Prothromplex TOTAL 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Prothromplex TOTAL 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Prothrombin-Komplex vom Menschen

Prothromplex TOTAL 500 I.E. ist ein Pulver zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Anwendung. Pro Durchstechflasche sind nominal folgende I.E. an Blutgerinnungsfaktoren vom Menschen enthalten.

Der Gesamtproteingehalt pro Durchstechflasche beträgt 250 – 625 mg. Die spezifische Aktivität des Produktes beträgt mindestens 0,6 I.E./mg, bezogen auf die Faktor IX-Aktivität.

Pro Durchstechflasche sind mindestens 333 I.E. Protein C enthalten, das zusammen mit den Blutgerinnungsfaktoren aus dem Plasma isoliert wird.

Die Aktivität (I.E.) von Faktor IX wurde mit Hilfe des im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Einstufen-Gerinnungstests bestimmt, der gegen den Internationalen Standard für Faktor IX-Konzentrate der Weltgesundheitsorganisation (WHO) kalibriert wurde.

Die Aktivität (I.E.) von Faktor II, Faktor VII und Faktor X wurde mit Hilfe des im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Chromogenen Assays bestimmt, der gegen die internationalen Standards für Faktor II, Faktor VII und Faktor X Konzentrate der WHO kalibriert wurde.

Die Aktivität (I.E) von Protein C wurde mit Hilfe des im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Chromogenen Assays bestimmt, der gegen den internationalen Standard für Protein C-Konzentrate der WHO kalibriert wurde.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Prothromplex TOTAL 500 I.E. enthält 68 mg Natrium pro Durchstechflasche. Weiters enthält jede Durchstechflasche Heparin Natrium (max. 0,5 I.E./I.E. Faktor IX).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Pulver: weiße bis hellgelbe gefriergetrocknete pulvrige oder kompakte Trockensubstanz. Lösungsmittel: farblose, klare Flüssigkeit.

Nach Rekonstitution liegt der pH-Wert der Lösung bei 6,5 – 7,5 und die Osmolarität nicht unter 240 mOsm/kg. Die Lösung ist klar oder leicht opaleszent.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei erworbenem Mangel der Prothrombinkomplex-Gerinnungsfaktoren, wie z. B. ein Mangel, der durch die Behandlung mit Vitamin K Antagonisten oder durch Überdosierung von Vitamin K Antagonisten verursacht wird, wenn eine rasche Korrektur des Mangels erforderlich ist.

Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei angeborenem Mangel von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, wenn das gereinigte spezifische Gerinnungsfaktor-Konzentrat nicht zur Verfügung steht.

Prothromplex TOTAL ist indiziert für Erwachsene. Da nur unzureichende pädiatrische Daten vorliegen, kann die Anwendung von Prothromplex TOTAL bei Kindern nicht empfohlen werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Mit Ausnahme der Therapie und der perioperativen Prophylaxe von Blutungen während der Behandlung mit Vitamin K Antagonisten, können nur allgemeine Richtlinien gegeben werden. Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Therapie von Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes eingeleitet werden. Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richtet sich nach dem Schweregrad der Gerinnungsstörung, nach Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen für jeden Patienten individuell berechnet werden. Die Dosierungsintervalle müssen an die unterschiedlichen Zirkulations-halbwertszeiten der verschiedenen Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes (siehe Abschnitt 5.2) angepasst werden.

Die individuelle Dosierung kann nur anhand regelmäßiger Bestimmungen der einzelnen Plasmaspiegel der jeweiligen Gerinnungsfaktoren, oder anhand allgemeiner Bestimmungen des Prothrombinkomplex-Spiegels (z. B. Quickwert, INR, Prothrombinzeit) und kontinuierlicher Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten bestimmt werden.

Bei großen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Gerinnungstests unerlässlich (spezifische Tests einzelner Gerinnungsfaktoren und/oder allgemeine Bestimmung der Prothrombinkomplex-Spiegel).

