Orgaran - Ampullen - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Orgaran enthält: Danaparoid-Natrium, eine Mischung aus niedermolekularen sulfatierten Glykosaminoglykanen aus tierischer Mukosa, bestehend aus Heparansulfat, Dermatansulfat und geringen Mengen an Chondroitinsulfat. Eine Ampulle (0,6 ml) enthält 750 Anti-Faktor Xa-Einheiten Danaparoid-Natrium entsprechend 1250 Anti-Faktor Xa-Einheiten pro ml. Die Anti-Faktor Xa-Einheit stammt vom internationalen Heparinstandard in einem Antithrombin enthaltenden Puffersystem.

Sonstiger Bestandteil: 0,9 mg Natriumsulfit.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose bis schwach-gelbliche wässrige Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

a) Vorbeugung und Behandlung thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten, die dringend eine parenterale Antikoagulation bei bestehender oder vorangegangener Heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT) benötigen.

b) Vorbeugung der tiefen Beinvenenthrombose (DVT) und deren Folgezustände, vor allem bei orthopädischen Eingriffen sowie großen Bauch- oder Thoraxoperationen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

a) Patienten mit HIT

Für diese Indikation gibt es abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung und den begleitenden hämostatischen Defekten verschiedene Dosierungsrichtli­nien.

Die Plasmaaktivität von Anti-Faktor Xa korreliert linear mit der Dosis von Orgaran. Im allgemeinen ist eine laufende Überwachung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Patienten mit mehr als 90 kg Körpergewicht wird ein- bis zweimal pro Woche im Rahmen der subkutanen oder intravenösen Gabe von Orgaran bis zum Erreichen des Steady State empfohlen, die Werte auf Substanzakkumu­lation oder Unterdosierung zu überprüfen. Für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht wird eine Überwachung bis zum Erreichen des Steady State ein- bis zweimal pro Woche empfohlen. Für Kinder siehe Behandlung von Kindern in diesem

Abschnitt. Falls die Antikoagulati­onsaktivität untersucht wird, muss ein funktioneller AntiFaktor Xa Test mit einem chromogenen Peptidsubstrat eingesetzt werden. Bei diesem Test sollte Orgaran als Standard für die Referenzkurve verwendet werden.

Thromboseprop­hylaxe:

Bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) ohne Thromboembolie (isolierte HIT) hängt die Dosis vom Thromboserisiko ab.

Bei Patienten mit vorausgegangener HIT (länger als 3 Monate vor der aktuellen Behandlung) sind die Dosisempfehlungen wie bei Patienten ohne HIT.

Bei Patienten mit akuter HIT (kürzer als 3 Monate), d. h. mit Heparin-induzierten Thrombozytenan­tikörpern im Kreislauf, ist eine höhere tägliche Dosierung notwendig: 2250–3750 Anti-Xa Einheiten subkutan, aufgeteilt auf drei Dosen täglich (alle 8 Stunden), über 7–10 Tage. Bei Patienten, für die keine Alternative bei der Thromboseprophylaxe besteht, ist die Behandlung über einen längeren Zeitraum erforderlich.

Bei Festlegung des Dosierungsschemas sind Körpergewicht und Blutungsrisiko zu berücksichtigen. Im allgemeinen wird empfohlen, am Beginn der Behandlung intravenös einen identischen Bolus gleichzeitig mit der ersten subkutanen Injektion zu verabreichen. Wenn das Blutungsrisiko hoch ist, der Patient an einer akuten Blutung leidet oder vor kurzem Heparin oder niedermolekulares Heparin erhalten hat, sollte der intravenöse Bolus nicht verabreicht werden. Für Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko ist das intravenöse Dosierungsschema (siehe „Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen oder Thromboseprophylaxe während der kontinuierlichen Nierenersatzthe­rapie“) eine Alternative, vor allem wenn länger als 24 Stunden keine Behandlung erfolgt ist oder bei der Doppler-Sonographie der Extremitäten subklinisch ein thromboembolisches Ereignis festgestellt wird.

Die angestrebten Anti-Xa-Plasmaspiegel sollten 0,8 Anti-Xa-Einheiten/ml im Steady State nicht überschreiten. Bei Patienten mit akuten Blutungen – außer diese sind der Grund für den chirurgischen Eingriff – sollten die angestrebten Anti-Xa-Plasmaspiegel im Steady State 0,4 Anti-Xa-Einheiten/ml nicht überschreiten.

Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen oder Thromboseprophylaxe während der kontinuierlichen Nierenersatzthe­rapie (die kontinuierliche Nierenersatzthe­rapie inkludiert Hämofiltration und Hämodialyse):

2250 Anti-Xa-Einheiten (für Patienten mit weniger als 55 kg 1500 Anti-Xa-Einheiten, bei mehr als 90 kg 3750 Anti-Xa-Einheiten) intravenös als Bolus, gefolgt von einer intravenösen Infusion mit 400 Einheiten/Stun­de über 4 Stunden, danach 300 Einheiten/Stun­de über 4 Stunden und anschließend als Erhaltungsinfusion 150–200 Einheiten/Stunde über 5–7 Tage. Bei Patienten, für die keine Alternative bei der Thromboseprophylaxe besteht, ist die Behandlung über einen längeren Zeitraum erforderlich. Ist eine intravenöse Behandlung nicht länger notwendig, können die Patienten auf orale Antikoagulation oder auf 750 Anti-Xa-Einheiten Orgaran subkutan zwei- bis dreimal täglich umgestellt werden.

Die angestrebten Anti-Xa-Plasmaspiegel liegen unter 1,0 Einheiten/ml 5–10 Minuten nach dem Bolus und bei 0,5–0,8 Einheiten/ml während der Erhaltungsinfusion.

Wenn die Lebensdauer des Hämofilters aufgrund von Thrombenbildung bei früheren Heparinbehandlungen stark herabgesetzt ist, kann in den ersten Stunden der Erhaltungstherapie die Infusionsgeschwin­digkeit erhöht werden (bis zu 600 Einheiten/Stun­de). Die Steigerung kann so lange erfolgen, bis sich die Filterlaufzeit normalisiert hat, allerdings sollten die Anti-Xa-Plasmaspiegel 1,0 Einheiten/ml nicht überschreiten.

Gefäßoperationen oder invasive vaskuläre Eingriffe:

Für Gefäßoperationen ohne Herz-Lungen-Maschine erhalten Patienten mit weniger als 90 kg Körpergewicht vor dem Eingriff einen intravenösen Bolus von 2250 Anti-Xa-Einheiten. Patienten mit mehr als 90 kg Körpergewicht erhalten einen intravenösen Bolus von 3750 Anti-Xa-Einheiten. Frühestens 6 Stunden postoperativ und bei adäquater Hämostase kann eine intravenöse Infusion von 150–200 Anti-Xa-Einheiten/Stunde über 57 Tage verabreicht werden. Nach einigen Tagen der intravenösen Erhaltungstherapie können die Patienten auf orale Antikoagulation oder auf 750 Anti-Xa-Einheiten Orgaran subkutan zwei- bis dreimal täglich umgestellt werden. Die angestrebten Anti-Xa-Plasmaspiegel liegen 5–10 Minuten nach dem Bolus bei 0,5–0,7 Einheiten/ml, während der Infusion bei 0,5–0,8 Einheiten/ml.

Anmerkung:

– Gefäßoperationen umfassen periphere Bypasschirurgie, Endarteriektomie, Aneurysmaoperation und Thrombektomie. Invasive Eingriffe an Gefäßen umfassen die perkutane transluminale koronare Angiographie (mit und ohne Stents), Setzen/Entfernen einer intra-aortalen Ballonpumpe oder eines Vena cava Schirms, Herzkatheteri­sierung/Angio­graphie, Setzen eines arteriovenösen Shunt usw.

– Wird bis zu 6 Stunden nach der Herzkatheteri­sierung eine Angioplastie durchgeführt und das Therapieschema bereits angewendet, darf der intravenöse Bolus nicht nochmals verabreicht werden.

– Zum Entfernen einer Ballonpumpe ist kein weiterer intravenöser Bolus notwendig, wenn die Patienten bereits Orgaran zur Thromboseprophylaxe erhalten.

Kardiopulmonale Eingriffe:

Orgaran wurde bei mehr als 130 Operationen mit Herz-Lungen-Maschine verwendet. Im Vergleich zu anderen operativen Eingriffen und Patienten mit konservativer Behandlung ist die postoperative Blutungsfrequenz relativ hoch. Orgaran kann nicht durch Protamin oder andere übliche Antagonisten neutralisiert werden, um die Blutung einzudämmen. Aus diesem Grund wird die Anwendung bei solchen Patienten (siehe unten) auf die postoperative Prophylaxe beschränkt und sollte für chirurgische Eingriffe nur bei Patienten angewendet werden, für welche kein anderes Antithrombotikum zur Verfügung steht und die Operation nicht verschoben werden kann, bis die HIT Antikörper im Blut nicht mehr nachweisbar sind (wenn Heparin für die Operation wieder verwendet werden kann) (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung für die Herz-Lungen-Operation sollten intraoperativ nach der Thorakotomie 125 Anti-Xa-Einheiten/kg Körpergewicht intravenös verabreicht werden. Gleichzeitig sollten 3 Anti-Xa-Einheiten/ml Primingflüssigkeit in den Pumpenkreislauf hinzugefügt werden. Nach Anschluss an die Herz-Lungen-Maschine werden 7 Anti-Xa-Einheiten/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion bis 45 Minuten vor der erwarteten Beendigung der Verwendung der Herz-Lungen-Maschine verabreicht. Wenn es intraoperativ zur Thrombenbildung kommt, kann intravenös ein Bolus von 1250 Anti-Xa-Einheiten (750 Anti-Xa-Einheiten bei weniger als 55 kg Körpergewicht) zusätzlich verabreicht werden. Sollte bis zum Abschalten der Herz-Lungen-Maschine weniger als 1 Stunde bleiben, ist besondere Vorsicht hinsichtlich einer ausreichenden chirurgischen Hämostase erforderlich.

