Solifenacin/Tamsulosin STADA 6 mg/0,4 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Solifenacin/Tamsulosin STADA 6 mg/0,4 mg Tabletten mit veränderter Wirkstoff-freisetzung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 6 mg Solifenacin-succinat, entsprechend 4,5 mg Solifenacin und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid, entsprechend 0,37 mg Tamsulosin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Jede Tablette ist rot, mit einem Filmüberzug, rund, bikonvex, mit einem Durchmesser von ca. 9 mm und mit der Prägung „T7S“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von moderaten bis schweren Speichersymptomen (Dranginkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz) und Blasenentleerungsstörungen in Zusammenhang mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) bei Männern, die nicht ausreichend auf Monotherapie-Behandlungen ansprechen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene Männer, einschließlich älterer Patienten

Eine Solifenacin/Tamsulosin STADA Tablette (6 mg/0,4 mg) einmal täglich eingenommen, unabhängig von den Mahlzeiten.

Die maximale Tagesdosis beträgt eine Solifenacin/Tamsulosin STADA Tablette (6 mg/0,4 mg).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Solifenacin/Tamsulosin STADA wurde nicht untersucht. Die Auswirkung auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe ist jedoch gut bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Solifenacin/Tamsulosin STADA kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) angewendet werden. Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) sind mit besonderer Vorsicht zu behandeln, und die maximale Tagesdosis für diese Patienten beträgt eine Solifenacin/Tamsulosin STADA Tablette (6 mg/0,4 mg) (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Solifenacin/Tamsulosin STADA wurde nicht untersucht.

Die Wirkung auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe ist jedoch gut bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Solifenacin/Tamsulosin STADA kann bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (Child-Pugh-Score ≤ 7). Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) sind mit Vorsicht zu behandeln, und die maximale Tagesdosis für diese Patienten beträgt eine Solifenacin/ Tamsulosin STADA Tablette (6 mg/0,4 mg) (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Score > 9) ist die Anwendung von Solifenacin/Tamsulosin STADA 6 mg/0,4 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Moderate und starke Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4

Die maximale Tagesdosis von Solifenacin/Tamsulosin STADA ist auf eine Tablette (6 mg/0,4 mg) zu begrenzen.

Solifenacin/Tamsulosin STADA ist bei Patienten, die gleichzeitig mit moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, z. B. Verapamil, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Itraconazol mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von

Solifenacin/Tamsulosin STADA bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Solifenacin/Tamsulosin STADA ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tablette muss im Ganzen und unversehrt geschluckt werden, ohne sie zu beißen oder zu kauen. Tablette nicht zerstoßen.

4.3 Gegenanzeigen

• Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile • Hämodialyse-Patienten (siehe Abschnitt 5.2)
• Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2) • Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die gleichzeitig mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Inhibitor behandelt werden, z. B. Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.5)
• Patienten mit mittelgradiger Leberinsuffizienz, die auch mit einem starken CYP3A4-Inhibitor, z. B. Ketoconazol, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5)
• Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen (einschließlich toxisches Megakolon), Myasthenia gravis oder Engwinkelglaukom, sowie bei Patienten, die ein Risiko für diese Erkrankungen aufweisen • Patienten mit orthostatischer Hypotonie in ihrer Anamnese.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit:

• stark eingeschränkter Nierenfunktion,
• einem Risiko für Harnverhalt,
• obstruktiven gastrointestinalen Erkrankungen,
• dem Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität, • Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux und/oder bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die eine Ösophagitis verursachen oder verschlimmern können (z. B. Bisphosphonate),
• autonomer Neuropathie.

Der Patient ist zu untersuchen, um das Vorhandensein anderer Erkrankungen auszuschließen, die ähnliche Symptome wie eine benigne Prostatahyperplasie verursachen können.

Vor der Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid sind sonstige Ursachen der häufigen Blasenentleerung (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) auszuschließen. Bei Vorliegen einer Harnwegsinfektion ist eine geeignete antibakterielle Therapie einzuleiten.

QT-Verlängerung und Torsade de Pointes wurden bei Patienten mit Risikofaktoren wie etwa bestehendem Long-QT-Syndrom und Hypokaliämie, die mit Solifenacinsuccinat behandelt wurden, beobachtet.

Bei einigen Patienten, die mit Solifenacinsuccinat und Tamsulosinhydrochlorid behandelt wurden, wurden Angioödeme mit Obstruktion der Atemwege berichtet. Wenn ein Angioödem auftritt, ist Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid sofort abzusetzen und nicht wieder zu beginnen. Eine geeignete Behandlung und/oder geeignete Maßnahmen sind einzuleiten.

Bei einigen mit Solifenacinsuccinat behandelten Patienten wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen entwickeln, ist die Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid abzubrechen und eine geeignete Therapie und/oder geeignete Maßnahmen sind einzuleiten.

Wie bei anderen Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten kann es in einzelnen Fällen während der Behandlung mit Tamsulosin zu einem Blutdruckabfall kommen, der selten zu einer Synkope führen kann. Patienten, die mit der Einnahme von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid beginnen, sind darauf hinzuweisen sich bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (Schwindel, Schwäche) hinzusetzen oder hinzulegen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder bis kurz vorher mit Tamsulosinhydrochlorid behandelt wurden, trat während Katarakt- und Glaukom-Operationen das sogenannte „intra-operative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. IFIS kann das Risiko von Komplikationen während und nach der Operation erhöhen. Deshalb wird der Beginn einer Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid bei Patienten, bei denen eine Katarakt- oder Glaukom- Operation geplant ist, nicht empfohlen.

In einzelnen Berichten wurde es als nützlich angesehen, die Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid 1-2 Wochen vor einer Katarakt- oder Glaukom-Operation abzusetzen, wobei der Vorteil einer Therapieunterbrechung nicht abschließend geklärt ist.

Bei den Untersuchungen vor der Operation müssen Kataraktchirurgen und Augenärzte abklären, ob die für die Katarakt- oder Glaukomoperation vorgesehenen Patienten mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid behandelt werden oder wurden. Damit soll gewährleistet werden, dass geeignete Maßnahmen ergriffen werden können, um das IFIS während der Operation kontrollieren zu können.

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid ist mit Vorsicht in Kombination mit moderaten und starken Inhibitoren von CYP3A4 anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die langsame Metabolisierer vom CYP2D6 Phänotyp sind oder die starke CYP2D6-Inhibitoren, wie z.B. Paroxetin anwenden, ist Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren anzuwenden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinergen Eigenschaften kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen verstärken.

Zwischen dem Ende der Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid und der Einleitung einer anticholinergen Therapie ist ein etwa einwöchiges Intervall einzuhalten. Die therapeutische Wirkung von Solifenacin kann durch die gleichzeitige Anwendung cholinerger Rezeptoragonisten vermindert werden.

Wechselwirkungen mit CYP3A4 und CYP2D6 Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Solifenacin und Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor) (200 mg/Tag), führte zu einem1.4- bis 2-fachen Anstieg der Cmax und AUC von Solifenacin, während Ketoconazol in einer Dosierung von 400 mg/Tag zu einer Zunahme der Cmax und der AUC von Solifenacin um 1.5- bis 2.8-fache führte.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosin mit Ketoconazol in einer Dosierung von 400 mg/Tag führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Tamsulosin um das 2.2 bzw. 2.8-Fache.

Da die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir oder Itraconazol, zu einer erhöhten Exposition sowohl gegenüber Solifenacin als auch Tamsulosin führen kann, ist Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten, die außerdem langsame Metabolisierer vom CYP2D6 Phänotyp sind oder die bereits starke CYP2D6-Inhibitoren anwenden, ist Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren anzuwenden.

Die gleichzeitige Anwendung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid und Verapamil (einem moderaten CYP3A4-Inhibitor) führte zu einem etwa 2,2-fachen Anstieg der Cmax und AUC von Tamsulosin, und zu einem etwa 1,6-fachen Anstieg der Cmax und AUC von Solifenacin. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Solifenacin/Tamsulosin STADA gemeisam mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosin mit dem schwachen CYP3A4-Inhibitor Cimetidin (400 mg alle 6 Stunden) führte zu einem 1,44-fachen Anstieg der AUC von Tamsulosin, während die Cmax nicht signifikant verändert war. Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosin mit dem starken CYP2D6-Inhibitor Paroxetin (20 mg/Tag) führte zu einem Anstieg der Cmax und AUC von Tamsulosin um das 1,3- bzw. 1,6-fache. Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann mit CYP2D6-Inhibitoren angewendet werden.

Die Wirkung einer Enzyminduktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Solifenacin und Tamsulosin wurde nicht untersucht. Da Solifenacin und Tamsulosin von CYP3A4 metabolisiert werden, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) möglich, was die Plasmakonzentration von Solifenacin und Tamsulosin verringern können.

Andere Wechselwirkungen

Die folgenden Angaben geben die Informationen wieder, die zu den einzelnen Wirkstoffen bekannt sind:

Solifenacin

• Solifenacin kann die Wirkung von Arzneimitteln, die stimulierend auf die

  Motilität des Gastrointestinaltrakts wirken, wie Metoclopramid und Cisaprid, vermindern.

• In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Solifenacin in therapeutischen

  Konzentrationen die CYP-Enzyme 1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 nicht hemmt. Daher sind keine Wechselwirkungen zwischen Solifenacin und Arzneimitteln zu erwarten, die von diesen CYP-Enzymen metabolisiert werden.

• Die Einnahme von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das

  pharmakokinetische Profil von R-Warfarin oder S-Warfarin oder auf deren Wirkung auf die Prothrombinzeit.

• Die Einnahme von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das

  pharmakokinetische Profil von Digoxin.

Tamsulosin

• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Alpha1-Adrenozeptor-

  Antagonisten könnte zu blutdrucksenkenden Wirkungen führen. − In vitro veränderten weder Diazepam noch Propranolol,

  Trichlormethiazid, Chlormadinon, Amitriptylin, Diclofenac, Glibenclamid, Simvastatin oder Warfarin die freie Tamsulosinfranktion im menschlichen Plasma, noch veränderte Tamsulosin die freie Fraktion von Diazepam, Propranolol, Trichlormethazid und Chlormadionon.

• Die gleichzeitige Anwendung von Furosemid führt zu einem Abfall der

  Plasmaspiegel von Tamsulosin. Da aber die Plasmaspiegel im Normalbereich bleiben, ist die gleichzeitige Anwendung möglich. − In-vitro-Studien mit Tamsulosin haben gezeigt, dass Tamsulosin in therapeutischen Konzentrationen CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 nicht hemmt. Daher sind keine Wechselwirkungen zwischen Tamsulosin und Arzneimitteln zu erwarten, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden.

• Es wurden keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von

  Tamsulosinhydrochlorid und Atenolol, Enalapril oder Theophyllin beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Die Auswirkung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid auf die Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Solifenacin oder Tamsulosin zeigen keine schädigenden Wirkungen in Bezug auf die Fertilität und frühe Entwicklung des Embryos (siehe Abschnitt 5.3).

In klinischen Kurz- und Langzeitstudien mit Tamsulosin wurden Ejakulations-störungen beobachtet. Fälle von Ejakulationsstörungen, retrograder Ejakulation und Anejakulation wurden nach der Markteinführung berichtet.

Schwangerschaft und Stillzeit

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sind jedoch auf ein mögliches Auftreten von Schwindel, verschwommenem Sehen, Müdigkeit und gelegentlich Schläfrigkeit, die die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können, hinzuweisen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann anticholinerge Nebenwirkungen hervorrufen, die im Allgemeinen von leichtem bis mittlerem Schweregrad sind.

Zu den am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen, die während klinischer Studien zur Entwicklung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid beobachtet wurden, zählen Mundtrockenheit (9,5 %), gefolgt von Verstopfung (3,2 %) und Dyspepsie (einschließlich Bauchschmerzen; 2,4 %). Andere häufige Nebenwirkungen sind Schwindel (einschließlich Schwindel; 1,4 %), verschwommenes Sehen (1,2 %), Müdigkeit (1,2 %) und Ejakulationsstörung (einschließlich retrograder Ejakulation; 1,5 %). Akuter Harnverhalt (0,3 %, gelegentlich) ist die schwerwiegendste Nebenwirkung, die während der Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid im Rahmen klinischer Studien beobachtet wurde.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle zeigt die Spalte „Beobachtete

Nebenwirkungshäufigkeit während der Entwicklung von Solifenacinsuccinat/ Tamsulosinhydrochlorid“ die Nebenwirkungen, die im Rahmen von doppel-blinden klinischen Studien zur Entwicklung von Solifenacinsuccinat/ Tamsulosinhydrochlorid beobachtet wurden (auf Grundlage behandlungs-bedingter Nebenwirkungen, die von mindestens zwei Patienten berichtet wurden und deren Häufigkeit höher als jene des Placebos in doppelblinden Studien lag).

Die Spalten „Beobachtete Nebenwirkungshäufigkeit für die einzelnen Wirkstoffe“ „Solifenacin“ und „Tamsulosin“ zeigen Nebenwirkungen, die bislang für die einzelnen Wirkstoffe berichtet wurden (siehe die jeweiligen Fachinformationen von Solifenacin 5 mg und 10 mg, bzw. Tamsulosin 0,4 mg), und die auch nach Anwendung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid auftreten können (einige dieser Nebenwirkungen wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid nicht beobachtet)

Die Häufigkeiten von berichteten Nebenwirkungen mit Solifenacinsuccinat/ Tamsulosinhydrochlorid sind in der Tabelle nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

#: Die in dieser Tabelle angeführten Nebenwirkungen von Solifenacin und Tamsulosin sind Nebenwirkungen, die in der

Zusammenfassung der Merkmale beider Arzneimittel angeführt sind.

*: aus Post-Marketing-Berichten. Da diese spontan berichteten Ereignisse aus weltweiten Erfahrungen stammen, kann über ihre

Häufigkeit, die Bedeutung von Solifenacin und Tamsulosin und deren Kausalität keine zuverlässige Aussage gemacht werden.

**: aus Post-Marketing-Berichten, während Katarakt- und Glaukom-Operationen berichtet.

***: siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Langzeitsicherheitsdaten zu Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid

Das Nebenwirkungsprofil während der Behandlungsdauer von bis zu 1 Jahr war jenem ähnlich, das während 12-Wochen-Studien beobachtet wurde. Das Produkt ist gut verträglich und es wurden keine speziellen Nebenwirkungen mit einer Langzeitbehandlung in Zusammenhang gebracht Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zu Harnverhalt, siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts-maßnahmen für die Anwendung.

Ältere Personen

Das therapeutische Anwendungsgebiet von Solifenacinsuccinat/Tamsulosin-hydrochlorid, moderate bis schwere Speichersymptome (Dranginkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz) und Harnentleerungsstörungen in Zusammenhang mit benigner Prostatahyperplasie, sind Erkrankungen, die ältere Männer betreffen. Die klinische Entwicklung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid wurde mit Patienten im Alter von 45 bis 91Jahren durchgeführt, mit einem Durchschnittsalter von 65 Jahren. Die Nebenwirkungen bei älteren Personen waren jenen ähnlich, die bei jungen Menschen beobachtet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: https://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit der Kombination aus Solifenacin und Tamsulosin kann möglicherweise zu schweren anticholinergen Wirkungen und akuter Hypotonie führen. Die höchste Dosis, die während einer klinischen Studie versehentlich eingenommen wurde, entsprach 126 mg Solifenacinsuccinat und 5,6 mg Tamsulosinhydrochlorid. Diese Dosis wurde gut vertragen, wobei leichte Mundtrockenheit als einzige Nebenwirkung mit einer Dauer von 16 Tagen berichtet wurde.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung von Solifenacin und Tamsulosin ist der Patient mit Aktivkohle zu behandeln. Eine Magenspülung ist sinnvoll, wenn innerhalb 1 Stunde durchgeführt, Erbrechen darf jedoch nicht induziert werden.

Wie von anderen Anticholinergika bekannt, können die Symptome einer Über-dosierung mit Solifenacin folgendermaßen behandelt werden: − bei schweren zentralen anticholinergen Nebenwirkungen, wie

Halluzinationen oder ausgeprägten Erregungszuständen: Behandlung mit Physostigmin oder Carbachol

• Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Behandlung mit

  Benzodiazepinen

• bei respiratorischer Insuffizienz: Behandlung durch künstliche Beatmung − bei Tachykardie: symptomatische Behandlung, wenn erforderlich.

  Betarezeptorenblocker sind mit Vorsicht anzuwenden, da die gleichzeitige Überdosierung mit Tamsulosin potentiell zu schwerer Hypotonie führen kann.

• bei Harnverhalt: Behandlung durch Katheterisierung

Wie bei anderen Muskarinrezeptorantagonisten ist im Fall einer Überdosierung bei Patienten mit einem bekannten Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls (d. h. bei Hypokaliämie, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern) sowie bei Patienten mit einer vorbestehenden, relevanten Herzkrankheit (d. h. Myokard-ischämie, Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz) besondere Vorsicht geboten.

Im Falle einer akuten Hypotonie, die nach einer Überdosierung mit dem wirksamen Bestandteil Tamsulosin auftreten kann, soll die Behandlung symptomatisch erfolgen. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen, da Tamsulosin zu einem sehr hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten ATC-Code: G04CA53

Wirkmechanismus

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid ist eine Fixdosiskombination-Tablette mit den zwei Wirkstoffen, Solifenacin und Tamsulosin. Diese Wirkstoffe haben einen voneinander unabhängigen und gegenseitig ergänzenden Wirkmechanismus in der Behandlung von durch BPH hervorgerufenen Symptomen der unteren Harnwege (LUTS) mit Speichersymptomen.

Solifenacin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptorantagonist und weist keine relevante Affinität zu verschiedenen anderen Rezeptoren, Enzymen und Ionenkanälen auf. Die höchste Affinität zeigt Solifenacin zu Muskarin M3-Rezeptoren, gefolgt von Muskarin M1- und M2- Rezeptoren.

Tamsulosin ist ein Antagonist des Alpha-1-Adrenozeptors. Tamsulosin bindet selektiv und kompetitiv an postsynaptische Alpha-1-Rezeptoren, insbesondere an die Subtypen Alpha-1A und Alpha-1D, und ist ein potenter Antagonist im Gewebe der unteren Harnwege.

Pharmakodynamische Wirkungen

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid-Tabletten enthalten zwei Wirkstoffe, die eine voneinander unabhängige und gegenseitig ergänzende Wirkung bei der Behandlung von durch BPH hervorgerufenem LUTS mit

Speichersymptomen aufweisen:

Solifenacin verbessert Speicherfunktions-störungen, die mit nicht-neuronal freigesetztem Acetylcholin im Zusammenhang stehen, das die M3-Rezeptoren in der Blase aktiviert. Nicht-neuronal freigesetztes Acethylcholin sensibilisiert die urotheliale Sinnesfunktion und äußert sich in Harndrang und häufiger Blasenentleerung.

Tamsulosin verbessert Miktionsstörungen (erhöht die maximale Harnflussrate), indem es die Obstruktion durch Relaxation der glatten Muskulatur von Prostata, Blasenhals und Urethra lindert. Außerdem verbessert es Speicherfunktions-störungen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit wurde in einer Pivotalstudie der Phase 3 gezeigt, mit Patienten mit durch BPH hervorgerufenes LUTS mit Miktions- (obstruktive) Symptomen und zumindest dem folgenden Schweregrad an Speicher- (irritative) Symptomen: ≥ 8 Miktionen/24 Stunden und ≥ 2 Drang-Episoden/24 Stunden.

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid zeigte im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserungen von Studienbeginn bis Studienende in den beiden primären Endpunkten, den gesamten International Prostate Symptom Score (IPSS) Werten und „Total Urgency and Frequency Score“, und in den sekundären Endpunkten, Harndrang, Miktionshäufigkeit, durchschnittliches ausgeschiedenes Volumen pro Miktion, Nykturie, IPSS Miktions-Subscore, IPSS Lebensqualität (QoL), OAB Fragenbogen (OAB-q) Bother Score und OABq Health Related Quality of Life (HRQoL) Score, einschließlich aller Subscores (Bewältigung, Besorgnis, Schlaf und soziale Interaktion).

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid zeigte eine signifikante Verbe-sserung im Vergleich zu Tamsulosin OCAS (Oral Controlled Absorption System) sowohl beim „Total Urgency and Frequency Score“ als auch bei Miktions-häufigkeit, durchschnittlichem ausgeschiedenen Volumen pro Miktion und IPSS Miktions- Subscore. Dies wurde durch signifikante Verbesserungen des IPSS QoL und OAB-Q HRQoLGesamtscores einschließlich aller Subscores begleitet. Außerdem erwies sich Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid beim Gesamt- IPSS (p < 0.001) – wie erwartet – als nicht unterlegen gegenüber Tamsulosin OCAS.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid

Die unten angeführten Daten zeigen die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfach-Dosierungen von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid. Eine Studie zur relativen Bioverfügbarkeit bei Mehrfach-Dosen hat gezeigt, dass durch die Anwendung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid eine vergleichbare Aufnahme erzielt wird wie durch die gleichzeitige Anwendung von separaten Solifenacin- und Tamsulosin OCAS-Tabletten in derselben Dosierung.

Resorption

Nach Mehrfach-Dosen von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid variierte der Tmax von Solifenacin in den verschiedenen Studien zwischen 4,27 und 4,76 Stunden, und der T_max von Tamsulosin zwischen 3,47 und 5,65 Stunden. Die entsprechenden C_max-Werte von Solifenacin schwankten zwischen 26,5 ng/ml und 32,0 ng/ml, während der C_max von Tamsulosin zwischen 6,56 ng/ml und 13,3 ng/ml variierte. Die AUC-Werte von Solifenacin bewegten sich zwischen 528 ng.h/ml und 601 ng.h/ml, und jene von Tamsulosin zwischen 97,1 ng.h/ml und 222 ng.h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Solifenacin beträgt etwa 90 %, während für Tamsulosin angenommen wird, dass 70-79 % resorbiert werden.

Eine Einzeldosis-Studie mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid über Wechselwirkungen mit Nahrung wurde nüchtern, nach einem fett- und kalorien-armen Frühstück und nach einem fetthaltigen, kalorienreichen Frühstück durch-geführt. Nach einem fetthaltigen, kalorienreichen Frühstück wurde für die Tamsulosin-Komponente von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid ein Anstieg des C_max-Wertes um 54 % im Vergleich zum nüchternen Zustand beobachtet, während der AUC-Wert um 33 % angestiegen ist. Ein fett- und kalorienarmes Frühstück zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin. Die Pharmakokinetik der Solifenacin-Komponente wurde weder durch ein fett- und kalorienarmes noch durch ein fetthaltiges, kalorienreiches Frühstück beeinflusst.

Die gleichzeitige Anwendung von Solifenacin und Tamsulosin OCAS führte zu einer 1,19- fachen Steigerung des C_max-Wertes, und zu einer 1,24-fachen Steigerung des AUC-Wertes von Tamsulosin im Vergleich zum AUC-Wert nach alleine angewendeten Tamsulosin OCAS-Tabletten. Es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung von Tamsulosin auf die Pharmakokinetik von Solifenacin.

Elimination

Nach einer Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid -Einzeldosis lag die t_1/2 von Solifenacin zwischen 49,5 und 53 Stunden, und jener von Tamsulosin zwischen 12,8 und 14 Stunden.

Mehrfach-Dosen von Verapamil 240 mg 1x tgl. führten bei gleichzeitiger Verab-reichung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid zu einer Steigerung des C_max-Wertes um 60 % und zu einem Anstieg um 63 % des AUC- Wertes von Solifenacin, während für Tamsulosin der C_max-Wert um 115 % und der AUC um 122 % angestiegen ist. Die Änderungen von C_max und AUC werden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Analyse von Daten hinsichtlich der Populationspharmakokinetik aus klini-schen Studien der Phase 3 hat einen Zusammenhang zwischen der intra-individuellen Variabilität in der Pharmakokinetik von Tamsulosin und Unterschieden in Alter, Höhe und Serumkonzentrationen von α1-saurem Glykoprotein gezeigt. Eine Erhöhung des Alters und Alpha-1-sauren Glyko-protein wurde in Verbindung mit einem AUC-Anstieg gebracht, während eine Zunahme der Höhe mit einer Verminderung des AUC-Wertes in Zusammen-hang gebracht wird. Dieselben Faktoren führten zu ähnlichen Veränderungen der Pharmakokinetik von Solifenacin.

Außerdem wurde ein Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) mit höheren AUC-Werten in Verbindung gebracht. Diese AUC-Änderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft. Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen als Monotherapie dienen zur Vervollständigung der pharmakokinetischen Eigen-schaften von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid.

Solifenacin

Resorption

Die Plasmaspitzenkonzentration von Solifenacin Tabletten wird 3 bis 8 Stunden nach Mehrfach- Dosierung erreicht, wobei t_max dosisunabhängig ist. C_max und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nehmen zwischen 5 mg und 40 mg dosis- proportional zu. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 90 %.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen von Solifenacin nach intravenöser Anwendung beträgt ungefähr 600 l. Etwa 98 % Solifenacin wird an Plasma-proteine gebunden, vor allem an saures Alpha-1- Glykoprotein.

Biotransformation

Solifenacin hat aufgrund der langsamen Metabolisierung einen niedrigen First-Pass-Effekt. Solifenacin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, in erster Linie vom Cytochrom CYP3A4. Es gibt jedoch auch andere Stoffwechsel-wege, die an der Metabolisierung von Solifenacin beteiligt sein können. Die systemische Clearance von Solifenacin liegt bei ungefähr 9,5 l/h. Nach per-oraler Anwendung wurden neben Solifenacin ein pharmakologisch wirksamer Metabolit (4R-Hydroxysolifenacin) und drei inaktive Metaboliten (N-Glucuronid, N-Oxid und 4R-Hydroxy-N-Oxid von Solifenacin) im Plasma festgestellt.

Elimination

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg [¹⁴C-markiertem] Solifenacin wurden in einem Zeitraum von 26 Tagen ungefähr 70 % der Radioaktivität im Urin und 23 % im Stuhl nachgewiesen.

Im Urin wurden ungefähr 11 % der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedener Wirkstoff wiedergefunden, von den Metaboliten etwa 18 % des N-Oxids, 9 % des 4R-Hydroxy-N-Oxids und 8 % des 4R-Hydroxy-Metaboliten (aktiver Metabolit).

Tamsulosin

Resorption

Die Plasmaspitzenkonzentration von Tamsulosin OCAS wird 4 bis 6 Stunden nach Mehrfach-Dosierung von 0,4 mg/Tag erreicht. C_max und AUC nehmen zwischen 0,4 mg und 1,2 mg Dosis proportional zu. Die absolute Bioverfüg-barkeit beträgt ca. 57 %.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Tamsulosin nach intravenöser Anwendung beträgt ungefähr 16 l. Etwa 99% Tamsulosin wird an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures Alpha-1-Glykoprotein.

Biotransformation

Tamsulosin hat aufgrund der langsamen Metabolisierung einen niedrigen First-Pass-Effekt.

Tamsulosin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, in erster Linie von den Cytochromen CYP3A4 und CYP2D6. Die systemische Clearance von Tamsulosin liegt bei ungefähr 2,9 l/h. Der größte Tamsulosin-Anteil liegt im Plasma in Form des unveränderten Wirkstoffes vor. Keiner der Metaboliten besitzt eine höhere Aktivität als die Ausgangsubstanz.

Elimination

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 0,2 mg [¹⁴C-markiertem] Tamsulosin wurden in einem

Zeitraum von 1 Woche ungefähr 76 % der Radioaktivität im Urin und 21 % im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurden ungefähr 9 % der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedener Wirkstoff wiedergefunden, davon etwa 16 % als Sulfat des O-deethylierten Tamsulosin und 8 % als O-Ethoxyphenoxy Ethansäure.

Eigenschaften bei speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

In klinischen pharmakologischen und biopharmazeutischen Studien betrug das Alter der Probanden zwischen 19 und 79 Jahren. Nach Anwendung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid wurden die höchsten Expositions-Werte bei älteren Probanden beobachtet, obwohl es eine fast vollständige Überschneidung mit Einzelwerten bei jüngeren Probanden gab. Dies wurde durch Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen der Phase 2 und 3 bestätigt. Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann bei älteren Patienten angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz soll die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Die Pharmakokinetik von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die folgenden Aussagen geben die vorhandenen Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen im Hinblick auf Nierenfunktionsstörung wieder.

Solifenacin

Hinsichtlich der Werte für AUC und C_max von Solifenacin gibt es keinen signifik-anten Unterschied zwischen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschrän-kter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die Exposition gegenüber Solifenacin signifikant größer als bei den Kontroll-personen. C_max war um ca. 30 %, AUC um über 100 % und t_1/2 um über 60 % erhöht. Zwischen der Creatinin-Clearance und der Solifenacin-Clearance war ein statistisch signifikanter Zusammenhang zu beobachten.

Bei Hämodialysepatienten wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Solifenacin durchgeführt.

Tamsulosin

Die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde bei 6 Patienten mit leichter bis mittelschwerer (30 < CrCl < 70 ml/min/1,73 m²) oder schwerer (≤ 30 ml/min/ 1,73 m²) Niereninsuffizienz und 6 Personen mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 90 ml/min/1,73 m²) verglichen. Während eine Änderung der Gesamtplasma-konzentration von Tamsulosin aufgrund der veränderten Bindung an AAG festgestellt wurde, blieben sowohl die Konzentration von ungebundenem (aktiven) Tamsulosinhydrochlorid als auch die intrinsische Clearance relativ konstant. Allerdings wurden Patienten im Finalstadium einer Nierenerkrankung (CrCl < 10 ml/min/1,73 m²) nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid

Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden, ist aber bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Die Pharmakokinetik von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die folgenden Aussagen geben die verfügbaren Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen im Hinblick auf Leberfunktions-störung wieder.

Solifenacin

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh 7 - 9) bleibt C_max unverändert, während AUC um 60 % erhöht und t1/2 verdoppelt wird. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Solifenacin durchgeführt.

Tamsulosin

Die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde bei 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh 7 - 9) und 8 Personen mit normaler Leberfunktion verglichen. Während eine Änderung der Gesamtplasma-konzentration von Tamsulosin aufgrund der veränderten Bindungseigenschaften an AAG festgestellt wurde, wurde keine signifikante Änderung der Konzentration des ungebundenen (aktiven) Tamsulosinhydrochlorids bei einer moderaten (32 %) Veränderung der intrinsischen Clearance des ungebundenen Tamsulosin festgestellt. Tamsulosin wurde nicht an Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine präklinischen Studien zu Solifenacinsuccinat/Tamsulosin-hydrochlorid durchgeführt. Solifenacin und Tamsulosin wurden einzeln ausgiebig in Toxizitätsstudien an Tieren evaluiert und die Ergebnisse stimmen mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen überein.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Fertilität, embryofetalen Entwicklung, Geno-toxizität und Karzinogenität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen und lassen keine Bedenken hinsichtlich einer Potenzierung oder eines Synergismus von unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Solifenacin und Tamsulosin aufkommen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Calciumhydrogenphosphat

Mikrokristalline Cellulose(E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Eisenoxid rot (E172)

Magnesiumstearat (E470b)

Hochmolekulares Macrogol

Hochdisperses Siliciumdioxid

Tablettenüberzug

Hypromellose (E464)

Eisenoxid rot (E172)

Macrogol

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

oPA/Alu/PVC/Alu- Blisterpackungen mit 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 oder 200 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

oPA/Alu/PVC/Alu-perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen mit 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 oder 200 x 1 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36, 1190 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.: 141697

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16.05.2023

10. STAND DER INFORMATION

12/2023

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.