Blutungen und perioperative Prophylaxe während der Behandlung mit Vitamin K Antagonisten:

Bei schweren Blutungen sowie vor Operationen mit hohem Blutungsrisiko sind Normalwerte (Quick-Wert 100 %, INR 1,0) anzustreben. Es gilt folgende Faustregel: 1 I.E. Faktor IX/kg Körpergewicht (KG) hebt den Quick-Wert um ca. 1 % an.

Wird Prothromplex TOTAL aufgrund von INR-Bestimmungen verabreicht, hängt die Dosis vom INR-Wert vor Behandlungsbeginn und vom angestrebten INR-Wert ab.

In der folgenden Tabelle sind die ungefähren Dosen (I.E. des rekonstituierten Produkts/kg Körpergewicht), die für die Normalisierung des INR bei unterschiedlichen Anfangs-INR-Werten erforderlich sind, angegeben.

Die Korrektur der durch Vitamin K-Antagonisten verursachten Beeinträchtigung der Blutgerinnung bleibt für ca. 6 – 8 Stunden aufrecht. Die Wirkung von Vitamin K setzt üblicherweise innerhalb von 4 – 6 Stunden ein. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Vitamin K und einem Prothrombinkomplex üblicherweise keine weitere Gabe des Prothrombinkomplexes erforderlich.

Da diese Empfehlungen empirisch sind und Recovery und Wirkungsdauer variieren können, muss die INR während der Behandlung überwacht werden.

Blutung und perioperative Prophylaxe bei angeborenem Mangel eines Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktors, wenn das gereinigte, spezifische Faktorenkonzentrat nicht zur Verfügung steht:

Die Berechnung der benötigten Dosis für die Behandlung basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor IX pro kg KG die Faktor IX-Aktivität im Plasma um ca. 0,015 I.E./ml erhöht; und 1 I.E. Faktor VII pro kg KG erhöht die Faktor VII-Aktivität im Plasma um ca. 0,024 I.E./ml. 1 I.E. Faktor II oder X pro kg KG erhöht die Faktor II- oder X-Aktivität im Plasma um 0,021 I.E./ml.

Die verabreichten Einheiten eines jeden spezifischen Gerinnungsfaktors werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für den jeweiligen Faktor. Die Aktivität eines spezifischen Gerinnungsfaktors im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen menschlichen Plasma) oder in Internationalen Einheiten (relativ zum Internationalen Standard für den spezifischen Gerinnungsfaktor) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Gerinnungsfaktor-Aktivität entspricht der Menge in einem ml normalem Plasma vom Menschen.

Die Berechnung der benötigten Dosis am Beispiel von Faktor X basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor X pro kg Körpergewicht die Faktor X-Aktivität im Plasma um 0,017 I.E./ml anhebt. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × gewünschter Faktor X-Anstieg (I.E./ml) × 60 wobei 60 (ml/kg) der reziproke Wert der geschätzten Recovery ist. Ist die individuelle Recovery bekannt, wird dieser Wert zur Berechnung verwendet.

Maximale Einzeldosis:

Zur Korrektur der INR-Werte ist es nicht nötig eine Dosis von 50 I.E./kg zu überschreiten. Werden bei schweren Blutungen höhere Dosen benötigt, muss der behandelnde Arzt den Nutzen der Behandlung gegen das mögliche Risiko abwägen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prothromplex TOTAL bei Kindern und Jugendlichen ist in klinischen Studien nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Prothromplex TOTAL ist langsam intravenös zu verabreichen. Es wird empfohlen, nicht mehr als 2 ml pro Minute (60 I.E./min) zu verabreichen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bekannte Allergie gegen Heparin oder anamnestisch bekannte heparininduzierte Thrombozytopenie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Ein in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen erfahrener Spezialist sollte beigezogen werden.

Bei Patienten mit erworbenem Mangel an Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (z. B. unter Therapie mit Vitamin K Antagonisten), soll Prothromplex TOTAL nur angewendet werden, wenn eine rasche Korrektur der Prothrombinkomplexspiegel notwendig ist, wie z. B. bei großen Blutungen oder Noteingriffen. In anderen Fällen genügt oft eine Dosisreduktion der Vitamin K Antagonisten und/oder die Verabreichung von Vitamin K.

Patienten unter Vitamin K Antagonisten–Behandlung können eine erhöhte Gerinnungsbereitschaft haben, die durch Infusion von Prothrombinkomplex vom Menschen verstärkt werden kann.

Bei angeborenem Mangel eines jeden Vitamin K-abhängigen Blutgerinnungsfaktors sollte, falls verfügbar, vorzugsweise das spezifische, gereinigte Konzentrat verabreicht werden.

Allergisch bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock wurden für Prothromplex TOTAL berichtet. Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen oder anaphylaktischen Typ, ist die Injektion/Infusion sofort abzubrechen. Bei Schock ist die medizinische Standardbehandlung von Schockzuständen anzuwenden.

Thromboembolie, DIC, Fibrinolyse

Werden Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen mit Prothrombinkomplex-Konzentraten vom Menschen, einschließlich Prothromplex TOTAL, behandelt, liegt, insbesondere bei wiederholter Verabreichung, ein Risiko für Thrombose und disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) vor.

Arterielle und venöse thomboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, cerebrovaskuläre Durchblutungsstörungen (z. B. Insult), Pulmonalembolie sowie DIC wurden mit Prothromplex TOTAL berichtet.

Dieses Risiko kann bei der Behandlung von isoliertem FVII Mangel erhöht sein, da die anderen Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren mit längeren Halbwertszeiten zu beträchtlich höheren Spiegeln als normal kumulieren können.

Patienten, die Prothrombinkomplex-Konzentrate vom Menschen erhalten, sollten engmaschig auf Zeichen und Symptome einer intravasalen Gerinnung oder Thrombose kontrolliert werden. Aufgrund des erhöhten Risikos thromboembolischer Komplikationen ist bei der Anwendung von Prothrombinkomplex-Konzentraten bei

• Patienten mit koronarer Herzkrankheit in der Anamnese,
• Patienten mit Lebererkrankungen,
• prä- und postoperativen Patienten
• Neugeborenen oder
• Patienten mit Risiko für thromboembolische Ereignisse oder disseminierte intravasale Gerinnung eine besonders engmaschige Überwachung erforderlich. In all diesen Situationen soll der mögliche Nutzen der Behandlung gegen das Risiko dieser Komplikationen abgewogen werden.

Virussicherheit

Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln ergeben, schließen die Auswahl der Spender, das Screening der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte im Herstellungsverfahren zur Inaktivierung/Entfernung von Viren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Plasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte oder neue Viren und andere Pathogene.

Diese Maßnahmen werden für umhüllte Viren wie z. B. das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) und für das nicht umhüllte Hepatitis-A-Virus (HAV) als wirksam erachtet.

Diese Maßnahmen können gegebenenfalls bei manchen nicht umhüllten Viren, wie z. B. Parvovirus B19, eingeschränkt wirksam sein. Parvovirus B19 Infektionen können bei Schwangeren (foetale Infektion) und Personen mit Immundefekten oder gesteigerter Erythropoese (z. B. haemolytische Anämie) zu schweren Erkrankungen führen.

Für Patienten, denen regelmäßig oder wiederholt ein aus menschlichem Blut oder Plasma hergestelltes Prothrombinkomplex-Konzentrat verabreicht wird, soll eine geeignete Impfung (Hepatitis A und B) in Betracht gezogen werden. .

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 68 mg Natrium pro Durchstechflasche oder 0,14 mg Natrium pro Internationaler Einheit, entsprechend 3,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Heparin

Heparin kann allergische Reaktionen hervorrufen und die Blutzellenzahl vermindern mit der Folge einer Blutgerinnungsstörung. Die Anwendung von heparinhaltigen Arzneimitteln soll bei Patienten mit heparin-induzierten allergischen Reaktionen in der Anamnese vermieden werden.

Kinder und Jugendliche

Da nur unzureichende Daten vorliegen, kann die Anwendung von Prothromplex TOTAL bei Kindern nicht empfohlen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Prothrombinkomplex-Konzentrate vom Menschen neutralisieren die Wirkung einer Behandlung mit Vitamin K Antagonisten. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Interferenz mit Labortests

Werden hohe Dosen von Prothrombinkomplex vom Menschen angewendet, so ist bei Durchführung heparinempfindlicher Gerinnungsanalysen das im Präparat als Bestandteil enthaltene Heparin zu berücksichtigen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Die Auswirkungen von Prothromplex TOTAL auf die Fertilität wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit von humanem Prothrombinkomplex während der Schwangerschaft und Stillzeit wurde bisher nicht geprüft. Es liegen keine entsprechenden Daten zur Verwendung von Prothromplex TOTAL während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Tierexperimentelle Studien sind zur Beurteilung der Sicherheit in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung nicht geeignet. Deshalb darf Prothromplex TOTAL in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikation verabreicht werden.

Informationen zum Risiko von Parvovirus B19-Infektionen bei Schwangeren siehe Abschnitt 4.4.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erkrankungen des Immunsystems

Die Substitutionstherapie mit Prothrombinkomplex-Konzentraten vom Menschen, einschließlich die Therapie mit Prothromplex TOTAL, kann zur Bildung zirkulierender Antikörper, die einen oder mehrere Faktoren des Prothrombin-Komplexes vom Menschen hemmen, führen. Bei Auftreten dieser Inhibitoren manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort.

Allergische oder anaphylaktische Reaktionen wurden häufig beobachtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erhöhte Körpertemperatur wurde häufig beobachtet.

Gefäßerkrankungen

Bei Verabreichung von Prothrombinkomplex-Konzentraten vom Menschen besteht ein Risiko für thromboembolische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Sicherheitsinformation in Hinblick auf übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Von allen in untenstehender Tabelle gelisteten Nebenwirkungen wurden nur der akute Myokardinfarkt, die Venenthrombosen und Fieber in einer klinischen Studie mit Prothromplex TOTAL zur Aufhebung der oralen Antikoagulation bei Patienten (n = 61) mit erworbenem Mangel an den Faktoren des Prothrombinkomplexes (FII, VII, IX, X) berichtet. Alle anderen Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Postmarketing-Überwachung beobachtet.

Die Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Prothromplex TOTAL sind nach MedDRA Systemorganklassifikation gruppiert und innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Bildung bei Patienten mit angeborenem Faktorenmangel

Kinder und Jugendliche

Informationen zu Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Bei Anwendung hoher Dosen von Prothrombinkomplex-Konzentraten vom Menschen wurden Myokardinfarkte, DIC, Venenthrombosen und Lungenembolien beobachtet. Daher besteht bei Überdosierung das Risiko für die Entwicklung thromboembolischer Komplikationen oder einer Verbrauchskoagulopathie.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Gerinnungsfaktor IX, II, VII und X in Kombination

ATC-Code: B02BD01

Die Blutgerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, die in Abhängigkeit von Vitamin K in der Leber gebildet werden, werden im Allgemeinen Prothrombinkomplex genannt.

Faktor VII ist das Zymogen der aktiven Serinprotease Faktor VIIa, durch welches der extrinsische Weg der Blutgerinnung initiiert wird. Der Gewebefaktor/Faktor VIIa-Komplex aktiviert die Gerinnungsfaktoren X und IX unter Bildung der Faktoren IXa und Xa. Mit Fortschreiten der Gerinnungskaskade wird Prothrombin (Faktor II) aktiviert und in Thrombin umgewandelt. Thrombin aktiviert Fibrinogen zu Fibrin, und ein Blutgerinnsel entsteht. Die normale Bildung von Thrombin ist auch für die Thrombozytenfunktion als Teil der primären Hämostase essentiell.

Ein isolierter schwerer Faktor VII-Mangel führt zu einer verminderten Thrombinbildung und aufgrund einer beeinträchtigten Fibrinbildung sowie einer beeinträchtigten primären Hämostase zu einer erhöhten Blutungsneigung. Der isolierte Faktor IX-Mangel ist eine der klassischen Bluterkrankheiten (Hämophilie B). Isolierter Mangel der Faktoren II oder X ist sehr selten, aber bei schweren Formen verursacht er ähnliche Blutungsneigungen wie die klassische Hämophilie.

Erworbene Mängel sämtlicher Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren treten während der Behandlung mit Vitamin K Antagonisten auf. Ein schwerer Mangel führt zu schweren Blutungsneigungen, die eher durch retroperitoneale oder zerebrale Blutungen als durch Muskel- und Gelenksblutungen charakterisiert sind. Schwere Leberinsuffizienz führt ebenfalls zu deutlich verminderten Spiegeln der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und erhöhter Blutungsneigung, ist aber aufgrund der gleichzeitig auftretenden leichten intravasalen Gerinnung, der verminderten Thrombozytenzahl, dem Mangel an Gerinnungsinhibitoren und der gestörten Fibrinolyse, komplexer. Die Verabreichung von Prothrombinkomplex vom Menschen führt zu einem Ansteigen der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren im Plasma, und korrigiert vorübergehend die Gerinnungsstörungen von Patienten mit Mangel an einem oder mehrerer dieser Faktoren.

Kinder und Jugendliche

Da nur unzureichende Daten vorliegen, kann die Anwendung von Prothromplex TOTAL bei Kindern nicht empfohlen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gerinnungsfaktor Halbwertszeit

Faktor II 40 – 60 Stunden

Faktor VII 3 – 5 Stunden

Faktor IX 16 – 30 Stunden

Faktor X 30 – 60 Stunden

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Faktoren des Prothrombinkomplexes vom Menschen (im Konzentrat) sind normale Bestandteile des menschlichen Plasmas und verhalten sich wie körpereigene Gerinnungsfaktoren.

Da höhere Dosen zu einer Volumenüberlastung führen, ist die Testung der Toxizität nach einmaliger Verabreichung nicht aussagekräftig.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe sind im Tierversuch undurchführbar, da es zu einer Interferenz durch die Entwicklung von Antikörpern gegen heterologe Proteine kommt.

Da Blutgerinnungsfaktoren vom Menschen nicht als kanzerogen oder mutagen angesehen werden, wurden experimentelle Studien, insbesondere bei heterologen Spezies, als für nicht notwendig erachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver:

• Natriumchlorid
• Natriumcitrat
• Heparin Natrium 0,2 – 0,5 I.E./I.E. FIX
• Antithrombin III 12,5 – 25 I.E. pro Durchstechflasche (0,75 – 1,5 I.E./ml)

Lösungsmittel: Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Zur Rekonstitution darf nur das mitgelieferte Rekonstitutionsset verwendet werden.

Wie bei allen Blutgerinnungsfaktor-Präparaten können Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels durch Mischen mit anderen Arzneimitteln beeinträchtigt werden. Es ist ratsam einen gemeinsamen venösen Zugang vor und nach der Verabreichung von Prothromplex TOTAL mit isotoner Kochsalzlösung zu spülen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Innerhalb der angegebenen Laufzeit kann das Produkt einmalig für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten bei Raumtemperatur (max. 25° C) gelagert werden. Der Beginn und das Ende der Lagerung bei Raumtemperatur sollte auf der Verpackung vermerkt werden. Nach Lagerung bei Raumtemperatur darf Prothromplex TOTAL nicht mehr in den Kühlschrank (2 °C - 8 °C) zurückgestellt werden, sondern ist innerhalb dieser 6 Monate zu verbrauchen bzw. danach zu verwerfen.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für drei Stunden bei 20 °C - 25 °C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht soll Prothromplex TOTAL nach der Rekonstitution unmittelbar verwendet werden, da die Zubereitung kein Konservierungsmittel enthält. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich verwendet, liegen Lagerbedingungen und –zeit in der Verantwortung des Anwenders. Die gebrauchsfertige Lösung darf nicht in den Kühlschrank zurückgestellt werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Pulver befindet sich in Durchstechflaschen aus oberflächenbehandeltem, farblosem Glas (hydrolytische Klasse II), das Lösungsmittel in Durchstechflaschen aus oberflächenbehandeltem farblosen Glas (hydrolytische Klasse I). Produkt- und Lösungsmitteldurchstechflaschen sind mit Butylgummistopfen verschlossen.

Packungsinhalt:

• 1 Durchstechflasche mit Prothromplex TOTAL 500 I.E. – Pulver zur Herstellung einer

  Injektionslösung

• 1 Durchstechflasche mit 17 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke • 1 Mix2Vial-System für die Rekonstitution

Packungsgröße: 1 x 500 I.E.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Allgemeine Anweisungen

• Zur Rekonstitution nur das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. • Prüfen Sie das Verfallsdatum und vergewissern Sie sich, dass das Prothromplex TOTAL-

  Pulver und das Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) vor der Zubereitung Raumtemperatur angenommen haben. Nach Ablauf des auf dem Etikett und der Packung angegebenen Verfallsdatums darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden. • Achten Sie während der Rekonstitution auf aseptische Arbeitsweise (saubere und keimarme

  Bedingungen) und eine ebene Arbeitsfläche. Waschen Sie sich die Hände und ziehen Sie saubere Untersuchungshandschuhe an. (Die Verwendung von Handschuhen ist optional.) • Erwärmen Sie die ungeöffnete Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel (sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke) auf Raum- oder Körpertemperatur (maximal 37° C). • Prothromplex TOTAL soll erst unmittelbar vor der Verabreichung aufgelöst werden. Die

  Lösung ist klar oder leicht opaleszent. Wenden Sie trübe Lösungen oder solche mit Niederschlag nicht an.

Anweisungen zur Auflösung des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung:

Anweisungen für die Verabreichung

Prüfen Sie die vorbereitete Lösung in der Spritze vor der Verabreichung auf Partikel und Verfärbungen. Die Lösung sollte klar, farblos und partikelfrei sein. Der Filter im Mix2Vial-System entfernt etwaige Partikel vollständig. Der Filtervorgang hat keinen Einfluss auf die Berechnung der Dosis. Die Lösung in der Spritze darf nicht verwendet werden, wenn sie nach dem Filtervorgang trüb erscheint oder Schwebstoffe oder Partikel enthält.

1. 1.

   Setzen Sie eine Infusionsnadel auf die Spritze mit dem Prothromplex TOTAL auf. Für mehr

   Komfort wird ein Infusionsset mit Flügeln (Butterfly) empfohlen. Richten Sie die Nadel nach oben und entfernen Sie eventuelle Luftblasen, indem Sie vorsichtig mit dem Finger an die Spritze klopfen und die Luft langsam und vorsichtig aus der Spritze und der Nadel herausdrücken.

2. 2. Legen Sie einen Venenstauer an und bereiten Sie die Infusionsstelle vor, indem Sie die Haut mit einem sterilen Alkoholtupfer (oder einer anderen geeigneten sterilen Lösung) sorgfältig abwischen.
3. 3.

   Führen Sie die Nadel in die Vene ein und entfernen Sie den Venenstauer. Beginnen Sie die langsame Infusion mit Prothromplex TOTAL. Die Infusion darf nicht schneller als 2 ml pro Minute laufen. Ziehen Sie die leere Spritze ab.

   Hinweis:

   Entfernen Sie das Butterfly-Infusionsbesteck erst, wenn alle Spritzen infundiert wurden, und berühren Sie nicht den Luer-Anschluss, der mit der Spritze verbunden ist. 4. Ziehen Sie die Nadel aus der Vene und drücken Sie einen sterilen Gazetupfer mehrere Minuten lang auf die Infusion.

Setzen Sie die Nadelkappe nicht wieder auf. Geben Sie die Nadel, die Spritze und die leeren Prothromplex TOTAL- und Lösungsmitteldurchstechflaschen in einen durchstichsicheren Kanülenabwurfbehälter. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestraße 67, 1221 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr. 241678

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Mai 2023

10. STAND DER INFORMATION

September 2026

VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.