Falls während der Herz-Lungen-Operation Orgaran oder ein anderes Antithrombotikum verwendet wurde und postoperativ eine Thromboseprophylaxe erforderlich ist, kann Orgaran entweder subkutan in einer Dosis von 1500–2250 Anti-Xa-Einheiten/Tag, aufgeteilt in zwei bis drei Einzeldosen, oder als intravenöse Infusion von 150–200 Anti-Xa-Einheiten/Stunde verabreicht werden, sobald eine adäquate Hämostase erreicht ist (üblicherweise 6–12 Stunden nach der Operation).

Eine Überwachung der Anti-Xa-Plasmaspiegel ist im allgemeinen während der Operation nicht notwendig. Bei Bedarf können vor der Gabe von Orgaran, 10 Minuten nach Bolusgabe für die Thorakotomie, 10 Minuten nach Anschließen an die Herz-Lungen-

Maschine, zweimal während der Operation und im Aufwachraum die Werte bestimmt werden. Dadurch kann die Relation der intra- und postoperativen Blutungsraten zu den jeweiligen Anti-Xa-Werten hergestellt werden. Wenn ein passender Assay und eine korrekte Orgaran Referenzkurve verwendet werden, sollte die Anti-Xa-Aktivität im Plasma idealerweise höchstens zwischen 1,5 und 2,0 Anti-Xa-Einheiten/ml liegen und während der Operation nicht unter 0,8 Anti-Xa-Einheiten/ml sinken. Allerdings gibt es bei gleicher Dosierung unterschiedliche Reaktionen mit Peaks der Anti-Xa-Aktivität zwischen 0,5 und 2,5 Anti-Xa-Einheiten/ml, was auf unterschiedliche Testmethoden zurückzuführen sein kann. Bei Verwendung des Wertes vor Gabe von Orgaran als Basis stellen die Reaktionen der Patienten verlässliche Richtlinien bei Veränderungen dar.

Orgaran wird erfolgreich für die Off-Pump-Herzchirurgie verwendet, aber es gibt noch kein optimales Dosierungsschema.

Intermittierende renale Hämodialyse:

Bei Niereninsuffizienz kann die antikoagulative Wirkung von Orgaran verstärkt sein und zu Blutungen führen. Das kann durch Anpassung der Dosis an den Anti-Xa-Plasmaspiegel, der vor der letzten Dialyse ermittelt wurde, vermieden werden. Nach Erreichen des Steady State, normalerweise nach 3–5 Dialysen, ist jeweils vor der Dialyse eine niedrigere Einzeldosis erforderlich.

(1) jeden zweiten Tag oder seltener: 3750 Anti-Xa-Einheiten (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 2250 Anti-Xa-Einheiten) intravenös als Bolus jeweils kurz vor den beiden ersten Hämodialysen. Vor jeder dieser beiden Dialysen sollte zur Bestimmung der Anti-Xa-Plasmaspiegel Blut abgenommen werden, um die Orgaran Dosis für die nächste Dialyse zu bestimmen. Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel unter 0,3 Anti-Xa-Einheiten/ml, sollte die Dosis der dritten oder nächsten Dialyse auf 3000 Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 2000 Einheiten). Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,3–0,35 Anti-Xa-Einheiten/ml, sollte die Dosis auf 2250 Anti-Xa-Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 1500 Einheiten). Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,35–0,4 Anti-Xa-Einheiten/ml, sollte die Dosis auf 2000 Anti-Xa-Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 1500 Einheiten). Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel über 0,4 Anti-Xa-Einheiten/ml, sollte vor der Dialyse kein Orgaran verabreicht werden. Bilden sich in der Entschäumerkammer Fibrinfäden, können dem Patienten 1500 Anti-Xa-Einheiten unabhängig vom Körpergewicht des Patienten verabreicht werden. Wurde eine Orgaran Dosis für die Dialyse aufgrund der zu hohen Anti-Xa-Plasmaspiegel vor der Dialyse weggelassen, ist die Dosis für die nächste Dialyse gleich hoch wie die zuletzt verwendete.

Während der Dialyse sollen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,5–0,8 Anti-Xa-Einheiten/ml liegen.

(2) jeden Tag: 3750 Anti-Xa-Einheiten (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 2250 Anti-Xa-Einheiten) intravenös als Bolus unmittelbar vor der ersten Dialyse und 2250 Anti-Xa-Einheiten (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 2000 Anti-Xa-Einheiten) unmittelbar vor der zweiten Dialyse. Vor jeder dieser beiden Dialysen sollte zur Bestimmung der Anti-Xa-Plasmaspiegel Blut abgenommen werden, um die Orgaran Dosis für die dritte und folgende Dialysen zu bestimmen. Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel unter 0,3 Anti-Xa-Einheiten/ml, sollte die Dosis der dritten oder nächsten Dialyse auf 3000 Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 2000 Einheiten). Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,3–0,35 Anti-Xa-Einheiten/ml, sollte die Dosis auf 2250 Anti-Xa-Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 1500 Einheiten). Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0,35–0,4 Anti-Xa-Einheiten/ml, sollte die Dosis auf 2000 Anti-Xa-Einheiten gesenkt werden (für Patienten mit weniger als 55 kg Körpergewicht 1500 Einheiten). Liegen die Anti-Xa-Plasmaspiegel über 0,4 Anti-Xa-Einheiten/ml, sollte vor der Dialyse kein Orgaran verabreicht werden. Bilden sich in der Entschäumerkammer Fibrinfäden, können dem Patienten 1500 Anti-Xa-Einheiten unabhängig vom Körpergewicht des Patienten verabreicht werden. Wurde eine Orgaran Dosis für die Dialyse aufgrund der zu hohen Anti-Xa-Plasmaspiegel vor der Dialyse weggelassen, ist die Dosis für die nächste Dialyse gleich hoch wie die zuletzt verwendete.

Dosierung zum Spülen:

Eine Ampulle Orgaran wird in 50 ml Kochsalzlösung aufgelöst. 5–10 ml dieser Lösung können bei Bedarf zum Spülen der intravaskulären Anschlüsse verwendet werden.

Behandlung von Kindern (Alter bis 17 Jahre, Körpergewicht unter 55 kg):

Die Erfahrung mit Orgaran ist auf die Anwendung bei 36 Kindern im Alter von zwei Wochen bis 17 Jahre begrenzt. Die Dosierungsschemen stützen sich auf die bisherige Erfahrung, allerdings können Kinder der gleichen Altersgruppe und mit gleichem Gewicht unterschiedlich auf die verabreichte Dosis reagieren. Aus diesem Grund sollte sich die Dosierung nach den Anti-Xa-Plasmaspiegeln und dem Gleichgewicht zwischen erwünschter Wirkung und Blutungsrisiko richten.

Klinischer Aspekt	Altersgruppe	Dosierung1	Anti-Xa-Aktivität im Plasma
Prophylaxe	<2 Jahre 7–17 Jahre	8–144 E/kg/Tag 20–25 E/kg/Tag	0,1–0,4 E/ml
Behandlung	<2 Jahre 7–17 Jahre	Keine Daten Bolus i.v. 30 E/kg + 29–130 E/kg/Tag	0,4–0,7 E/ml nach i.v. Bolu 0,4–0,8 E/ml im Steady Sta
Herzkatheterisierun	<2 Jahre 7–17 Jahre	Bolus i.v. 48–120 E/kg Keine Daten	0,5–0,7 E/ml nach Bolus
Hämodialyse	<2 Jahre 7–17 Jahre	Keine Daten Bolus i.v. 27–86 E/kg	0,5–0,8 E/ml während Dial
CAPD2	<2 Jahre 7–17 Jahre	5–43 E/kg/Tag Keine Daten
Herzoperation	<2 Jahre 7–17 Jahre	350 E/kg/Operation >150–311 E/kg/Operat	0,8–2,0 E/ml intraoperativ

1: E = Anti-Xa-Einheit

2: kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse

Umstellung auf orale Antikoagulantien (Vitamin K Antagonisten) bei Patienten mit HIT: Die Umstellung auf orale Antikoagulantien ist sowohl während der subkutanen als auch intravenösen Verabreichung möglich. Es wird empfohlen, eine derartige Therapie erst dann zu beginnen, wenn eine adäquate antithrombotische Kontrolle (gewährleistet durch Anti-Faktor Xa Messung) mit Orgaran gewährleistet ist.

(1) Orgaran 750 Anti-Xa-Einheiten subkutan zwei- bis dreimal täglich: mit oralen Antikoagulantien kann 72–96 Stunden vor Beendigung der Therapie mit Orgaran begonnen werden, da Prothrombinzeit, Thrombotest und International Normalised Ratio (INR) Zeit benötigen, um therapeutische Werte zu erreichen.

(2) Orgaran 1250 Anti-Xa-Einheiten subkutan zwei- bis dreimal täglich: sobald mit der oralen Antikoagulation begonnen wird, sollte die Dosis von Orgaran auf 750 Einheiten subkutan zwei- bis dreimal täglich reduziert und wie unter (1) vorgegangen werden.

(3) Orgaran als intravenöse Infusion: orale Antikoagulantien können gleichzeitig mit der Infusion (maximale Geschwindigkeit 300 Anti-Xa-Einheiten/Stunde) gegeben werden, welche beendet wird, wenn die INR im gewünschten Bereich liegt. Besteht ein hohes Blutungsrisiko, sollte entweder (a) die Infusion beendet, Orgaran 750 Einheiten subkutan zwei- bis dreimal täglich verabreicht und 24 Stunden später mit der oralen Antikoagulation (wie unter (1) beschrieben) begonnen werden oder (b) die Infusion beendet, kein Orgaran verabreicht und 12 Stunden später mit der oralen Antikoagulation (Vitamin K Antagonisten) begonnen werden.

b) Patienten ohne HIT (DVT Prophylaxe)

Im allgemeinen sollte Orgaran Patienten mit weniger als 90 kg Körpergewicht subkutan in einer Dosis von 750 Anti-Xa-Einheiten zweimal täglich über maximal 14 Tage injiziert werden. Bei Patienten, für die keine Alternative bei der Thromboseprophylaxe besteht, ist die Behandlung über einen längeren Zeitraum erforderlich. Für Patienten mit mehr als 90 kg Körpergewicht wird eine Dosis von 750 Anti-Xa-Einheiten dreimal täglich oder von 1250 Anti-Xa-Einheiten zweimal täglich empfohlen.

Bei chirurgischen Eingriffen sollte mit dieser Dosierung vor der Operation begonnen werden, wobei die letzte Dosis 1–4 Stunden vor dem Eingriff zu verabreichen ist.

Die Plasmaaktivität von Anti-Faktor Xa korreliert linear mit der Dosis von Orgaran. Im allgemeinen ist eine Überwachung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Patienten mit mehr als 90 kg Körpergewicht wird ein- bis zweimal pro Woche im Rahmen der subkutanen oder intravenösen Gabe von Orgaran empfohlen, die Werte auf Substanzakkumu­lation oder Unterdosierung zu überprüfen. Falls die Antikoagulati­onsaktivität untersucht wird, muss ein funktioneller Anti-Faktor Xa Test mit einem chromogenen Peptidsubstrat eingesetzt werden. Bei diesem Test muss Orgaran als Standard für die Referenzkurve verwendet werden.

Dosierung bei älteren Patienten: für ältere Patienten wird die übliche Dosis empfohlen, da die Clearance der Anti-Faktor Xa-Aktivität im Alter nicht wesentlich reduziert ist, falls keine moderate bis schwere Nierenfunktion­sstörung besteht.

4.3 Gegenanzeigen

– Hämorrhagischer zerebrovaskulärer Insult in den vorhergehenden drei Monaten

– Unkontrollierbare, akute Blutungen

– Schwerer, nicht eingestellter Bluthochdruck

– Diabetische Retinopathie

– Akute bakterielle Endokarditis

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

– Bei Patienten, die Heparin nicht zur Prophylaxe, sondern als Therapie erhalten, ist die lokal/regionale Anästhesie bei elektiven chirurgischen Eingriffen kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Orgaran sollte nicht bei positivem in-vitro Test auf Heparin-induzierte Antikörper nach Orgarangabe bei Patienten mit Thrombozytopenie, die durch Heparin oder heparinartige Antikoagulantien hervorgerufen wurde, verwendet werden, außer es gibt keine adäquate Alternative für die antithrombotische Therapie.

Die Inzidenz der Kreuzreaktivität von Orgaran mit Heparin-induzierten Antikörpern vor Beginn der Therapie beträgt etwa 5%. Die Inzidenz der Kreuzreaktivität während der Orgaran Therapie beträgt etwa 3%. Ein negativer Kreuzreaktivitätstest schließt eine Reaktivität in vivo nicht aus.

Obwohl das Risiko einer Antikörper-induzierten Thrombozytopenie und Thrombose während der Behandlung mit Orgaran (d.h. die Kreuzreaktivität) äußerst gering ist, sollte die

Thrombozytenzahl in der ersten Behandlungswoche täglich, in der zweiten und dritten Woche jeden zweiten Tag und danach wöchentlich bis monatlich überprüft werden. Ist der Kreuzreaktivitätstest mit Orgaran vor der Behandlung positiv und Orgaran wird angewendet, sollte die Thrombozytenzahl bis zur Beendigung der Orgaran Therapie täglich gezählt werden.

Bei Auftreten einer Antikörper-induzierten Thrombozytopenie sollte die Anwendung von Orgaran beendet und alternativ behandelt werden.

Orgaran sollte bei Patienten mit schwerer hämorrhagischer Diathese wie z. B. Hämophilie und idiopathischer thrombozytope­nischer Purpura nicht verwendet werden, außer der Patient leidet unter einer HIT und es steht keine adäquate antithrombotische Alternativbehan­dlung zur Verfügung.

Orgaran sollte bei Patienten mit schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz nicht angewendet werden, außer der Patient leidet unter einer HIT und keine Alternativbehan­dlung ist verfügbar.

Orgaran sollte bei Patienten mit akutem Magen- oder Zwölffingerdar­mgeschwür nicht angewendet werden, außer dieses ist der Grund für die Operation.

Orgaran darf nicht intramuskulär angewendet werden.

Orgaran sollte bei Patienten mit geringfügig reduzierter Leber- und/oder Nierenfunktion mit beeinträchtigter Hämostase, Ulcera im Magen-Darm-Trakt oder sonstigen Erkrankungen, die zu einer erhöhten Gefahr von Blutungen in vitale Organe führen können, mit Vorsicht angewendet werden.

Da bei HIT Patienten nach einer Herz-Lungen-Operation schwere Blutungen auftreten können, wird Orgaran während der Operation nicht empfohlen, außer es ist keine alternative antithrombotische Behandlung verfügbar.

Orgaran enthält Natriumsulfit. Es kann bei Asthmapatienten mit Sulfitüberempfin­dlichkeit Bronchospasmen und/oder einen anaphylaktischen Schock verursachen.

Es wird darauf hingewiesen, dass die Anti-Xa-Einheiten von Orgaran einen anderen klinischen Bezug haben als die Aktivitätsangaben bei Heparin oder niedermolekularen Heparinen.

Die Heparinprophylaxe bei Patienten, die sich einer Peridural- oder Spinalanästhesie bzw. Spinalpunktion unterziehen, kann sehr selten zu Epidural- oder Spinalhämatomen führen, die eine längere oder permanente Paralyse verursachen können. Das Risiko steigt bei Verwendung eines Peridural- oder Spinalkatheters, bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche die Hämostase beeinflussen wie nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs), Thrombozytenag­gregationshem­mer oder Antikoagulantien und durch traumatische oder wiederholte Punktionen.

Das Intervall zwischen der letzten prophylaktischen Heparingabe und dem Setzen bzw. Entfernen eines Peridural- oder Spinalkatheters sollte abhängig von den Eigenschaften des Arzneimittels und vom Patientenprofil sein. Eine Folgedosis sollte frühestens nach 4 Stunden verabreicht werden. Eine weitere Gabe sollte bis nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs verschoben werden.

Werden im Zusammenhang mit einer Peridural- oder Spinalanästhesie Antikoagulantien verabreicht, sind besondere Vorsicht und regelmäßige Überwachung erforderlich, um jegliche Anzeichen und Symptome neurologischer Ausfälle wie Rückenschmerz, sensorische und motorische Defizite (Taubheit und Schwäche der unteren Extremitäten) sowie Darm- oder Blasenfunktion­sstörungen festzustellen. Das Pflegepersonal sollte in dieser Hinsicht geschult sein. Die Patienten sollten bei Auftreten solcher Anzeichen sofort das Pflegepersonal oder den Arzt informieren. Bei Verdacht auf ein Epidural- oder Spinalhämatom sollte dringend eine Diagnose und Behandlung inklusive Rückenmarksde­kompression durchgeführt werden.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Orgaran kann gemeinsam mit oralen Antikoagulantien, Thrombozytenag­gregationshem­mern (wie z. B. Aspirin, nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen), Thrombolytika oder potentiell ulcerogenen Pharmaka (wie Kortikosteroide) verwendet werden, es ist jedoch Vorsicht geboten. Daten über die Beeinflussung von Schilddrüsenfun­ktionstests durch Orgaran liegen nicht vor. Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Orgaran wurde in über 60 Schwangerschaf­ten verwendet (in fast 50% der Fälle wurde im ersten Trimenon, in etwa 20% im zweiten Trimenon und in 25% im dritten Trimenon begonnen. Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen ist nicht bekannt, in welchem Trimenon begonnen wurde). Insgesamt kann man die Anwendung von Orgaran als erfolgreich betrachten.

In keinem der fünf Fälle, in denen das Nabelschnurblut auf Anti-Xa-Aktivität getestet wurde, konnte eine Aktivität festgestellt werden.

Orgaran sollte während der Schwangerschaft mit Vorsicht verschrieben werden. Wenn aus medizinischer Sicht (z. B. HIT Patienten) keine alternative antithrombotische Behandlung verfügbar ist, kann Orgaran verwendet werden.

Stillzeit

In keinem der fünf Fälle, in denen Muttermilch auf Anti-Xa-Aktivität getestet wurde, konnte eine Aktivität oder nur sehr geringe Aktivität (die im Magen des Kindes hydrolisiert würde und unbedenklich ist) festgestellt werden.

Obwohl nur unzureichend Daten zur Verfügung stehen, kann Orgaran in der Stillzeit verwendet werden, wenn aus medizinischer Sicht (z. B. HIT Patienten) keine alternative antithrombotische Behandlung verfügbar ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Orgaran hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Orgaran kann das Blutungsrisiko erhöhen. Weitere Nebenwirkungen sind in der Tabelle gelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

MedDRA Systemorganklasse	Häufig ( > 1/100, <1/10)	Gelegentlich ( > 1/1000, <1/100)	Selten ( > 1/10000, <1/1000)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Thrombozytopeni e*, Heparininduzierte Thrombozytopeni e		Autoimmunthrom­bozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität, Hypersensitivität gegen das Arzneimittel

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hautausschlag	Purpura, makulopapu-lärer Ausschlag, ery-thematöser Ausschlag, Pruritus, Urticaria	Generalisierter Ausschlag, makulo-vesikulärer Ausschlag, Ausschlag an der Injektions- oder Infusionsstelle, makulärer Ausschlag
Allgemeine Erkrankun-gen und Beschwerden am Verabreichungsort		Reaktion an der Injektionsstelle	Injektionsstelle: – Blutung – Leichter Schmerz – Hypersensitivität – Irritation – Kältegefühl – Pruritus Injektions-/Infusionsstelle: – Erythem – Schmerz – Schwellung – Wärmegefühl Infusionsstelle: – Bluterguss – Reaktion
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Blutung nach dem Eingriff	Hämatom nach Eingriff, intraoperative Blutung	Blutung an Inzisionsstelle, Anasto-mosenblutung

*Antikörper-induzierte Thrombozytopenie wie sie durch (niedermolekulares) Heparin verursacht sein kann, wurde bei der Anwendung von Orgaran beobachtet, aber nur bei Patienten, die bereits gegen Heparin oder niedermolekulares Heparin sensibilisiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Anmerkung: Termini in MedDRA Version 8.1

Alle in diesem Abschnitt verwendeten und mit MedDRA kodierten Termini und Synonyma (mit gleichem oder geringerem Schweregrad) werden als „gelistet“ betrachtet.

Alle Blutungen werden bei Orgaran als Nebenwirkungen gelistet. Das bedeutet, dass eindeutig mit einer Blutung (z. B. Anämie, herabgesetztes Hämoglobin, Erythrozyten, Hämatokrit, Schwäche, Müdigkeit, Tamponade) in Zusammenhang gebrachte Symptome oder Zeichen als Nebenwirkungen angeführt sind.

Sehr selten wurde über Fälle von Epidural- und Spinalhämatomen in Zusammenhang mit Heparinprophylaxe bei Peridural- oder Spinalanästhesie und Spinalpunktion berichtet. Diese Hämatome haben zu verschiedenen neurologischen Ausfällen wie längere oder permanente Paralyse geführt (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Im Falle einer schweren Blutung, die nicht durch einen chirurgischen Fehler bedingt ist, sollte Orgaran abgesetzt und – falls erforderlich – eine Transfusion mit Fresh Frozen Plasma oder eine Plasmapherese durchgeführt bzw. bei unkontrollierbarer Blutung eine Plasmapherese in Betracht gezogen werden. Obwohl Protamin die antikoagulative Wirkung von Orgaran teilweise neutralisiert, ist die Relevanz der Inaktivierung nicht geklärt; die Anwendung kann daher nicht empfohlen werden. Die Wirkung von Orgaran auf die Anti-Xa-Aktivität kann zur Zeit mit keinem bekannten Mittel antagonisiert werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe ATC-Code: B01AB09

Sowohl im Tierversuch als auch in klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Danaparoid-Natrium ein effizientes Antithrombotikum ist. In therapeutischen Dosen übt Danaparoid-Natrium keinen oder nur einen sehr geringen Einfluss auf die Thrombozytenag­gregation und -funktion bzw. die Thrombenbildung aus. Die Blutungszeit wird in der empfohlenen Dosierung nicht beeinflusst. Gelegentlich wurde nach intravenöser oder subkutaner Applikation hoher Dosen eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Die Antikoagulati­onsaktivität von Danaparoid-Natrium in Blutgerinnungstests wie Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Kaolin-Cephalin-Gerinnungszeit und Thrombinzeit ist gering und charakterisiert durch eine flache Dosis-Wirkungs-Kurve bei relativ hohen Dosierungen.

Der letzte Schritt in der Gerinnungskaskade des Blutes – die Umsetzung von Fibrinogen in Fibrin – hängt vor allem von der Thrombinentstehung ab, wozu Faktor Xa und Thrombin wesentlich beitragen. Die antikoagulative Wirksamkeit von Danaparoid-Natrium wird durch einen entsprechend großen Quotienten des Verhältnisses Anti-Faktor-Xa- / AntithrombinAk­tivität charakterisiert. Das führt zu einer verringerten Thrombinausschüttung und Thrombenbildung. Die Anti-Xa-Aktivität ist abhängig von Antithrombin und läßt sich nicht durch endogene Heparin-neutralisierende Faktoren inaktivieren. Die geringe AntithrombinAk­tivität ist sowohl vom Heparin-Cofaktor II als auch vom Antithrombin abhängig. Wie in Tierversuchen gezeigt wurde, kann die Heparansulfat-Fraktion mit geringer Affinität für Antithrombin, die keinen entscheidenden Einfluss auf die Gerinnungsfaktoren Xa und IIa in vitro hat, einen bedeutenden Beitrag zur antithrombotischen Wirkung leisten, die nur teilweise durch den inhibitorischen Effekt auf die Thrombin-induzierte Aktivierung von Gerinnungsfaktor IX zu erklären ist.

Orgaran zeigt eine geringe serologische Kreuzreaktivität (etwa 5%) mit dem Heparininduzierten Antikörper. Dies läßt sich durch das Fehlen von Heparinbestan­dteilen und die geringgradige Sulfatierung und negative Ladung erklären (siehe Abschnitt 4.4).

Orgaran zeigt weiters Einfluss auf die Interaktion mit Heparin-induzierten Thrombozytenan­tikörpern und reduziert potentiell die Thrombozytenak­tivierung.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Untersuchungen basieren vorwiegend auf der Kinetik der entsprechenden Anti-Gerinnungsakti­vitäten von Danaparoid-Natrium, da keine spezifischen chemischen Analysenmethoden verfügbar sind. Im Tierversuch zeigte sich, dass der Zeitverlauf der Hemmung der Thrombinbildung und der antithrombotischen Aktivität von Danaparoid-Natrium stark voneinander abhängig sind, wobei am einfachsten die Wirkung auf die Anti-Xa-Aktivität im Plasma zu messen ist.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Danaparoid-Natrium nach subkutaner Anwendung, geschätzt nach der Wirkung auf die Anti-Xa-Aktivität im Plasma, beträgt nahezu 100%. Im menschlichen Körper wird die höchste Anti-Xa-Aktivität im Plasma ca. 4–5 Stunden nach Verabreichung erreicht.

Die Eliminationshal­bwertszeiten für die Anti-Xa-Aktivität und die Hemmung der Thrombinbildung betragen sowohl nach subkutaner als auch nach intravenöser Verabreichung 25 bzw. 7 Stunden und sind unabhängig von Dosierung, Alter und Geschlecht. Ein Steady State der Anti-Xa-Aktivität im Plasma wird etwa 4–5 Tage nach der Erstverabreichung erzielt. Gemessen an der Hemmung der Thrombinbildung wird ein Steady State im Plasma bereits früher erreicht, und zwar innerhalb von 1–2 Tagen.

Danaparoid-Natrium wird vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden; es konnte experimentell gezeigt werden, dass die Substanz nicht in der Leber metabolisiert wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher die Elimination der Anti-Xa-Aktivität verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierversuche zeigten keinen teratogenen Effekt von Orgaran. Bei Meerschweinchen war der diaplazentare Übergang des Wirkstoffes vernachlässigbar gering.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumsulfit

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Wenn Orgaran intravenös als Bolus oder Infusion verabreicht wird, darf es nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Orgaran ist mit den in Abschnitt 6.6 erwähnten Infusionen kompatibel und kann ihnen zugesetzt werden.

Das Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität bei Gebrauch von Orgaran, das üblichen Infusionen zugesetzt wird, wurde für bis zu 48 Stunden bei 15°C bis 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen Lagerungszeiten und -bedingungen in der Verantwortlichkeit des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedin­gungen für die verdünnte Lösung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit zehn 1 ml OPC Weißglasampullen (Type I Ph. Eur.) zu je 750 Anti-Faktor Xa-Einheiten (0,6 ml) Danaparoid-Natrium pro Ampulle (1250 Anti-Faktor Xa-Einheiten/ml).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Orgaran ist kompatibel mit 0,9%iger Kochsalzlösung, 5%iger Glucoselösung, GlucoseKochsal­zlösung, Ringer-Lösung und Ringer-Laktat-Lösung und kann diesen Infusionslösungen zugefügt werden.

Das Produkt sollte nicht verwendet werden, wenn sich Veränderungen im Aussehen zeigen oder das Behältnis beschädigt ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan Österreich GmbH,

1110 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–22450

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

18. März 1998 / 14. November 2002 / 22. Dezember 2011

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2020

Mehr Informationen über das Medikament Orgaran - Ampullen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-22450
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mylan Österreich GmbH, Guglgasse 15, 1110 Wien, Österreich