenmarksdekompression durchgeführt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orgaran kann gemeinsam mit oralen Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern (wie z. B. Aspirin, nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen), Thrombolytika oder potentiell ulcerogenen Pharmaka (wie Kortikosteroide) verwendet werden, es ist jedoch Vorsicht geboten. Daten über die Beeinflussung von Schilddrüsenfunktionstests durch Orgaran liegen nicht vor. Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In keinem der fünf Fälle, in denen das Nabelschnurblut auf Anti-Xa-Aktivität getestet wurde, konnte eine Aktivität festgestellt werden.

Orgaran wird für die allgemeine Anwendung in der Schwangerschaft nicht empfohlen, kann aber verwendet werden, wenn eine alternative antithrombotische Behandlung aus medizinischen Gründen nicht vertretbar ist (z. B. bei HIT-Patientinnen oder Heparin-induzierten Hautempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ).

Die Analyse der verfügbaren Fallberichte von schwangeren Patientinnen mit einem hohen Thromboserisiko und einer HIT oder anderen Form einer Heparinunverträglichkeit deuten darauf hin, dass Danaparoid-Natrium ein sicheres und wirksames alternatives Antithrombotikum bei Schwangerschaften sein kann.

Stillzeit

In den fünf Fällen, in denen Muttermilch auf Anti-Xa-Aktivität getestet wurde, konnte keine oder nur eine sehr geringe Aktivität (die im Magen des Kindes hydrolisiert wird und unbedenklich ist) festgestellt werden.

Obwohl nur unzureichend Daten zur Verfügung stehen, kann Orgaran in der Stillzeit verwendet werden, wenn aus medizinischer Sicht (z. B. HIT-Patienten) keine alternative antithrombotische Behandlung verfügbar ist.

Fertilität

Es gibt keine klinischen Studien über die Auswirkungen von Danaparoid-Natrium auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Orgaran hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Orgaran kann das Blutungsrisiko erhöhen. Weitere Nebenwirkungen sind in der Tabelle gelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

*Antikörper-induzierte Thrombozytopenie wie sie durch (niedermolekulares) Heparin verursacht sein kann, wurde bei der Anwendung von Orgaran beobachtet, aber nur bei Patienten, die bereits gegen Heparin oder niedermolekulares Heparin sensibilisiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Alle in diesem Abschnitt verwendeten und mit MedDRA kodierten Termini und Synonyma (mit gleichem oder geringerem Schweregrad) werden als „gelistet“ betrachtet.

Alle Blutungen werden bei Orgaran als Nebenwirkungen gelistet. Das bedeutet, dass eindeutig mit einer Blutung (z. B. Anämie, herabgesetztes Hämoglobin, Erythrozyten, Hämatokrit, Schwäche, Müdigkeit, Tamponade) in Zusammenhang gebrachte Symptome oder Zeichen als Nebenwirkungen angeführt sind.

Sehr selten wurde über Fälle von Epidural- und Spinalhämatomen in Zusammenhang mit einer prophylaktischen Anwendung von Heparin oder niedermolekularem Heparin bei Peridural- oder Spinalanästhesie und Spinalpunktion berichtet. Diese Hämatome haben zu verschiedenen neurologischen Ausfällen wie längere oder permanente Paralyse geführt (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Im Falle einer schweren Blutung, die nicht durch einen chirurgischen Fehler bedingt ist, sollte Orgaran abgesetzt und – falls erforderlich – eine Transfusion mit Fresh Frozen Plasma durchgeführt bzw. bei unkontrollierbarer Blutung eine Plasmapherese in Betracht gezogen werden. Obwohl Protamin die antikoagulative Wirkung von Orgaran teilweise neutralisiert, ist die Relevanz der Inaktivierung nicht geklärt; die Anwendung kann daher nicht empfohlen werden. Die Wirkung von Orgaran auf die Anti-Xa-Aktivität kann zur Zeit mit keinem bekannten Mittel antagonisiert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe ATC-Code: B01AB09

Sowohl im Tierversuch als auch in klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Danaparoid-Natrium ein effizientes Antithrombotikum ist. In therapeutischen Dosen übt Danaparoid-Natrium keinen oder nur einen sehr geringen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und -funktion bzw. die Thrombenbildung aus. Die Blutungszeit wird in der empfohlenen Dosierung nicht beeinflusst. Gelegentlich wurde nach intravenöser oder subkutaner Applikation hoher Dosen eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Die Antikoagulationsaktivität von Danaparoid-Natrium in Blutgerinnungstests wie Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Kaolin-Cephalin-Gerinnungszeit und Thrombinzeit ist gering und charakterisiert durch eine flache Dosis-Wirkungs-Kurve bei relativ hohen Dosierungen.

Der letzte Schritt in der Gerinnungskaskade des Blutes - die Umsetzung von Fibrinogen in Fibrin - hängt vor allem von der Thrombinentstehung ab, wozu Faktor Xa und Thrombin wesentlich beitragen. Die antikoagulative Wirksamkeit von Danaparoid-Natrium wird durch einen entsprechend großen Quotienten des Verhältnisses Anti-Faktor-Xa- / Antithrombin-Aktivität charakterisiert. Das führt zu einer verringerten Thrombinausschüttung und Thrombenbildung. Die Anti-Xa-Aktivität ist abhängig von Antithrombin und läßt sich nicht durch endogene Heparin-neutralisierende Faktoren inaktivieren. Die geringe Antithrombin-Aktivität ist sowohl vom Heparin-Cofaktor II als auch vom Antithrombin abhängig. Wie in Tierversuchen gezeigt wurde, kann die Heparansulfat-Fraktion mit geringer Affinität für Antithrombin, die keinen entscheidenden Einfluss auf die Gerinnungsfaktoren Xa und IIa in vitro hat, einen bedeutenden Beitrag zur antithrombotischen Wirkung leisten, die nur teilweise durch den inhibitorischen Effekt auf die Thrombin-induzierte Aktivierung von Gerinnungsfaktor IX zu erklären ist.

Orgaran zeigt eine geringe serologische Kreuzreaktivität (etwa 5%) mit dem Heparin-induzierten Antikörper. Dies läßt sich durch das Fehlen von Heparinbestandteilen und die geringgradige Sulfatierung und negative Ladung erklären (siehe Abschnitt 4.4). Orgaran zeigt weiters Einfluss auf die Interaktion mit Heparin-induzierten Thrombozytenantikörpern und reduziert potentiell die Thrombozytenaktivierung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Untersuchungen basieren vorwiegend auf der Kinetik der entsprechenden Anti-Gerinnungsaktivitäten von Danaparoid-Natrium, da keine spezifischen chemischen Analysenmethoden verfügbar sind. Im Tierversuch zeigte sich, dass der Zeitverlauf der Hemmung der Thrombinbildung und der antithrombotischen Aktivität von Danaparoid-Natrium stark voneinander abhängig sind, wobei am einfachsten die Wirkung auf die Anti-Xa-Aktivität im Plasma zu messen ist.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Danaparoid-Natrium nach subkutaner Anwendung, geschätzt nach der Wirkung auf die Anti-Xa-Aktivität im Plasma, beträgt nahezu 100%. Im menschlichen Körper wird die höchste Anti-Xa-Aktivität im Plasma ca. 4-5 Stunden nach Verabreichung erreicht.

Die Eliminationshalbwertszeiten für die Anti-Xa-Aktivität und die Hemmung der Thrombinbildung betragen sowohl nach subkutaner als auch nach intravenöser Verabreichung 25 bzw. 7 Stunden und sind unabhängig von Dosierung, Alter und Geschlecht. Ein Steady State der Anti-Xa-Aktivität im Plasma wird etwa 4-5 Tage nach der Erstverabreichung erzielt. Gemessen an der Hemmung der Thrombinbildung wird ein Steady State im Plasma bereits früher erreicht, und zwar innerhalb von 1-2 Tagen.

Danaparoid-Natrium wird vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden; es konnte experimentell gezeigt werden, dass die Substanz nicht in der Leber metabolisiert wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher die Elimination der Anti-Xa-Aktivität verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierversuche zeigten keinen teratogenen Effekt von Orgaran. Bei Meerschweinchen war der diaplazentare Übergang des Wirkstoffes vernachlässigbar gering.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumsulfit (E 221)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Wenn Orgaran intravenös als Bolus oder Infusion verabreicht wird, darf es nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Orgaran ist mit den in Abschnitt 6.6 erwähnten Infusionen kompatibel und kann ihnen zugesetzt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität bei Gebrauch von Orgaran, das üblichen Infusionen zugesetzt wird, wurde für bis zu 48 Stunden bei 15°C bis 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen Lagerungszeiten und –bedingungen in der Verantwortlichkeit des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen für die verdünnte Lösung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit zehn 1 ml OPC Weißglasampullen (Type I Ph. Eur.) zu je 750 Anti-Faktor Xa-Einheiten (0,6 ml) Danaparoid-Natrium pro Ampulle (1250 Anti-Faktor Xa-Einheiten/ml).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Orgaran ist kompatibel mit 0,9%iger Kochsalzlösung, 5%iger Glucoselösung, Glucose-Kochsalzlösung, Ringer-Lösung und Ringer-Laktat-Lösung und kann diesen Infusionslösungen zugefügt werden.

Das Produkt sollte nicht verwendet werden, wenn sich Veränderungen im Aussehen zeigen oder das Behältnis beschädigt ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Viatris Austria GmbH,

1110 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1-22450

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. März 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Dezember 2011

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2024

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig