Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - TamsuDuo 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TamsuDuo 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid (entsprechend 0,367 mg Tamsulosin).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Kapsel enthält Lecithin (aus Soja) und Propylenglycol.
Dieses Arzneimittel enthält 299,46 mg Propylenglycol in jeder Hartkapsel, das entspricht 4,27 mg/kg.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
TamsuDuo sind längliche Hartkapseln mit ungefähr 24,2 mm x 7,7 mm, mit braunem Körper und beiger Kappe mit dem Aufdruck C001 in schwarzer Tinte.
Jede Hartkapsel enthält Tamsulosinhydrochlorid-Pellets mit veränderter Wirkstofffreisetzung und eine Dutasterid-Gelatine-Weichkapsel.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Die Behandlung von moderaten bis schweren Symptomen der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
Reduzierung des Risikos von akutem Harnverhalt (AUR) und bei chirurgischen Eingriffen bei Patienten mit moderaten bis schweren Symptomen der BPH.
Informationen zur Wirkungsweise der Behandlung und zu den in klinischen Studien untersuchten Patientenpopulationen entnehmen Sie bitte Abschnitt 5.1.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene Männer (einschließlich ältere Männer)
Die empfohlene Dosis von TamsuDuo ist eine Hartkapsel (0,5 mg/0,4 mg) täglich.
Wenn angebracht, kann TamsuDuo verwendet werden, um eine bestehende Dual-Therapie mit gleichzeitiger Verabreichung von Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid zu ersetzen, um die Behandlung zu vereinfachen.
Wenn klinisch angebracht, kann ein direkter Wechsel von einer Monotherapie mit Dutasterid oder Tamsulosinhydrochlorid auf TamsuDuo in Erwägung gezogen werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Dutasterid/Tamsulosin wurde nicht untersucht. Jedoch wird keine Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erwartet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Dutasterid/Tamsulosin wurde nicht untersucht, daher ist bei Patienten mit milder bis moderater Leberfunktionsstörung Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung von TamsuDuo kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Dutasterid/Tamsulosin ist bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Patienten sind anzuweisen, die Hartkapseln im Ganzen ungefähr 30 Minuten nach der jeweils gleichen Tagesmahlzeit einzunehmen. Die Kapseln sollen nicht zerkaut oder geöffnet werden. Kontakt mit dem Inhalt der Dutasterid-Weichkapsel, die sich in der Hartkapsel-Schale befindet, kann zu einer Irritation der Mund- und Rachenschleimhaut führen.
4.3 Gegenanzeigen
TamsuDuo ist kontraindiziert bei:
– Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.6).
– Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe Dutasterid oder Tamsulosin, einschließlich Arzneimittel induziertes Angioödem, anderen 5-a-Reduktase-Inhibitoren, Soja, Erdnüsse, oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile.
– Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Anamnese
– Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine Kombinationstherapie soll, aufgrund eines potentiell höheren Risikos von Nebenwirkungen (einschließlich Herzversagen) nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abschätzung und der Berücksichtigung alternativer Behandlungsmöglichkeiten, inklusive Monotherapien, verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.2).
Prostatakarzinom und höhergradige Tumore
Die REDUCE-Studie, eine 4-jährige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersuchte den Effekt einer täglichen Dosis von 0,5 mg Dutasterid an Patienten mit einem hohen Prostatakarzinomrisiko (einschließlich 50– bis 75-jährige Männer mit PSA-Spiegeln von 2,5 bis 10 ng/ml und einer negativen Prostata-Biopsie 6 Monate vor Aufnahme in die Studie) im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Inzidenz für Gleason 8–10 Prostatakarzinome bei Männern unter Therapie mit Dutasterid höher war (n = 29; 0,9 %) als unter Placebo (n = 19; 0,6 %). Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und Gleason 8–10 Prostatakarzinomen ist unklar. Daher sind Männer, die TamsuDuo einnehmen, regelmäßig hinsichtlich eines Prostatakarzinoms zu kontrollieren (siehe Abschnitt 5.1).
Prostataspezifisches Antigen (PSA)
Die Konzentration Prostata-spezifischen Antigens (PSA) im Serum ist ein wichtiger Bestandteil in der Detektion des Prostatakarzinoms. Nach 6 Behandlungsmonaten bewirkt TamsuDuo eine Senkung des mittleren Serum-PSA-Spiegels um ungefähr 50 %.
Bei Patienten, die TamsuDuo erhalten, ist nach 6 Behandlungsmonaten mit TamsuDuo ein neuer PSA-Ausgangswert zu ermitteln. Es wird empfohlen, die PSA-Werte danach regelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigter Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert während der TamsuDuo-Therapie kann ein Hinweis auf das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms oder die fehlende Compliance mit der TamsuDuo-Therapie sein und ist sorgfältig zu überprüfen, selbst wenn diese Werte noch innerhalb des Normalbereichs für Männer liegen, die keine PDE5-Inhibitoren einnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Für die Interpretation des PSA-Werts bei Patienten unter Dutasterid sind frühere PSA-Werte zum Vergleich heranzuziehen.
Nach Ermittlung eines neuen Ausgangswertes beeinflusst die TamsuDuo-Behandlung die Anwendung des PSA-Tests als Hilfsmittel zur Diagnose eines Prostatakarzinoms nicht.
Nach Beendigung der Therapie kehren die Gesamtserum PSA-Werte innerhalb von 6 Monaten auf ihre Ausgangswerte zurück. Das Verhältnis von freiem zum gesamten PSA bleibt auch unter dem Einfluss von TamsuDuo konstant. Wenn Kliniker bei Männern unter einer TamsuDuo-Behandlung den Prozentsatz an freiem PSA als Hilfe zur Diagnostik eines Prostatakarzinoms heranziehen, scheint keine Anpassung der Werte notwendig.
Digitale rektale Untersuchungen wie auch andere Untersuchungen zur Evaluierung eines Prostatakarzinoms oder anderen Erkrankungen, die die gleichen Symptome wie BPH verursachen können, müssen vor Behandlungsbeginn mit TamsuDuo und in regelmäßigen Abständen während der Therapie durchgeführt werden.
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
In zwei klinischen 4-Jahres Studien war die Inzidenz von Herzversagen (ein Sammelbegriff von berichteten Ereignissen für vorrangig Herzversagen und kongestives Herzversagen) bei Patienten unter der Kombination von Dutasterid und einem a-1-Adrenozeptorantagonisten, in erster Linie Tamsulosin, geringfügig höher als bei Patienten, die diese Kombination nicht einnahmen. Allerdings war die Inzidenz von Herzversagen in diesen Studien in allen aktiv behandelten Gruppen im Vergleich zur Placebogruppe geringer und andere verfügbare Daten für Dutasterid oder a-1-Adrenozeptorantagonisten unterstützen keinen Schluss auf erhöhte kardiovaskuläre Risiken (siehe Abschnitt 5.1).
Neoplasie der Brust
Es gab seltene Berichte von Brustkrebs bei Männern, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung Dutasterid einnahmen. Epidemiologische Studien zeigten allerdings keinen Anstieg des Risikos für Brustkrebs bei Männern bei der Anwendung von 5-a-Reduktase-Inhibitoren (siehe Abschnitt 5.1). Ärzte müssen ihre Patienten dazu anhalten, Veränderungen ihres Brustgewebes, wie Knoten oder Absonderungen aus der Brustwarze, sofort zu melden.
Nierenfunktionsstörung
Die Behandlung von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min) hat mit Vorsicht zu erfolgen, da für diese Patientengruppe keine Erfahrungen vorliegen.
Hypotonie
Orthostatische: Wie bei anderen a-1-Adrenozeptor-Antagonisten kann es während der Tamsulosinbehandlung zu einer Blutdrucksenkung kommen. In seltenen Fällen können dadurch Synkopen auftreten. Patienten, die eine TamsuDuo-Behandlung beginnen, sind darauf hinzuweisen, sich bei ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (Schwindel, Schwäche) hinzusetzen oder hinzulegen, bis die Symptome abgeklungen sind.
Um die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer posturalen Hypotonie zu minimieren, müssen die Patienten hämodynamisch stabil auf a-1-Adrenozeptor-Antagonisten eingestellt sein, bevor die Behandlung mit PDE5-Inhibitoren begonnen wird.
Symptomatische: Vorsicht ist geboten, wenn a-Adrenozeptor-Antagonisten einschließlich Tamsulosin gleichzeitig mit PDE5– Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) angewendet werden. Beide, a-1-Adrenozeptor-Antagonisten und PDE5– Inhibitoren, sind Vasodilatatoren, die den Blutdruck senken können. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Wirkstoffklassen kann möglicherweise symptomatische Hypotonie verursachen (siehe Abschnitt 4.5).
Intraoperatives Floppy Iris Syndrom
Bei der Durchführung von Katarakt-Operationen wurde bei einigen Patienten unter Tamsulosin oder bei Patienten, die zuvor mit Tamsulosin behandelt wurden, das Auftreten eines „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des „Small Pupil Syndrome“) beobachtet. Meist wurden die Patienten zu diesem Zeitpunkt aktuell mit Tamsulosinhydrochlorid behandelt, in einigen Fällen jedoch war diese Therapie bereits präoperativ beendet worden. Das IFIS kann das Risiko für Augenkomplikationen während und nach der Operation erhöhen. Ein Therapiebeginn mit TamsuDuo wird für Patienten, für die eine Katarakt-Operation geplant ist, daher nicht empfohlen.
Im Zuge der Vorbereitung auf die Operation müssen der Chirurg und das Operationsteam darauf achten, ob Patienten, bei denen eine Katarakt-Operation geplant ist, mit TamsuDuo behandelt werden oder wurden, um gegebenenfalls sicherzustellen, dass die notwendigen Maßnahmen getroffen werden, um ein während der Operation auftretendes IFIS beherrschen zu können.
In einzelnen Berichten wurde das Absetzen von Tamsulosin 1–2 Wochen vor der Katarakt- oder Glaukom-Operation als hilfreich erachtet, jedoch liegen zum Nutzen einer Therapieunterbrechung keine Untersuchungen vor. Das IFIS wurde auch bei Patienten beobachtet, die Tamsulosin länger als 1–2 Wochen vor der Operation abgesetzt hatten.
Ein Therapiebeginn mit Tamsulosinhydrochlorid wird für Patienten, die eine Katarakt- oder Glaukom-Operation geplant haben, nicht empfohlen. Im Zuge der Operationsvorbereitung müssen der operierende Ophthalmologe oder das Operationsteam überprüfen, ob Patienten, die für eine Katarakt- oder Glaukom-Operation vorgesehen sind, mit Tamsulosin behandelt werden oder wurden, und gegebenenfalls sicherstellen, dass die notwendigen Vorbereitungen getroffen werden, um ein während der Operation auftretendes IFIS beherrschen zu können.
Undichte Kapseln
Dutasterid wird über die Haut resorbiert, daher müssen Frauen, Kinder und Jugendliche den Kontakt mit undichten Kapseln meiden (siehe Abschnitt 4.6). Kommt es zum Kontakt mit undichten Kapseln, muss die betroffene Stelle sofort mit Seife und Wasser gewaschen werden.
CYP3A4 und CYP2D6 Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosinhydrochlorid mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketokonazol) oder, in einem geringeren Ausmaß, mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Paroxetin) kann die Tamsulosin-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Tamsulosinhydrochlorid wird daher bei Patienten, die einen starken CYP3A4-Inhibitor einnehmen, nicht empfohlen und muss bei Patienten, die einen moderaten CYP3A4-Inhibitor, einen starken oder moderaten CYP2D6 oder eine Kombination von CYP3A4 und CYP2D6-Inhibitor einnehmen, oder bei Patienten, die bekanntermaßen schlechte CYP2D6-Metabolisierer sind, mit Vorsicht angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Dutasterid/Tamsulosin bei Patienten mit Lebererkrankungen durchgeführt. Daher hat die Anwendung von TamsuDuo bei Patienten mit milder bis moderater Lebererkrankung mit Vorsicht zu erfolgen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d.h., es nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Für Dutasterid/Tamsulosin wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Die folgenden Angaben spiegeln die zu den Einzelkomponenten verfügbaren Informationen wider.
Informationen über die Senkung des Serum- PSA- Spiegels während der Dutasteridbehandlung und Anleitungen zur Detektion des Prostatakarzinoms entnehmen Sie bitte Abschnitt 4.4.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dutasterid
Dutasterid wird überwiegend über den Stoffwechsel eliminiert. In vitro Studien haben gezeigt, dass dieser Metabolismus durch CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit potenten CYP3A4– Inhibitoren durchgeführt. In einer pharmakokinetischen Populationsstudie waren jedoch die Dutasterid-Serumkonzentrationen bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil oder Diltiazem (moderate CYP3A4– Inhibitoren und P-Glykoproteinhemmer) behandelt wurden, um durchschnittlich 1,6 –1,8 mal höher als bei anderen Patienten.
Eine Langzeitkombination von Dutasterid mit Arzneimitteln, die potente Inhibitoren des Enzyms CYP3A4 (z.B. Ritonavir, Indinavir, Nefazodon, Itraconazol, Ketoconazol oral verabreicht) sind, kann die Serumkonzentration von Dutasterid erhöhen. Eine weitere Hemmung der 5-a-Reduktase bei erhöhter Dutasteridexposition ist unwahrscheinlich. Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann jedoch eine Reduktion der Häufigkeit der Dutasteriddosierung in Betracht gezogen werden. Es ist zu beachten, dass sich im Fall einer Enzymhemmung die ohnehin lange Halbwertszeit weiter verlängern kann, und es mehr als 6 Monate gleichzeitiger Verabreichung bis zur Erreichung eines neuen Steady-State dauern kann.
Die Verabreichung von 12 g Cholestyramin eine Stunde nach einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid beeinträchtigt die Pharmakokinetik von Dutasterid nicht.
Wirkungen von Dutasterid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In einer kleinen (n = 24) zweiwöchigen Studie an gesunden Männern zeigte Dutasterid (0,5 mg täglich) keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin oder Terazosin. Es gab auch keine Anzeichen für pharmakodynamische Wechselwirkungen in dieser Studie.
Dutasterid hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Digoxin. Das deutet darauf hin, dass Dutasterid weder CYP2C9 noch den P-Glykoprotein-Transporter inhibiert oder induziert. In vitro Wechselwirkungsstudien zeigen, dass Dutasterid die Enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid mit Arzneimitteln, die den Blutdruck senken können, einschließlich Anästhetika, PDE5-Inhibitoren und andere al-Adrenozeptor-Antagonisten, kann zu einer verstärkte hypotensiven Wirkung führen. Dutasterid/Tamsulosin soll nicht in Kombination mit a1-Adrenozeptor-Antagonisten anwendet werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid und Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte zu einem Anstieg der Cmax und AUC von Tamsulosinhydrochlorid um den Faktor 2,2 bzw. 2,8. Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid mit Paroxetin (einem starken CYP2D6 Inhibitor) führte zu einem Anstieg Cmax und AUC von Tamsulosinhydrochlorid um den Faktor 1,3 bzw. 1,6. Ein ähnlicher Anstieg der Exposition wird bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisieren bei zeitgleicher Anwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erwartet. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von CYP3A4– und CYP2D6-Inhibitoren mit Tamsulosinhydrochlorid wurden klinisch nicht bewertet, allerdings besteht die Möglichkeit für einen signifikanten Anstieg der Tamsulosinexposition (siehe Abschnitt 4.4).
Tamsulosinhydrochlorid soll bei Patienten mit Phänotyp des langsamen CYP2D6 Metabolismus nicht in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid (0,4 mg) und Cimetidin (400 mg alle 6 Stunden für 6 Tage) führte zu einem Abfall der Clearance (26 %) und einem Anstieg der AUC (44 %) von Tamsulosinhydrochlorid. Vorsicht ist geboten, wenn Dutasterid/Tamsulosin in Kombination mit Cimetidin angewendet wird.
Es wurde keine gezielte Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungsstudie zwischen Tamsulosinhydrochlorid und Warfarin durchgeführt. Ergebnisse aus limitierten in vitro und in vivo Studien sind nicht aufschlussreich. Diclofenac und Warfarin können jedoch die Eliminationsrate von Tamsulosin erhöhen. Vorsicht ist geboten, wenn Warfarin und Tamsulosinhydrochlorid gleichzeitig angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Tamsulosinhydrochlorid mit Atenolol, Enalapril, Nifedipin oder Theophyllin wurden keine Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Furosemid führt zu einem Abfall der Tamsulosin-Plasmaspiegel, da aber die Spiegel im Normbereich bleiben, muss die Posologie nicht angepasst werden.
In vitro verändern weder Diazepam noch Propranolol, Trichlormethiazid, Chlormadinon, Amitriptylin, Diclofenac, Glibenclamid und Simvastatin den freien Anteil von Tamsulosin im Humanplasma. Auch verändert Tamsulosin den freien Anteil von Diazepam, Propranolol, Trichlormethiazid und Chlormadinon nicht.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
TamsuDuo ist bei Frauen kontraindiziert. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Dutasterid/Tamsulosin auf Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität durchgeführt. Die nachfolgenden Angaben beziehen sich auf verfügbare Informationen aus Studien mit den Einzelkomponenten (siehe Abschnitt 5.3).
Wie andere 5-a-Reduktase-Inhibitoren hemmt Dutasterid die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron und kann, wenn es an Frauen, die mit einem männlichen Fötus schwanger sind, verabreicht wird, die Entwicklung der äußeren Genitalien des Fötus hemmen (siehe Abschnitt 4.4). Kleine Mengen Dutasterid wurden im Samen von Patienten unter Dutasterid entdeckt. Es ist nicht bekannt, ob die Entwicklung eines männlichen Fötus nachteilig beeinflusst wird, wenn seine Mutter dem Samen eines Patienten unter Dutasterid ausgesetzt ist (das Risiko ist während der ersten 16 Schwangerschaftswochen am größten).
Wie bei allen 5-a-Reduktase-Inhibitoren wird im Falle einer bestehenden oder möglichen Schwangerschaft der Partnerin empfohlen, dass der Patient seine Partnerin durch Verwendung eines Kondoms vor dem Kontakt mit dem Samen schützt.
Die Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid zeigte bei trächtigen weiblichen Ratten und Hasen keine fötalen Schäden.
Informationen über präklinische Daten siehe Abschnitt 5.3.
Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid oder Tamsulosin in die Muttermilch übergeht.
Es wurde berichtet, dass Dutasterid die Spermaeigenschaften (Reduktion der Spermienzahl, des Spermavolumens und der Spermienbeweglichkeit) bei gesunden Männern beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglichkeit einer reduzierten männlichen Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden. In Kurz- und Langzeitstudien mit Tamsulosin wurden Ejakulationsstörungen beobachtet. Fälle von Ejakulationsstörungen, retrograder Ejakulation und Ejakulationsversagen wurden nach Markteinführung gemeldet.
Die Wirkung von Tamsulosinhydrochlorid auf die Spermienzahl oder Spermienfunktion wurde nicht untersucht.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Dutasterid/Tamsulosin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollen die Patienten, wenn sie TamsuDuo einnehmen, über das mögliche Auftreten von Symptomen im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie, wie Schwindel, informiert sein.
4.8 Nebenwirkungen
Die hier angeführten Daten beziehen sich auf die gemeinsame Verabreichung von Dutasterid und Tamsulosin aus einer Vierjahresanalyse der CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) Studie, in der Dutasterid 0,5 mg und Tamsulosin 0,4 mg einmal täglich über 4 Jahre allein und in Kombination verglichen wurden. Die Bioäquivalenz von TamsuDuo mit gleichzeitig verabreichtem Dutasterid und Tamsulosin wurde gezeigt (siehe Abschnitt 5.2). Information zu den Nebenwirkungsprofilen der Einzelsubstanzen (Dutasterid und Tamsulosin) sind ebenfalls angeführt. Es ist zu beachten, dass nicht alle Nebenwirkungen, die für die Einzelsubstanzen berichtet wurden, auch für Dutasterid/Tamsulosin berichtet wurden, diese sind in der Fachinformation gelistet.
Daten aus der 4-jährigen CombAT-Studie haben gezeigt, dass die Häufigkeit jeder vom Prüfarzt beurteilten, Arzneimittel bezogenen Nebenwirkung während des ersten, zweiten, dritten und vierten Behandlungsjahres, jeweils 22 %, 6 %, 4 % und 2 %, für die Dutasterid/Tamsulosin-Kombinationstherapie, 15 %, 6 %, 3 % und 2 % für die Dutasterid-Monotherapie und 13 %, 5 %, 2 % bzw. 2 % für die Tamsulosin-Monotherapie betrug. Die größere Häufigkeit von Nebenwirkungen in der Kombinations-Therapiegruppe im ersten Behandlungsjahr wurde durch eine höhere Häufigkeit an Erkrankungen der Geschlechtsorgane, besonders Ejakulationsstörungen verursacht, die in dieser Gruppe beobachtet wurden.
Die Tabelle unten zeigt die vom Prüfarzt beurteilten Arzneimittel-bezogenen Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mehr oder gleich 1 % während des ersten Behandlungsjahres der CombAT-Studie, der BPH-Monotherapie klinischen Studie und REDUCE-Studie. In Ergänzung dazu basiert die unten angeführte Information der Nebenwirkungen von Tamsulosin auf Informationen öffentlich zugänglicher Bereiche. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen kann ansteigen, wenn die Kombinationstherapie angewendet wird.
Häufigkeit der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien ermittelt wurde:
häufig >1/100 bis <1/10
gelegentlich >1/1.000 bis <1/100 selten >1/10.000 bis <1/1.000
sehr selten <1/10.000
Innerhalb der Organsystemklassen sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Ausmaßes dargestellt.
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Dutasterid+T amsulosin a | Dutasterid | Tamsulosin c |
| Erkrankungen des Nervensystems | Synkope | – | – | selten |
| Schwindel | häufig | – | häufig | |
| Kopfschmerzen | – | – | gelegentlich | |
| Herzerkrankungen | Herzinsuffizienz (zusammengesetzter Terminus1) | gelegentlich | gelegentlichd | – |
| Palpitationen | – | – | gelegentlich |
| Gefäßerkrankungen | orthostatische Hypotonie | – | – | gelegentlich |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Rhinitis | – | – | gelegentlich |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Verstopfung | – | – | gelegentlich |
| Durchfall | – | – | gelegentlich | |
| Übelkeit | – | – | gelegentlich | |
| Erbrechen | – | – | gelegentlich | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Angioödem | – | – | selten |
| Stevens-Johnson Syndrom | – | – | sehr selten | |
| Urtikaria | – | – | gelegentlich | |
| Hautausschlag | – | – | gelegentlich | |
| Pruritus | – | – | gelegentlich | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Priapismus | – | – | sehr selten |
| Impotenz3 | häufig | häufigb | – | |
| Veränderte (verringerte) Libido3 | häufig | häufigb | – | |
| Ejakulationsstörungen3 | häufig | häufigb | häufig | |
| Erkrankungen der Brust2 | häufig | häufigb | – | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie | – | – | gelegentlich |
a
Dutasterid + Tamsulosin: von CombAT-Studie – die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen nimmt im Laufe der Behandlung von Jahr 1 zu Jahr 4 ab.
b Dutasterid: von BPH-Monotherapie klinischen Studien.
c Tamsulosin: vom EU Core Safety Profile für Tamsulosin.
d REDUCE-Studie (siehe Abschnitt 5.1).
1 Herzinsuffizienz als Überbegriff für kongestive Herzinsuffizienz, Herzversagen, linksventrikuläre Insuffizienz, akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, akute linksventrikuläre Insuffizienz, rechtsventrikuläre Insuffizienz, akute rechtsventrikuläre Insuffizienz, ventrikuläre
Insuffizienz, kardiopulmonale Insuffizienz, kongestive Kardiomyopathie.
2 schließt Brustspannen und Brustvergrößerung ein.
3 Diese Nebenwirkungen bei Erkrankungen der Geschlechtsorgane sind mit einer Dutasterid-Behandlung (einschließlich Monotherapie und Kombination mit Tamsulosin) assoziiert. Diese Nebenwirkungen können nach Absetzen der Behandlung fortbestehen. Die Rolle von Dutasterid beim Fortbestehen der Nebenwirkung ist unbekannt.
A einschließlich vermindertes Spermavolumen.
ANDERE DATEN
Die REDUCE-Studie zeigte eine höhere Inzidenz von Gleason 8–10 Prostatakarzinomen bei Männern unter Dutasteridtherapie verglichen mit Placebo (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Es wurde nicht nachgewiesen, ob die Wirkung von Dutasterid zur Reduktion des Prostatavolumens oder studienrelevante Faktoren das Ergebnis dieser Studie beeinflusst haben.
Über folgende Nebenwirkung wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet:
Brustkrebs beim Mann (siehe Abschnitt 4.4).
Daten nach Markteinführung
Die nach weltweiter Markteinführung bestimmten Nebenwirkungshäufigkeiten beziehen sich auf Spontanberichte. Die tatsächlichen Häufigkeiten sind daher nicht bekannt.
Dutasterid
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: allergische Reaktionen, einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urticaria, örtlich begrenzte Schwellungen und Angioödem.
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt: Depression
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Alopezie (vor allem Verlust der Körperbehaarung), Hypertrichose
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Nicht bekannt: Schmerzen und Schwellung der Hoden
Tamsulosin
Während der Post-Marketing Überwachung wurden Berichte über „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS), einer Variante des Small Pupil Syndroms, während Kataraktoperationen mit a-1-Adrenozeptor-Antagonisten, einschließlich Tamsulosin, in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).
Ergänzend wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von Tamsulosin über Vorhofflimmern, Arrhythmie, Tachykardie, Dyspnoe, Epistaxis, verschwommenes Sehen, Sehschwäche, Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Ejakulationsstörung, retrograde Ejakulation, Ausbleiben der Ejakulation und Mundtrockenheit berichtet. Die Häufigkeit dieser Vorkommnisse und die Rolle von Tamsulosin bei deren Entstehung, kann nicht verlässlich ermittelt werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Es sind keine Daten bezüglich der Überdosierung von Dutasterid/Tamsulosin verfügbar. Die nachfolgenden Angaben beziehen sich auf verfügbare Informationen über die Einzelkomponenten.
Dutasterid
In Studien an Freiwilligen wurden Einzeltagesdosen von bis zu 40 mg Dutasterid pro Tag (das 80fache der therapeutischen Dosis) über sieben Tage ohne relevante Sicherheitsbedenken verabreicht. In klinischen Studien wurden den Patienten 6 Monate lang täglich 5 mg Dosen verabreicht, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich zu einer therapeutischen Dosis von 0,5 mg beobachtet wurden. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dutasterid, daher muss bei vermuteter Überdosierung eine geeignete symptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen.
Tamsulosin
Es wurde über akute Überdosierung mit 5 mg Tamsulosinhydrochlorid berichtet. Bei akuter Hypotonie (systolischer Blutdruck 70mmHG) wurden Erbrechen und Durchfall beobachtet, welche mit Flüssigkeitsersatz behandelt wurde. Der Patient konnte am selben Tage entlassen werden. Bei Auftreten einer akuten Hypotonie infolge einer Überdosierung sind Maßnahmen zur Herz-KreislaufUnterstützung zu ergreifen. Blutdruck und Herzfrequenz können durch flache Lagerung des Patienten normalisiert werden. Falls diese Maßnahme nicht ausreicht, können Plasmaexpander und nötigenfalls Vasopressoren angewendet werden. Die Nierenfunktion ist zu überwachen und allgemein unterstützende Maßnahmen sind angebracht. Eine Dialyse ist nicht zielführend, da Tamsulosin in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist.
Maßnahmen, wie induziertes Erbrechen, können zur Unterbindung der Resorption ergriffen werden. Bei größeren Mengen können Magenspülungen sowie die Gabe von Aktivkohle oder osmotischen Laxanzien, wie z.B. Natriumsulfat, zur Anwendung kommen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, a-Adrenorezeptor-Antagonisten ATC-Code: G04CA52
Dutasterid/Tamsulosin ist eine Kombination zweier Arzneimittel: Dutasterid, ein dualer 5-a-Reduktase-Inhibitor (5 ARI) und Tamsulosinhydrochlorid, ein a1a- und a1d-Adrenorezeptorantagonist. Diese Wirkstoffe besitzen komplementäre Wirkmechanismen zur raschen Verbesserung der Symptome, des Harnflusses und reduzieren das Risiko für akuten Harnverhalt (AUR) sowie die Notwendigkeit eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffes.
Dutasterid hemmt beide, Typ 1 und Typ 2, 5-a-Reduktase-Isoenzyme, die für die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind. DHT ist das Androgen, das primär für das Prostatawachstum und die Entstehung der BPH verantwortlich ist. Tamsulosin hemmt die a1a-und a1d-Adrenorezeptor im Stroma der glatten Prostatamuskulatur und im Blasenhals. Ungefähr 75 % der a1-Rezeptoren in der Prostata sind vom a1A-Subtyp.
Dutasterid in Kombination mit Tamsulosin
Die folgenden Angaben spiegeln die Informationen, die für die Kombinationstherapie von Dutasterid und Tamsulosin verfügbar sind, wider.
Dutasterid 0,5 mg/Tag (n = 1623), Tamsulosin 0,4 mg/Tag (n = 1611) oder die Kombination von Dutasterid 0,5 mg plus Tamsulosin 0,4 mg (n = 1610) wurden bei männlichen Probanden mit mittleren bis schweren BPH-Symptomen, mit einem Prostatavolumen von > 30 ml und einem PSA-Wert zwischen 1,5 – 10 ng/ml in einer 4-jährigen, multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie evaluiert. Ungefähr 53 % der Probanden waren schon zu einem früheren Zeitpunkt mit 5-a-Reduktase-inhibitoren oder a1-Adrenozeptorantagonisten behandelt worden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt während der ersten 2 Behandlungsjahre war die Änderungen des Internationalen Prostata Symptom Scores (IPSS), ein Fragebogen mit 8 Punkten basierend auf dem AUA-SI mit einer zusätzlichen Frage zur Lebensqualität.
Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte nach 2 Behandlungsjahren inkludierten die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavolumen. Die Kombinationstherapie erreichte Signifikanz hinsichtlich des IPSS ab dem 3. Monat verglichen zur Dutasterid-Monotherapie und ab dem 9. Monat verglichen zur Tamsulosin-Monotherapie. Für Qmax erreichte die Kombinationstherapie Signifikanz ab dem 6. Monat verglichen zur Dutasterid- und Tamsulosin-Monotherapie.
Die Kombination von Dutasterid und Tamsulosin ermöglicht eine deutlich stärkere Verbesserung der Symptome als beide Monotherapien alleine. Nach 2-jähriger Behandlung zeigte die Kombinationstherapie eine statistisch signifikante mittlere Verbesserung des Symptom Scores um –6,2 Punkte bezogen auf den Ausgangswert.
Die angepasste mittlere Verbesserung der Durchflussrate vom Ausgangswert betrug 2,4 ml/s für die Kombinationstherapie, 1,9 ml/s für Dutasterid und 0,9 ml/s für Tamsulosin. Die angepasste mittlere Verbesserung des BPH Impact Index (BII) vom Ausgangswert war –2,1 Einheiten für die Kombinationstherapie, –1,7 für Dutasterid und –1,5 für Tamsulosin. Diese Verbesserungen der Flussrate und des BII waren unter Kombinationstherapie im Vergleich zu den beiden Monotherapien statistisch signifikant.
Die Verringerung des Gesamtprostatavolumens und des Volumens der Übergangszone war nach 2jähriger Behandlung unter Kombinationstherapie verglichen mit der Tamsulosin-Monotherapie statistisch signifikant.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Behandlungsjahren war die Zeit des ersten Auftretens von AUR oder eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffes. Die Kombinationstherapie verringerte verglichen mit der Tamsulosin-Monotherapie statistisch signifikant das Risiko eines AUR oder eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffes (65,8 % Risikoreduktion p < 0,001 [95 % CI 54,7 % bis 74,1 %]) nach 4 Behandlungsjahren. Das Auftreten von AUR oder eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffes im Jahr 4 lag bei 4,2 % für die Kombinationstherapie und bei 11,9 % für Tamsulosin (p < 0,001). Verglichen mit der Dutasterid-Monotherapie senkte die Kombinationstherapie das Risiko für AUR oder für einen BPH-bedingten chirurgischen Eingriff um 19,6 % (P = 0,18 [95 % CI –10,9 % bis 41,7 %]). Das Auftreten von AUR oder eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffes im Jahr 4 lag bei 5,2 % für Dutasterid.
Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte nach 4 Behandlungsjahren inkludierte die Zeit zur klinischen Progression (definiert als die Kombination aus: IPSS Verschlechterung um > 4 Punkte, BPH-bedingtes Auftreten von AUR, Inkontinenz, Harnwegsinfekt (HWI) und Niereninsuffizienz), Änderung des Internationalen Prostata Symptom Scores (IPSS), maximalen Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavolumen. IPSS ist ein Fragebogen mit 8 Punkten basierend auf dem AUA-SI mit einer zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. Die Ergebnisse nach 4 Behandlungsjahren sind:
| Parameter | Zeitpunkt | Kombination | Dutasterid | Tamsulosin |
| AUR oder BPH bedingter chirurgischer Eingriff (%) | Häufigkeit Monat 48 | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| Klinische Progression* (%) | Monat 48 | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| IPSS (Einheiten) | [Baseline] Monat 48 (Änderung im Vergleich zur Baseline) | [16,6] –6,3 | [16,4] –5,3b | [16,4] –3,8a |
| Qmax (ml/s) | [Baseline] Monat 48 (Änderung im Vergleich zur Baseline) | [10,9] 2,4 | [10,6] 2,0 | [10,7] 0,7a |
| Prostatavolumen (ml) | [Baseline] Monat 48 (% Änderung im Vergleich zur Baseline) | [54,7] –27,3 | [54,6] –28,0 | [55,8] +4,6a |
| Volumen der Übergangszone der Prostata (ml)# | [Baseline] Monat 48 (% Änderung im Vergleich zur Baseline) | [27,7] –17,9 | [30,3] –26,5 | [30,5] 18,2a |
| BPH Impact Index (BII) (Einheiten) | [Baseline] Monat 48 (Änderung im Vergleich zur Baseline) | [5,3] –2,2 | [5,3] –1,8b | [5,3] –1,2a |
| IPSS Frage 8 (auf BPH-bezogener Gesundheitsstatus) (Einheiten) | [Baseline] Monat 48 (Änderung im Vergleich zur Baseline) | [3,6] –1,5 | [3,6] –1,3b | [3,6] –1,1a |
Basislinienwerte sind Mittelwerte und Änderungen von der Basislinie sind bezogen auf die mittleren Änderungen
* Klinische Progression wurde definiert als Kombination aus: IPSS Verschlechterung um > 4 Punkte, BPH-bedingtes Auftreten von AUR, Inkontinenz, HWI und Niereninsuffizienz
# bei ausgesuchten Studienteilnehmern bestimmt (13 % der randomisierten Patienten) a. Kombination erreicht Signifikanz (p < 0,001) vs. Tamsulosin ab dem 48. Monat
b. Kombination erreicht Signifikanz (p < 0,001) vs. Dutasterid ab dem 48. Monat
Dutasterid
Die primäre Wirksamkeit von Dutasterid 0,5 mg/Tag gegenüber Placebo wurde in drei placebokontrollierten, doppelblinden, multinationalen 2-Jahres-Multicenter-Studien an 4325 männlichen Patienten mit mittelgradigen bis schweren BPH-Symptomen, einem Prostatavolumen >30 ml und einem PSA-Wert im Bereich von 1,5 – 10 ng/ml bewertet. Anschließend wurden die Studien um eine 2-jährige Open-Label-Phase auf insgesamt 4 Jahre verlängert. Alle in der Studie verbleibenden Patienten erhielten die gleiche Dutasterid-Dosis von 0,5 mg. 37 % der zu Beginn für Placebo randomisierten Patienten und 40 % der für Dutasterid randomisierten Patienten verblieben für 4 Jahre in der Studie. Die Mehrheit (71 %) der 2340 Probanden in der offenen Ergänzungsstudie beendeten die zusätzlichen 2 Jahre der offenen Behandlung.
Die wichtigsten Parameter zur klinischen Wirksamkeit waren der „American Urological Association Symptom Index“ (AUA-SI), der maximale Harnfluss (Qmax) und das Auftreten von akutem Harnverhalt und chirurgischen Eingriffen aufgrund von BPH.
Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit sieben Punkten zu Symptomen im Zusammenhang mit BPH, Höchstpunktezahl ist 35. Zu Beginn war der durchschnittliche Wert 17 Punkte. Nach einer Behandlungsdauer von 6 Monaten, 1 Jahr und 2 Jahren zeigte die Placebogruppe eine durchschnittliche Verbesserung von 2,5, 2,5 und 2,3 Punkten, während die Dutasterid-Gruppe eine Verbesserung um 3,2, 3,8 und 4,5 Punkte erzielte. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant. Die Verbesserung, die während der ersten 2 Jahre einer doppelblinden Behandlung im AUA-SI Fragebogen ersichtlich wurde, wurde während der zusätzlichen zweijährigen, offenen Ergänzungsstudie aufrechterhalten.
Qmax (maximaler Harnfluss)
In den Studien war der mittlere Basiswert von Qmax ungefähr 10 ml/s (normaler Qmax > 15 ml/s). Nach einem und zwei Behandlungsjahren hatte sich der Harnfluss in der
Placebogruppe um 0,8 beziehungsweise 0,9 ml/s verbessert und in der Dutasterid-Gruppe um 1,7 beziehungsweise 2,0 ml/s. Die Differenz zwischen den beiden Gruppen war von Monat 1 bis Monat 24 statistisch signifikant.
Der während der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung gezeigte Anstieg in der maximalen Harnfluss-Rate wurde während der beiden zusätzlichen Jahre der offenen Ergänzungsstudie aufrechterhalten.
Akuter Harnverhalt und chirurgische Eingriffe
Nach zwei Behandlungsjahren trat AUR in der Placebogruppe mit 4,2 %, gegenüber 1,8 % in der Dutasterid-Gruppe (57 % Risikoreduktion) auf. Die Differenz ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 Patienten (95 % KI 30–73) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um einen Fall von AUR zu vermeiden.
Nach 2 Jahren wurden chirurgische Eingriffe aufgrund von BPH bei 4,1 % in der Placebogruppe und bei 2,2 % in der Dutasterid-Gruppe durchgeführt (48 % Risikoreduktion). Die Differenz ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 51 Patienten (95 % KI 33–109) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um einen chirurgischen Eingriff zu vermeiden.
Haarverteilung
Die Auswirkung von Dutasterid auf die Haarverteilung wurde während der Phase III Studien nicht formell untersucht, jedoch können 5-a-Reduktase-Inhibitoren den Haarausfall reduzieren und Haarwuchs bei Patienten mit männlicher Glatzenbildung (männliche Alopecia androgenetica) fördern.
Schilddrüsenfunktion
Die Schilddrüsenfunktion wurde in einer 1-Jahres-Studie bei gesunden Männern untersucht. Die Werte von freiem Thyroxin waren während der Behandlung mit Dutasterid stabil, allerdings wurde ein leichter Anstieg des TSH-Wertes (um 0,4 jaIU /ml) im Vergleich zu Placebo nach einem Behandlungsjahr beobachtet. Jedoch, da die TSH-Werte variierten, blieben die mittleren TSH-Werte (1,4 – 1,9 jaIU /ml) im Bereich des Normalen (0,5 – 5/6 |u!U /ml), die Spiegel freien Thyroxins waren im Bereich der normalen Schwankungen stabil und ähnlich bei Placebo- und bei Dutasterid-Behandlung. Die Änderungen an TSH wurden als klinisch nicht signifikant erachtet. Alle klinischen Studien gaben keinen Hinweis, dass Dutasterid die Schilddrüsenfunktion ungünstig beeinflusst.
Neoplasie der Brust
Während der klinischen 2-Jahres-Studien, die 3374 Patientenjahre Anwendung von Dutasterid repräsentieren, und zum Zeitpunkt des Eintritts in die 2-jährige Open-Label-Verlängerungsphase wurde von zwei Brustkrebsfällen bei Patienten, die Dutasterid erhielten, und von einem Brustkrebsfall in der Placebogruppe berichtet. In den 4-jährigen klinischen Studien CombAT und REDUCE, die 17489 Patientenjahre der Exposition gegenüber Dutasterid und 5027 Patientenjahre der Exposition gegenüber der Kombination aus Dutasterid und Tamsulosin liefern, wurde über keinen Fall von Brustkrebs innerhalb aller Behandlungsgruppen berichtet.
Zwei epidemiologische Fall-Kontroll-Studien, eine durchgeführt mit einer amerikanischen Gesundheitsdatenbank (n = 339 Brustkrebsfälle und n = 6780 Kontrollgruppe) und die andere mit einer britischen (n = 398 Brustkrebsfälle und n = 3930 Kontrollgruppe), zeigten keinen Anstieg des Risikos an Brustkrebs beim Mann durch die Anwendung von 5-a-Reduktase-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.4).
Die Ergebnisse der ersten Studie identifizierten keinen positiven Zusammenhang mit Brustkrebs beim Mann (relatives Risiko für die Anwendung von > 1 Jahr vor der Brustkrebsdiagnose im Vergleich zur Anwendung < 1 Jahr: 0,70: 95 % KI 0,34, 1,45). In der zweiten Studie war die geschätzte Odds-Ratio für Brustkrebs in Verbindung mit der Anwendung von 5-a-Reduktase-Inhibitoren verglichen mit der Nichtanwendung 1,08: 95 % KI 0,62, 1,87.
Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Brustkrebs beim Mann und der Langzeitanwendung von Dutasterid konnte nicht nachgewiesen werden.
Auswirkungen auf die männliche Fertilität
Die Auswirkungen von Dutasterid 0,5 mg/Tag auf die Eigenschaften der Spermien bei gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 (n = 27 Dutasterid, n = 23 Placebo) während 52 Behandlungswochen und einer folgenden 24-wöchigen Beobachtungsperiode wurden evaluiert. Die durchschnittliche prozentuelle Verringerung in der Dutasteridgruppe gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen betrug nach Anpassung an die Änderungen vom Ausgangswert in der Placebogruppe für die Spermienanzahl 23 %, für das Spermavolumen 26 % und für die Spermienbeweglichkeit 18 %. Spermienkonzentration und Spermienmorphologie blieben unbeeinflusst. Nach einer folgenden 24-wöchigen Beobachtungsperiode war die mittlere Spermienzahl in der Dutasteridgruppe um 23 % gegenüber dem Ausgangswert reduziert. Die mittleren Werte für alle Parameter lagen zu allen Zeitpunkten innerhalb des Normalbereichs und erfüllten nicht die vordefinierten Kriterien für eine klinisch signifikante Änderung (30 %). Zwei Probanden in der Dutasteridgruppe hatten eine Verminderung der Spermienzahl von mehr als 90 % gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen mit einer teilweisen Erholung in der folgenden 24wöchigen Beobachtungsperiode. Die Möglichkeit einer verminderten männlichen Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
In einer 4-jährigen BPH-Studie mit Dutasterid in Kombination mit Tamsulosin an 4844 Männern (CombAT-Studie) war die Inzidenz von Herzversagen (zusammengesetzter Terminus) in der Kombinationsgruppe (14/1610; 0,9 %) höher als in beiden Monotherapiegruppen: Dutasterid (4/1623; 0,2 %) und Tamsulosin (10/1611; 0,6 %).
In einer separaten 4-jährigen Studie an 8231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit einer vorangegangenen negativen Biopsie auf Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml für Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren oder zwischen 3 ng/ml und 10,0 ng/ml für Männer älter als 60 Jahre, (REDUCE Studie), war die Inzidenz von Herzversagen (zusammengesetzter Terminus) bei Männern, die täglich 0,5 mg Dutasterid einnahmen (30/4105; 0,7 %), verglichen mit Placebogruppe (16/4126; 0,4 %) erhöht. Eine post-hoc-Analyse dieser Studie zeigte eine höhere Inzidenz von Herzversagen (zusammengesetzter Terminus) bei Männern, die Dutasterid und einen: Alpha1-Adrenozeptorantagonisten gleichzeitig einnahmen (12/1152; 1,0 %) verglichen mit Männern, die Dutasterid und keinen Alpha1-Adrenozeptorantagonisten (Alphablocker) (18/2953; 0.6 %), Placebo und einen Alphablocker (1/1399; <0,1 %) oder Placebo und keinen Alphablocker (15/2727; 0,6 %) einnahmen.
In einer Meta-Analyse von 12 randomisierten, placebo- oder aktiv kontrollierten klinischen Studien (n = 18.802), die das Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen durch die Anwendung von Dutasterid (im Vergleich zu einer Kontrollgruppe) evaluierte, wurde kein konsistenter statistisch signifikanter Anstieg des Risikos für Herzversagen (RR 1,05; 95 % KI 0,71, 1,57), akutem Myokardinfarkt (RR 1,00; 95 % KI 0,77, 1,30) oder Schlaganfall (RR 1,20; 95 % KI 0,88, 1,64) festgestellt.
Prostatakarzinom und hochgradige Tumore
In einer separaten 4-jährigen Studie (REDUCE-Studie) zum Vergleich von Placebo mit Dutasterid an 8231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit einer vorangegangenen negativen Biopsie auf Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml für Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren oder zwischen 3 ng/ml und 10,0 ng/ml für Männer älter als 60 Jahre, standen von 6706 Patienten Prostata-Nadelbiopsien (in erster Linie laut Studienprotokoll vorgeschriebene) zur Gleason-Score Bestimmung zur Verfügung. Bei 1517 Patienten wurde in dieser Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. In beiden Behandlungsgruppen wurde die Mehrheit der im Biopsiematerial detektierbaren Prostatakarzinome als geringgradig (Gleason 5–6; 70 %) diagnostiziert.
Es gab eine höhere Inzidenz von Gleason 8–10 Prostatakarzinomen in der Dutasterid-Gruppe (n = 29; 0,9 %) verglichen mit der Placebo-Gruppe (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). In den Jahren 1–2 war die Zahl der Patienten mit Gleason 8–10 Karzinomen in der Dutasterid-Gruppe (n = 17; 0.5 %) und der Placebo-Gruppe (n = 18; 0,5 %) vergleichbar. In den Jahren 3–4 wurden mehr Gleason 8–10
Karzinome in der Dutasterid-Gruppe (n = 12; 0,5 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten verfügbar über die Wirkung von Dutasterid bei Männern mit Prostatakarzinomrisiko über die 4 Jahre hinaus. Der Prozentsatz der mit einem Gleason 8–10 Karzinom diagnostizierten Patienten war über die Studienzeitperioden (Jahre 1–2 und Jahre 3–4) in der Dutasterid-Gruppe gleichbleibend (0,5 % in jeder Zeitperiode) , während in der PlaceboGruppe der Prozentsatz der mit Gleason 8–10 Karzinom diagnostizierten Patienten in den Jahren 3–4 (< 0,1 %) niedriger war als in den Jahren 1–2 (0,5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz von Gleason 7–10 Karzinomen (p = 0,81).
In der weiterführenden 2-jährigen Follow-Up Studie der REDUCE-Studie wurden keine neuen Gleason 8–10 Prostatakarzinomfälle ermittelt
In einer 4-jährigen BPH-Studie (CombAT), in deren Studienprotokoll keine Biopsien vorgesehen waren, wurden alle Prostatakarzinome aufgrund diagnostischer („for-cause“) Biopsien diagnostiziert. Die Rate der Gleason 8–10 Karzinome war (n = 8; 0,5 %) unter Dutasterid, (n = 11; 0,7 %) unter Tamsulosin und (n = 5; 0,3 %) unter der Kombinationstherapie.
Vier verschiedene epidemiologische, populationsbasierte Studien (zwei von jenen basierten auf einer Population von 174895, eine auf einer Population von 13892 und eine auf einer Population von 38058) zeigten, dass die Anwendung von PDE5-Inhibitoren nicht mit dem Auftreten von hochgradigem Prostatakarzinom assoziiert war, ebenso nicht mit einer Prostatakarzinom-Mortalität oder Gesamtmortalität.
Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und höhergradigem Prostatakarzinom ist unklar.
Auswirkungen auf die Funktion der Geschlechtsorgane
Die Auswirkungen von Dutasterid/Tamsulosin auf die Funktion der Geschlechtsorgane wurden in einer doppelblinden placebo-kontrollierten Studie an sexuell aktiven Männern mit BPH untersucht (n = 243 Dutasterid/Tamsulosin, n = 246 Placebo). Nach 12 Monaten wurde in der Kombinationsgruppe eine statistisch signifikant (p < 0,001) höhere Reduktion (Verschlechterung) in der Auswertung des Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) beobachtet. Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine Verschlechterung der Bereiche Ejakulation und Gesamtbefriedigung zurückzuführen und nicht auf den Bereich Erektion. Diese Auswirkungen hatten keinen Einfluss auf die Dutasterid/Tamsulosin betreffende Wahrnehmung der Studienteilnehmer, die mit einer statistisch signifikant höheren Zufriedenheit während der 12 Monate im Vergleich mit Placebo beurteilt wurde (p < 0,05). In dieser Studie traten sexuelle Nebenwirkungen während der 12 Monate dauernden Behandlung auf und ungefähr die Hälfte dieser klangen innerhalb der 6-monatigen Nachbehandlung ab.
Dutasterid/Tamsulosin-Kombination und Dutasterid-Monotherapie führen bekanntermaßen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Geschlechtsorgane (siehe Abschnitt 4.8).
Wie in anderen klinischen Studien, darunter CombAT und REDUCE, beobachtet, nimmt die Inzidenz der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Zusammenhang mit der Sexualfunktion bei fortlaufender Therapie mit der Zeit ab.
Tamsulosin
Tamsulosin erhöht die maximale Harnflussrate. Es reduziert den Tonus der glatten Muskulatur in der Prostata und der Harnröhre und verbessert so die Symptome der Obstruktion. Es verbessert auch irritative Symptome, bei denen die Blaseninstabilität eine wichtige Rolle spielt. Diese Wirkungen auf irritative und obstruktive Symptome bleibt während der Langzeitbehandlung erhalten. Die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffes oder einer Katheterisierung wird signifikant verzögert.
a-1-Adrenorezeptorantagonisten können den Blutdruck durch Herabsetzen des peripheren Widerstandes senken. In Studien mit Tamsulosin wurde keine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks beobachtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Bioäquivalenz von Dutasterid/Tamsulosin und der gleichzeitigen Anwendung von separaten Dutasterid- und Tamsulosin-Kapseln wurde gezeigt.
Eine Einzeldosis-Bioäquivalenz-Studie wurde sowohl nüchtern als auch nach Nahrungsaufnahme durchgeführt. Eine 30 %ige Verringerung der Cmax wurde für Tamsulosin als Bestandteil von Dutasterid-Tamsulosin nach Nahrungsaufnahme, verglichen mit dem nüchternen Zustand, beobachtet. Nahrungsmittel haben keine Auswirkung auf die AUC von Tamsulosin.
Dutasterid
Nach der oralen Verabreichung einer Einmalgabe von 0,5 mg Dutasterid werden die Dutasterid Serum-Spitzenkonzentrationen innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
Tamsulosin
Tamsulosin wird im Darm resorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Die Rate sowie das Ausmaß der Resorption von Tamsulosin werden verringert, wenn die Einnahme innerhalb von 30 Minuten nach einer Nahrungsaufnahme erfolgt. Eine gleichmäßige Resorption lässt sich erzielen, wenn der Patient TamsuDuo stets nach der gleichen Tagesmahlzeit einnimmt. Tamsulosin zeigt eine dosisabhängige Plasma-Exposition.
Bei Einmalgabe von Tamsulosin nach Nahrungsaufnahme werden Spitzenkonzentrationen im Plasma nach etwa 6 Sunden erreicht. Im Steady State, welcher am fünften Tag nach Mehrfachgabe erreicht wird, liegt die mittlere Steady State-Cmax um etwa zwei Drittel höher als nach Einmalgabe. Obwohl dies nur bei älteren Patienten beobachtet wurde, ist dieses Ergebnis auch bei jüngeren Patienten zu erwarten.
Dutasterid
Dutasterid besitzt ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und ist stark an Plasmaproteine (> 99,5 %) gebunden. Nach täglicher Dosierung erreichen die Serumkonzentrationen von Dutasterid nach einem Monat 65 % der Steady State-Konzentration und nach drei Monaten ca. 90 %. Die Steady State-Serumkonzentrationen (Css) von ca. 40 ng/ml werden nach 6 Monaten mit einer Dosierung von 0,5 mg einmal täglich erreicht. Dutasterid geht durchschnittlich zu 11,5 % vom Serum in den männlichen Samen über.
Tamsulosin
Beim Menschen ist Tamsulosin zu ca. 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist klein (ca. 0,2 l/kg).
Dutasterid
In vivo wird Dutasterid extensiv metabolisiert. In vitro wird Dutasterid vom Cytochrom P450 3A4 und 3A5 zu drei monohydroxylierten Metaboliten und einem dihydroxylierten Metaboliten abgebaut.
Nach einer oralen Dosis von täglich 0,5 mg Dutasterid bis zum Erreichen des Steady State werden 1,0 % bis 15,4 % (durchschnittlich 5,4 %) der verabreichten Dosis als unverändertes Dutasterid über die Faeces ausgeschieden. Der Rest wird über die Faeces in Form der vier Hauptmetaboliten, von denen jeder jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % des wirkstoffbezogenen Materials enthält, und der sechs Nebenmetaboliten (jeder weniger als 5 %) ausgeschieden. Im menschlichen Urin werden nur Spuren
von unverändertem Dutasterid (weniger als 0,1 % der Dosis) nachgewiesen.
Tamsulosin
Beim Menschen findet keine enantiomerische Umwandlung von Tamsulosinhydrochlorid [R(-) isomer] zu S(+) Isomer statt. Tamsulosinhydrochlorid wird extensiv von Cytochrom P450-Enzymen in der Leber metabolisiert, und nur weniger als 10 % der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten wurde beim Menschen allerdings noch nicht erstellt.
In vitro Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei der Metabolisierung von Tamsulosin CYP3A4 und CYP2D6 involviert sind und andere CYP Isoenzyme daran geringfügig beteiligt sind. Eine Hemmung von Enzymen, die den Wirkstoff in der Leber metabolisieren, kann zu einer erhöhten Tamsulosin-Exposition führen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Die Metaboliten von Tamsulosinhydrochlorid werden einer umfangreichen Konjugation zu Glucuroniden oder Sulfaten vor der renalen Ausscheidung unterzogen.
Dutasterid
Die Elimination von Dutasterid ist dosisabhängig. Der Prozess scheint über zwei parallele Eliminationswege abzulaufen, wobei der eine Eliminationsweg bei klinisch relevanten Konzentrationen sättigbar ist, der andere nicht.
Bei geringen Serumkonzentrationen (weniger als 3 ng/ml) erfolgt eine rasche Clearance von Dutasterid, sowohl durch den konzentrationsabhängigen als auch durch den -unabhängigen Eliminationsweg. Einzeldosierungen von 5 mg oder weniger zeigten eine rasche Clearance und eine kurze Halbwertszeit von 3 bis 9 Tagen.
Bei therapeutischen Konzentrationen nach wiederholter Dosierung von täglich 0,5 mg dominiert der langsamere, lineare Eliminationsweg und die terminale Halbwertszeit von Dutasterid liegt bei 3 bis 5 Wochen.
Tamsulosin
Tamsulosin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, wobei ungefähr 9 % der Dosis im Urin unverändert vorliegen.
Nach intravenöser oder oraler Verabreichung einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung liegt die Eliminationshalbwertszeit von Tamsulosin im Plasma im Bereich von 5 bis 7 Stunden. Aufgrund der von der Resorptionsgeschwindigkeit abhängigen Pharmakokinetik von Tamsulosin-Kapseln mit veränderter Freisetzung liegt die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach Nahrungsaufnahme bei ca. 10 Stunden und im Steady State bei ca. 13 Stunden.
Dutasterid
Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid bei 36 gesunden männlichen Probanden zwischen 24 und 87 Jahren untersucht. Es konnte kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Dutasterid-Exposition beobachtet werden, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit in der Altersgruppe der 50 bis 69-Jährigen unterschied sich statistisch nicht von jener der über 70-Jährigen.
Tamsulosin
Cross-Study-Vergleiche der Tamsulosinhydrochlorid-Gesamtexposition (AUC) und der Halbwertszeit weisen darauf hin, dass die pharmakokinetische Disposition von Tamsulosinhydrochlorid bei älteren Männern, verglichen zu jungen gesunden männlichen Probanden, leicht verlängert sein kann. Die intrinsische Clearance ist unabhängig von der Tamsulosinhydrochloridbindung an AAG, aber sie vermindert sich mit dem Alter, was zu einer 40 % höheren Gesamtexposition (AUC) bei 55– bis 75-jährigen Patienten, verglichen mit den 20– bis
32 – jährigen führt.
Dutasterid
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Allerdings wurden weniger als 0,1 % der Steady-State Dosis von 0,5 mg Dutasterid im humanen Urin wiedergefunden, somit wird kein klinisch signifikanter Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentration für Patienten mit Nierenfunktionsstörung erwartet (siehe Abschnitt 4.2).
Tamsulosin
Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlorid wurde zwischen 6 Patienten mit milder (30 < CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) oder moderat-schwerer (10 < CLcr < 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und 6 Gesunden (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2) verglichen. Während die Änderung der Gesamtplasmakonzentration von Tamsulosinhydrochlorid als Ergebnis einer veränderten Bindung an AAG beobachtet wurde, blieben die Konzentration von ungebundenem (aktiven) Tamsulosinhydrochlorid und die intrinsiche Clearance relativ konstant. Deshalb ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung der Tamsulosinhydrochlorid-Kapseln notwendig. Allerdings wurden Patienten im Finalstadium einer Nierenerkrankung (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht.
Dutasterid
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Dutasteridpharmakokinetik wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Da Dutasterid stark metabolisiert wird, kann der Dutasterid Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht und die Dutasterid-Halbwertszeit verlängert sein (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Tamsulosin
Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlorid wurde zwischen 8 Patienten mit moderater Leberstörung (Child-Pugh's Klassifikation: Grad A und B) und 8 Gesunden verglichen.
Während die Änderung der Gesamtplasmakonzentration von Tamsulosinhydrochlorid als Ergebnis einer veränderten Bindung an AAG beobachtet wurde, veränderte sich die Konzentration von ungebundenem (aktiven) Tamsulosinhydrochlorid nicht signifikant und wies nur eine moderate (32 %) Änderung der intrinsischen Clearance auf. Deshalb benötigen Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Tamsulosinhydrochloriddosis. Tamsulosinhydrochlorid wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
5. 3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Es wurden keine präklinischen Studien zu Dutasterid/Tamsulosin durchgeführt. Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid wurden einzeln ausgiebig in Toxizitätsstudien an Tieren evaluiert und die Ergebnisse stimmen mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen der PDE5-Inhibitoren und a-1-Adrenozeptor-Antagonisten überein. Die folgenden Angaben beziehen sich auf vorhandene Informationen der Einzelkomponenten.
Dutasterid
Aktuelle Studien zur allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen.
Reproduktionstoxizitätsstudien an männlichen Ratten zeigten eine Gewichtsreduktion der Prostata und Samenbläschen, eine verminderte Sekretion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen und eine Reduktion der Fertilitätsindizes (bedingt durch die pharmakologische Wirkung von Dutasterid). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist unbekannt.
Wie bei anderen 5a-Reduktase-Inhibitoren wurde eine Feminisierung männlicher Föten bei Ratten und Hasen beobachtet, wenn Dutasterid während der Schwangerschaft verabreicht wurde. Dutasterid konnte im Blut weiblicher Ratten nach Paarung mit einem Dutasterid-behandelten Männchen nachgewiesen werden. Bei Verabreichung von Dutasterid an Primaten während der Schwangerschaft konnte selbst bei Blutbelastungen weit über den durch Kontakt mit menschlichem Samen wahrscheinlichen Belastungen keine Feminisierung männlicher Föten beobachtet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass ein männlicher Fötus durch den seminalen Transfer von Dutasterid Schaden nimmt.
Tamsulosin
Studien zur allgemeinen Toxizität und Genotoxizität zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer jenen, die durch die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tamsulosin bedingt sind.
In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten und Mäusen führte Tamsulosinhydrochlorid zu einer erhöhten Inzidenz von proliferativen Veränderungen der weiblichen Milchdrüse. Dieses Ergebnis, wahrscheinlich bedingt durch eine Hyperprolactinämie, trat nur unter hohen Dosen auf und wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
Hohe Dosen von Tamsulosinhydrochlorid führten zu einer reversiblen Reduktion der Fertilität bei männlichen Ratten aufgrund möglicher Änderungen des Sameninhalts oder Ejakulationsstörungen. Die Auswirkungen von Tamsulosin auf die Spermienanzahl oder Spermienfunktion wurde nicht untersucht.
Die Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid an trächtige weibliche Ratten oder Hasen mit Dosen höher als die therapeutische Dosis zeigten keinen Hinweis auf fötale Schäden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Hartkapsel-Hülle
Schwarzes Eisenoxid (E172), Rotes Eisenoxid (E172), Titandioxid (E 171), Gelbes Eisenoxid (E 172) und Gelatine
Inhalt der Dutasterid-Weichkapseln Propylenglykolmonocaprylat, Typ II Butylhydroxytoluol (E321)
Weichkapsel-Hülle
Gelatine
Glycerin
Titandioxid (E171)
Triglyceride (mittelkettig)
Lecithin (kann Sojaöl enthalten)
Tamsulosin-Pellets:
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) Dispersion 30 % (enthält Natriumdodecylsulfat und Polysorbat 80) mikrokristalline Cellulose
Sebacinsäuredibutylester
Polysorbat 80
Kieselsäure, kolloidal, hydratisiert
Kalziumstearat
Schwarze Druckfarbe
Schellack (E904)
Schwarzes Eisenoxid (E172)
Propylenglycol (E1520)
konzentrierte Ammoniaklösung (E527)
Kaliumhydroxid (E525)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
HDPE-Flasche mit Silikagel-Trockenmittel in der Polypropylenkappe
7 Hartkapseln in einer 35 ml Flasche
30 Hartkapseln in einer 100 ml Flasche
90 Hartkapseln in einer 250 ml Flasche
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Dutasterid wird von der Haut resorbiert, daher muss der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Wenn es zum Kontakt mit undichten Kapseln kommt, muss die betroffene Stelle sofort mit Seife und Wasser gewaschen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
+pharma arzneimittel gmbh
A-8054 Graz
E-Mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Z.Nr.: 139350
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 28.01.2020
10. STAND DER INFORMATION
November 2019
Mehr Informationen über das Medikament TamsuDuo 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139350
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich