Wilate 500 I.E. VWF und 500 I.E. FVIII Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Wilate 500 I.E. VWF und 500 I.E. FVIII, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Wilate 1000 I.E. VWF und 1000 I.E. FVIII, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wilate ist ein Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede Durchstechflasche enthält nominal 500 I.E./1000 I.E. humanen von Willebrand-Faktor (VWF) und humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII).

Wilate enthält etwa 100 I.E./ml humanen VWF nach Auflösen in 5 ml/10 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80.

Die spezifische Aktivität von Wilate beträgt ≥ 67 I.E. VWF:RCo/mg Protein.

Die Bestimmung der VWF-Aktivität (I.E.) erfolgt als Bestimmung der Ristocetin-Kofaktor-Aktivität (VWF:RCo) unter Verwendung des Internationalen Standards für VWF-Konzentrat (WHO).

Wilate enthält etwa 100 I.E./ml humanen Faktor VIII nach Auflösen in 5 ml/10 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80.

Die Bestimmung der Aktivität (I.E.) erfolgt mittels chromogenem Testverfahren gemäß Europäischem Arzneibuch. Die spezifische Aktivität von Wilate beträgt mehr als 67 I.E. FVIII:C/mg Protein.

Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Wilate 500: 11,7 mg Natrium pro ml rekonstituierte Lösung (58,7 mg Natrium pro Durchstechflasche).

Wilate 1000: 11,7 mg Natrium pro ml rekonstituierte Lösung (117,3 mg Natrium pro Durchstechflasche).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver, gefriergetrocknet: weißes oder leicht gelbliches Pulver oder krümelige Substanz.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Von-Willebrand-Syndrom

Vorbeugung und Behandlung von Blutungen oder Behandlung von Blutungen bei chirurgischen Eingriffen bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom (VWS), wenn die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) allein unwirksam oder kontraindiziert ist.

Hämophilie A

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen. Das Arzneimittel ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und der gesamte Inhalt sollte verwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Von-Willebrand-Syndrom

Das Verhältnis von VWF-Ristocetin-Kofaktor-Aktivität zu FVIII-Aktivität ist 1:1. Generell erhöht eine Einheit VWF:RCo und FVIII:C /kg KG die Plasmalevel um 1,5-2 % der normalen Aktivität des jeweiligen Proteins.

Es sollten VWF:RCo-Plasmaspiegel von > 0,6 I.E./ml (60 %) und FVIII:C-Plasmaspiegel von > 0,4 I.E./ml (40 %) erreicht werden.

Normalerweise werden ca. 20-50 I.E. Wilate/kg KG gegeben, um eine ausreichende Hämostase zu erreichen.

Als Initialdosis können 50-80 I.E. Wilate/kg nötig sein, insbesondere bei Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom Typ 3, bei denen zur Erhaltung eines ausreichenden Plasmaspiegels höhere Dosierungen nötig sein können, als bei anderen Typen des Von-Willebrand-Syndroms.

Zur Prävention von Blutungen im Rahmen von Operationen sollte die Gabe von Wilate 1-2 Stunden vor dem Eingriff erfolgen.

Es sollten VWF:RCo-Plasmaspiegel von ≥ 60 I.E./dl (≥ 60 %) und FVIII:C-Plasmaspiegel von ≥ 40 I.E./dl (≥ 40 %) erreicht werden.

Während der Behandlung sollte eine entsprechende Dosis alle 12-24 Stunden gegeben werden. Die Dosierung und die Dauer der Therapie richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, der Art und der Schwere der Blutung, sowie nach den VWF:RCo- und FVIII:C- Plasmaspiegeln.

Bei Verwendung eines FVIII-haltigen VWF-Präparates sollten die FVIII:C-Plasmaspiegel überwacht werden, um andauernd erhöhte FVIII-Plasmaspiegel aufzudecken. Diese können das Risiko einer Thrombose erhöhen, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen und labordiagnostischen Risikofaktoren. Im Falle sehr hoher FVIII:C-Plasmaspiegel, sollte eine Dosisreduzierung und/oder Verlängerung des Dosierungsintervalls bzw. der Einsatz von VWF-Präparaten mit niedrigem FVIII-Gehalt erwogen werden.

Prophylaxe:

Für eine Langzeitprophylaxe gegen Blutungen bei VWS-Patienten sind 20 - 40 I.E. Wilate pro kg zwei- oder dreimal wöchentlich zu verabreichen. In manchen Fällen, zum Beispiel bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, können höhere Dosen erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Wilate kann bei Kindern jeden Alters angewendet werden. Die Dosierung richtet sich nach denselben Leitlinien wie bei Erwachsenen und sollte an den klinischen Zustand des Patienten sowie an dessen VWF:RCo- und FVIII:C-Plasmaspiegel angepasst werden. Bei jüngeren Patienten können aufgrund einer geringeren Regeneration und einer kürzeren Halbwertszeit im Vergleich zu Erwachsenen kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2). Zur Behandlung von Blutungen bei Kindern unter 6 Jahren wird eine Initialdosis von 50 bis 80 I.E./kg und eine Erhaltungsdosis von 30 bis 50 I.E./kg empfohlen. Zur Einleitung einer Langzeitprophylaxe gegen Blutungen bei Kindern unter 6 Jahren sollten Dosen von 30 bis 50 I.E./kg, verabreicht 2- bis 3-mal pro Woche, in Betracht gezogen werden.

Hämophilie A

Therapieüberwachung

Zur Festlegung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit wiederholter Infusionen werden geeignete Bestimmungen der Faktor-VIII-Spiegel im Verlauf der Behandlung empfohlen. Das Ansprechen der einzelnen Patienten auf die Behandlung mit Faktor VIII kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und Recoveries zeigt. Die Dosis auf Basis des Körpergewichts muss bei unter- oder übergewichtigen Patienten eventuell angepasst werden. Vor allem bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Dosierung

Dosis und Dauer der Substitutionstherapie hängen vom Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels sowie von Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab.

Die Anzahl der zu verabreichenden Faktor-VIII-Einheiten ist in Internationalen Einheiten angegeben (I.E.), die sich auf den derzeitigen WHO-Konzentrat-Standard für Faktor-VIII-Produkte beziehen. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder bevorzugt in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Faktor-VIII-Menge in 1 ml normalem Humanplasma.

Bedarfstherapie:

Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität um 1,5% bis 2% der normalen Aktivität erhöht.

Die notwendige Dosis kann mit folgender Formel bestimmt werden:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) (I.E./dl) x 0,5 I.E./kg

Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich im Einzelfall immer an der klinischen Wirksamkeit orientieren.

Im Falle der aufgeführten hämorrhagischen Ereignisse sollte die Faktor-VIII-Aktivität in dem entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaspiegel (in % von normal oder IE/dl) sinken.

Die nachfolgende Tabelle kann als Richtlinie zur Festlegung der Dosis bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen dienen:

Vorbeugende Dauerbehandlung (Prophylaxe):

Ist eine Langzeitprophylaxe gegen Blutungen, bei Patienten mit schwerer Hämophilie A angezeigt, sind die üblichen Dosen 20 - 40 I.E Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Intervall von 2-3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Kontinuierliche Infusion:

Vor Operationen sollte eine pharmakokinetische Analyse durchgeführt werden, um die Clearance abschätzen zu können. Die initiale Infusionsrate kann folgendermaßen errechnet werden:

Infusionsrate (I.E./kg/h) = Clearance (ml/kg/h) x gewünschter SteadyState Wert (I.E./ml)

Nach den ersten 24 Stunden der kontinuierlichen Infusion sollte die Clearance täglich unter Verwendung dieser Steady State Gleichung mit dem gemessenen Wert und der verwendeten Infusionsrate errechnet werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Wilate bei Hämophilie A bei Kindern unter 6 Jahren sind bisher keine ausreichenden Daten vorhanden.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Die Injektions- bzw. Infusionsrate sollte 2-3 ml pro Minute nicht überschreiten. Bei Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 6 kg und unter 10 kg sollte die Infusionsrate 2 ml pro Minute nicht überschreiten. Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 6 kg sollte die Infusionsrate 1 ml pro Minute nicht überschreiten.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nachverfolgbarkeit

Um die Nachverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die Chargennummer des verabreichten Präparates eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeit

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter Wilate möglich. Das Präparat enthält neben Faktor VIII Spuren von anderen humanen Proteinen. Falls Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, sollte den Patienten geraten werden, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und ihren Arzt aufzusuchen.

Patienten sollten über die ersten Zeichen von Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktionen einschließlich Ausschlag, generalisierter Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Stridor, Hypotonie bis hin zum anaphylaktischen Schock) aufgeklärt werden.

Im Falle eines Schocks sind die medizinischen Standardmaßnahmen einer Schocktherapie anzuwenden.

Übertragbare Krankheitserreger

Zur Prävention von Infektionen, die durch die Verwendung von Arzneimitteln aus humanem Blut oder Plasma übertragen werden können, werden Standardmaßnahmen ergriffen. Diese Maßnahmen beinhalten Auswahl der Spender, Testung der Einzelspenden und des Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und effektive Verfahrensschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren.

Trotzdem kann die Möglichkeit der Übertragung infektiöser Agenzien bei der Anwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren oder andere Erreger.

Die Maßnahmen werden als wirksam für umhüllte Viren wie Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) und für das nicht umhüllte Hepatitis-A-Virus angesehen. Die Maßnahmen können von begrenzter Wirksamkeit gegen nicht umhüllte Viren wie Parvovirus B19 sein.

Eine Parvovirus B19-Infektion kann für schwangere Frauen (Infektion des Fetus) und Patienten mit Immunschwäche oder mit gesteigerter Produktion von roten Blutkörperchen (z.B. hämolytische Anämie) schwerwiegende Folgen haben.

Für Patienten, die regelmäßig/wiederholt aus humanem Plasma stammende VWF-/Faktor-VIII-Präparate erhalten, ist eine geeignete Impfung (Hepatitis A und Hepatitis B) in Betracht zu ziehen.

Bei jeder Verabreichung von Wilate müssen der Name und die Chargennummer des Präparates dokumentiert werden, um die Chargennachverfolgung zum Patienten zu gewährleisten.

Von-Willebrand-Syndrom

Thromboembolische Ereignisse

Bei Verwendung eines FVIII-haltigen VWF-Präparates sollte der behandelnde Arzt berücksichtigen, dass eine über längere Zeit fortgesetzte Therapie zu einem starken Anstieg von FVIII:C führen kann. Bei Patienten, die FVIII-haltige VWF-Präparate erhalten, sollte daher der FVIII:C Plasmaspiegel überwacht werden, um anhaltend übermäßig hohe FVIII:C Spiegel zu vermeiden, die mit einem erhöhten Thromboserisiko einhergehen können.

Das Auftreten von thrombotischen Komplikationen, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder labordiagnostisch nachgewiesenen Risikofaktoren, ist für FVIII-haltige VWF-Präparate beschrieben. Daher sind Patienten mit Risikofaktoren auf frühe Zeichen einer Thrombose zu überwachen. Generell sollte eine Thrombosephrophylaxe entsprechend den aktuellen Empfehlungen durchgeführt werden.

Inhibitoren

Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom, speziell Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen VWF bilden. Falls der erwartete Anstieg des VWF:RCo-Plasmaspiegels nicht erreicht wird oder falls die Blutung mit einer entsprechenden Dosis nicht kontrolliert werden kann, sollte ein Test auf VWF-Antikörper durchgeführt werden. Bei Patienten mit hochtitrigem Inhibitor kann die VWF-Therapie ineffektiv sein und andere therapeutische Möglichkeiten sollten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte von Ärzten erfolgen, die Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen haben.

Hämophilie A

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten ist, aber während des gesamten Lebens bestehen bleibt, auch wenn es nur gelegentlich auftritt.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer. Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden.

Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit FVIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheterbedingte Komplikationen

Wenn ein zentralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte an das Risiko von katheterbedingten Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen an der Katheterstelle gedacht werden.

Wilate 500 (500 I.E. VWF und FVIII) enthält pro Durchstechflasche bis zu 58,7 mg Natrium und Wilate 1000 (1000 I.E. VWF und FVIII) enthält pro Durchstechflasche bis zu 117,3 mg Natrium, entsprechend 2,94 % bzw. 5,87 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen des humanen Gerinnungsfaktors VIII mit anderen Arzneimitteln wurden nicht beschrieben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit VWF/Faktor VIII nicht durchgeführt.

Von-Willebrand-Syndrom

Erfahrungen zur Anwendung bei schwangeren oder stillenden Frauen liegen nicht vor. Wilate sollte bei schwangeren oder stillenden Frauen mit Von-Willebrand-Syndrom nur angewendet werden, wenn dies eindeutig indiziert ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass der Geburtsvorgang ein erhöhtes Blutungsrisiko bei diesen Frauen darstellt.

Hämophilie A

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Wilate bei schwangeren oder stillenden Frauen nur angewendet werden, wenn dies eindeutig indiziert ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Wilate hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Erythem, Pruritus, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe, Kribbeln, Erbrechen, Stridor) wurden selten bei Patienten beobachtet, in einigen Fällen bis zur Ausbildung eines anaphylaktischen Schocks.

Von-Willebrand-Syndrom

Bei Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom, speziell Typ-3 - Patienten, können in sehr seltenen Fällen Inhibitoren gegen den VWF gebildet werden. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit. Diese Inhibitoren können in enger Assoziation mit anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deswegen sollten Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf Inhibitoren getestet werden.

Es wird empfohlen, in diesen Fällen ein spezialisiertes Hämophiliezentrum zu kontaktieren.

Es besteht ein Risiko für thrombotische Ereignisse, besonders bei Patienten mit bekannten klinischen oder labordiagnostisch nachgewiesenen Risikofaktoren. Eine Thromboseprophylaxe sollte entsprechend den aktuellen Empfehlungen eingeleitet werden.

Bei Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom, die FVIII-haltige VWF-Produkte erhalten, können anhaltend hohe FVIII:C-Plasmaspiegel zu einem erhöhten Thromboserisiko führen.

Hämophilie A

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Wilate, behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln, siehe Abschnitt 5.1. Bei Auftreten solcher Inhibitoren wird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Zu Informationen zur Virussicherheit siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und in Studien zur Sicherheit nach Markteinführung beobachtet wurden sowie aus anderen Quellen nach Markteinführung stammen. Sie wurden nach Systemorganklasse (SOC), bevorzugtem Begriff (PT) und Häufigkeit gemäß MedDRA kategorisiert.

Die Häufigkeiten wurden gemäß folgender Konvention bestimmt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei nach Markteinführung spontan gemeldeten Nebenwirkungen wird die Häufigkeit als „nicht bekannt“ eingestuft.

*Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen (Details siehe unten).

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome von Überdosierung mit humanem VWF oder Faktor VIII wurden bislang nicht beobachtet. Thromboembolische Komplikationen können bei massiver Überdosierung auftreten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktoren: Von-Willebrand-Faktor und Gerinnungsfaktor VIII in Kombination ATC-Code: B02BD06

Von-Willebrand-Syndrom

VWF (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener VWF.

Die Verabreichung von VWF erlaubt die Korrektur von Blutgerinnungsstörungen bei Patienten, die an VWF-Mangel leiden, auf zwei Ebenen:

• VWF stellt die Plättchen-Adhäsion an das vaskuläre Sub-Endothelium an der

  Stelle der vaskulären Verletzung wieder her (da es an das vaskuläre Sub-Endothelium und an die Plättchenmembran bindet). VWF sorgt für die primäre Hämostase, was durch die Verkürzung der Blutungszeit sichtbar wird. Dieser Effekt tritt unmittelbar auf und hängt zum Großteil vom Grad der Polymerisation des Proteins ab;

• VWF führt zur verzögerten Korrektur eines assoziierten Faktor-VIII-Mangels.

  Intravenös verabreichter VWF bindet an den endogenen Faktor VIII (der normalerweise vom Patienten produziert wird) und stabilisiert diesen, wodurch er eine rasche Degradation verhindert.

  Daher stellt die Gabe von reinem VWF (VWF-Präparat mit geringem Faktor-VIII-Gehalt) den FVIII:C-Plasmaspiegel nach der ersten Infusion erst mit Verzögerung wieder her.

  Die Gabe eines Faktor-VIII-haltigen VWF-Präparates stellt den FVIII:C-Plasmaspiegel nach der ersten Infusion sofort wieder her.

Neben seiner Schutzfunktion für den Faktor VIII vermittelt der VWF die Adhäsion der Plättchen an einem Verletzungsort und spielt eine Rolle bei der Plättchenaggregation.

Hämophilie A

Der Faktor VIII/Von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von Willebrand factor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird er einem hämophilen Patienten infundiert, bindet infundierter Faktor VIII an den von Willebrand-Faktor im Kreislauf des Patienten. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X zu aktiviertem Faktor X. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin zu Thrombin, welches dann Fibrinogen zu Fibrin umwandelt, wodurch sich ein Gerinnsel bilden kann.

Hämophilie A ist in der Regel eine geschlechtsbezogene erbliche Blutgerinnungsstörung, die auf verringerte Spiegel von FVIII:C zurückzuführen ist. Sie kann zu massiven Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führen, die entweder spontan auftreten oder als Folge von Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen. Durch die Substitutionstherapie wird der Faktor-VIII-Spiegel im Plasma erhöht und somit ist eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und der Blutungstendenz möglich.

Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Neben seiner Schutzfunktion für den Faktor VIII vermittelt der VWF die Adhäsion der Plättchen an Stellen von verletzten Gefäßen und spielt eine Rolle bei der Aggregation der Plättchen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Von-Willebrand-Syndrom

Der VWF (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie der körpereigene VWF.

Basierend auf der Meta-Analyse von drei pharmakokinetischen Studien mit auswertbaren Daten von 24 Patienten (20 Erwachsene, 2 Jugendliche zwischen 12 und < 18 Jahren und 2 Kinder zwischen 6 und < 12 Jahren) mit allen VWS-Typen wurden die folgenden Ergebnisse beobachtet:

SD = Standardabweichung

AUC = area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bezogen auf das KG)

T 1/2 = Halbwertszeit

MRT = mean residence time (Mittlere Verweildauer)

Basierend auf den PK-Untersuchungen bei 10 Kindern unter 6 Jahren wurden für VWF:RCo die folgenden Ergebnisse beobachtet.

AUC = area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bezogen auf das KG)

MRT = mean residence time (Mittlere Verweildauer)

Hämophilie A

Faktor VIII (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener Faktor VIII. Nach Injektion des Produktes bleiben ungefähr 2/3 bis 3/4 des Faktors VIII in Zirkulation. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma sollte zwischen 80%-120% der erwarteten Faktor-VIII-Aktivität liegen.

Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma verringert sich exponentiell in zwei Phasen. Zunächst erfolgt eine Verteilung zwischen den intravaskulären und anderen Kompartimenten (Körperflüssigkeiten) mit einer Eliminationshalbwertszeit von 3 bis 6 Stunden aus dem Plasma. In der folgenden langsameren Phase variiert die Halbwertszeit zwischen 8 und 18 Stunden, mit einem Durchschnitt von 15 Stunden. Dies entspricht der biologischen Halbwertszeit.

Für Wilate wurden in einer klinischen Pharmakokinetikstudie die folgenden Resultate mit 12 Patienten ermittelt (chromogene Methode, Doppelbestimmung):

SD = Standardabweichung

AUC = area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve bezogen auf das KG)

MRT = mean residence time (Mittlere Verweildauer)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in Wilate enthaltenen Wirkstoffe VWF und FVIII sind normale Bestandteile des menschlichen Plasmas und verhalten sich wie körpereigene Faktoren.

Herkömmliche Tierversuche mit diesen Faktoren würden keine verwertbaren Informationen über die bestehenden klinischen Erfahrungen hinaus erbringen und sind somit nicht erforderlich.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver: Natriumchlorid, Glycin, Saccharose, Natriumcitrat und Calciumchlorid Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig mit anderen intravenösen Zubereitungen im gleichen Schlauchsystem verabreicht werden.

Zur intravenösen Gabe soll ausschließlich das beigefügte Injektions-/Infusionsset verwendet werden, da eine Adsorption von Faktor VIII/von Willebrand-Faktor an den Innenoberflächen anderer Injektions-/Infusionssets zu einem Ausbleiben des Behandlungserfolges führen kann.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Die Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25°C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Lösung jedoch umgehend nach Herstellung zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Pulver und Lösungsmittel im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Die Behältnisse im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Wilate kann auch bei Raumtemperatur (bis max. 25°C) 2 Monate aufbewahrt werden. In diesem Fall läuft die Haltbarkeit des Produktes 2 Monate nach der ersten Entnahme aus dem Kühlschrank ab. Das neue Haltbarkeitsdatum muss vom Patienten außen auf dem Karton vermerkt werden.

Die gebrauchsfertige Lösung ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Zu den Lagerungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungsgrößen:

Wilate 500 I.E. VWF und 500 I.E. FVIII

1 Packung enthält:

1 Durchstechflasche mit Pulver, Typ I Glas, verschlossen mit einem Brombutylstopfen und einem Flip-off Schnappdeckel

1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (5 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80), Typ I Glas, verschlossen mit einem Halobutylstopfen und einem Flip-off Schnappdeckel

1 Gerätesatz für intravenöse Injektionen (1 Transferset, 1 Flügelkanüle, 1 Einmalspritze)

2 Alkoholtupfer

Wilate 1000 I.E. VWF und 1000 I.E. FVIII

1 Packung enthält:

1 Durchstechflasche mit Pulver, Typ I Glas, verschlossen mit einem Brombutylstopfen und einem Flip-off Schnappdeckel

1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (10 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80), Typ I Glas, verschlossen mit einem Halobutylstopfen und einem Flip-off Schnappdeckel

1 Gerätesatz für intravenöse Injektionen (1 Transferset, 1 Flügelkanüle, 1 Einmalspritze)

2 Alkoholtupfer

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

• Bitte lesen Sie alle Anweisungen durch und befolgen Sie sie sorgfältig. • Verwenden Sie Wilate nicht mehr nach dem Verfalldatum, das auf dem Etikett und dem Umkarton angegeben ist.

• Bitte achten Sie bei allen Arbeitsschritten strikt auf Keimfreiheit. • Das rekonstituierte Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und

  Verfärbungen überprüfen.

• Die Lösung in der Spritze sollte klar oder leicht opaleszent sein. Verwenden

  Sie keine Lösungen, die trübe aussehen oder Rückstände enthalten. • Das gebrauchsfertige Präparat unmittelbar nach dem Auflösen verwenden, um mikrobielle Verunreinigungen zu verhindern.

• Verwenden Sie bitte ausschließlich das mitgelieferte Infusionszubehör. Die

  Anwendung anderer Injektions-/Infusionsbestecke kann mit Risiken verbunden sein oder die Wirksamkeit beeinträchtigen.

Anleitung für das Auflösen:

1. 1.

   Das Produkt nicht direkt aus dem Kühlschrank verwenden, sondern erst

   Lösungsmittel und Pulver in den ungeöffneten Flaschen auf Zimmertemperatur bringen.

2. 2.

   Die Schutzkappen (Schnappdeckel) von der Pulverflasche und

   Lösungsmittelflasche entfernen und die Gummistopfen beider Flaschen mit einem der mitgelieferten Alkoholtupfer desinfizieren.

3. 3. Das Transferset ist in Abb. 1 dargestellt. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene Fläche stellen und festhalten. Das Transferset mit dem blauen Adapter auf die Lösungsmittelflasche (LM) aufsetzen und nach unten drücken, bis es einrastet (Abb. 2+3). Während des Aufsetzens das Transferset nicht drehen.
4. 4.

   Die Pulverflasche (P) auf eine ebene Fläche stellen und festhalten. Die

   Lösungsmittelflasche (LM) mit dem Transferset umdrehen und senkrecht mit dem weißen Ende auf die Pulverflasche (P) aufsetzen und nach unten drücken, bis es einrastet (Abb. 4). Während des Aufsetzens das Transferset nicht drehen. Das Lösungsmittel fließt automatisch in die Pulverflasche.

   P

   LM

   Abb. 4

   Abb. 3

   Abb. 5

   P LM Abb. 2

   LM

   Pulver-

   adapter

   (weißes

   Ende)

   Lösungs-

   mittel-

   adapter

   (blaues

   Ende)

   Abb. 1

   LM

5. 5. Während beide Flaschen noch verbunden sind, die Pulverflasche leicht schwenken (nicht schütteln), bis das Pulver gelöst ist. Das Pulver löst sich bei Zimmertemperatur spätestens nach 10 Minuten vollständig. Dabei ist eine leichte Schaumbildung möglich. Dieser Schaum wird sich auflösen. Die Lösungsmittelflasche zusammen mit dem blauen Transferset-Adapter von der Pulverflasche abdrehen (Abb. 5).

Die Lösungsmittelflasche zusammen mit dem blauen Teil des Transferset-Adapters verwerfen.

Injektion:

Als Vorsichtsmaßnahme sollte der Puls vor und während der Injektion gemessen werden. Bei einer deutlichen Erhöhung der Pulsfrequenz die Injektion verlangsamen oder kurzfristig unterbrechen.

1. 1.

   Die Spritze mit dem weißen Transferset-Adapter der Pulverflasche verbinden.

   Die Flasche samt Einmalspritze umdrehen und das aufgelöste Präparat in die Spritze aufziehen (Abb. 6).

   Die Injektionslösung sollte klar oder leicht schillernd sein. Nachdem die Lösung in die Spritze überführt wurde, den Spritzenzylinder fassen und die Spritze vom weißen Transferset-Adapter der Pulverflasche entfernen (Abb. 7). Dabei die Spritze weiter nach unten halten.

   Verwerfen Sie die leere Pulverflasche zusammen mit dem weißen Transferset-Adapter.

2. 2. Vorgesehene Injektionsstelle mit einem der mitgelieferten Alkoholtupfer desinfizieren.
3. 3. Das beigepackte Infusionsset auf die Spritze aufsetzen.
4. 4.

   Stechen Sie die Flügelkanüle in die gewählte Vene. Wenn Sie die Vene vor der

   Punktion gestaut haben, damit Sie sie besser sehen können, müssen Sie die

   Abb. 7 P

   Abb. 6

   P

   Stauung öffnen, bevor Sie mit der Injektion beginnen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen, da dies zur Bildung von Blutgerinnseln führen könnte.

5. 5.

   Die Lösung ist langsam in die Vene zu injizieren, bei Patienten mit einem

   Körpergewicht ab 10 kg nicht schneller als 2–3 ml pro Minute. Bei Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 6 kg und unter 10 kg sollte die Infusionsrate 2 ml pro Minute nicht überschreiten. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 6 kg sollte die Infusionsrate 1 ml pro Minute nicht überschreiten.

Wenn Sie mehr als eine Flasche Wilate für eine Behandlung benötigen, können dieselbe Injektionskanüle und dieselbe Spritze wieder benutzt werden. Das Transferset ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Octapharma Pharmazeutika

Produktionsges.m.b.H.

Oberlaaerstr. 235

1100 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Wilate 500 I.E. FVIII und 500 I.E. VWF: 2-00392

Wilate 1000 I.E. FVIII und 1000 I.E. VWF: 2-00393

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.02.2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25.08.2014

10. STAND DER INFORMATION

May 2026

VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.