Nocutil Melt 60 Mikrogramm Sublingualtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nocutil Melt 60 Mikrogramm Sublingualtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Nocutil Melt 60 Mikrogramm

Eine Sublingualtablette enthält 60 Mikrogramm Desmopressin (als Desmopressinacetat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Eine Sublingualtablette enthält 62 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Sublingualtablette

Nocutil Melt 60 Mikrogramm Sublingualtablette

Weiße oder nahezu weiße, runde, bikonvexe Tablette mit einem geprägten „I“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite, mit einem Durchmesser von 6,5 mm und einer Dicke von 2 mm.

.

mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung des zentralen Diabetes insipidus.
• Behandlung der primären Enuresis nocturna bei Kindern ab 5 Jahren bei normaler Fähigkeit, Urin zu konzentrieren.

• Symptomatische Behandlung der Nykturie bei Erwachsenen unter 65 Jahren, die mit nächtlicher

  Polyurie assoziiert ist, d.h. wenn die nächtliche Urinproduktion die funktionelle Blasenkapazität übersteigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Desmopressin verursacht eine Wasserreabsorption in den Nieren mit folgender Flüssigkeitsretention. Daher ist es während der Behandlung mit Desmopressin ratsam:

• die Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung zu beginnen, - die Dosierung schrittweise und vorsichtig zu erhöhen (ohne die empfohlene Maximaldosis zu

  überschreiten),

• die Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr einzuhalten,
• sicherzustellen, dass die Einnahme bei Kindern unter Aufsicht eines Erwachsenen erfolgt.

Dosierung

Allgemein

Sollten Anzeichen oder Symptome einer Wasserretention/Hyponatriämie auftreten (Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Gewichtszunahme, und in schweren Fällen Krämpfe und Koma), muss die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, bis der Patient vollkommen genesen ist.

Bei erneutem Therapiebeginn muss die Reduktion der Flüssigkeitsaufnahme exakt eingehalten und die Natrium-Serumwerte kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis muss möglicherweise angepasst werden. Eine Dosisanpassung ist in allen Fällen schrittweise vorzunehmen, auf einen ausreichenden Zeitraum zwischen jeder Dosierungsstufe ist zu achten.

Wenn innerhalb von 4 Wochen mit einer entsprechenden Dosistitration keine ausreichende klinische Wirkung erzielt wird, ist die Therapie zu beenden.

Zentraler Diabetes insipidus

Erwachsene und Kinder: Die geeignete Dosierung beträgt initial 3-mal täglich 60 Mikrogramm sublingual. Die Dosierung wird danach individuell an das Ansprechen des Patienten angepasst. Klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass die Tagesdosis zwischen 120 Mikrogramm und 720 Mikrogramm sublingual variiert. Die Erhaltungsdosis der meisten Patienten liegt bei 3-mal täglich 60 -120 Mikrogramm sublingual.

Primäre Enuresis nocturna

Die empfohlene initiale Dosierung beträgt 120 Mikrogramm sublingual vor dem abendlichen Schlafengehen. Die Dosierung kann auf 240 Mikrogramm sublingual gesteigert werden, falls die niedrigere Dosis nicht ausreichend wirksam ist. Auf eine Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.

Dieses Arzneimittel ist für einen Behandlungszeitraum von bis zu 3 Monaten vorgesehen. Die Notwendigkeit einer längeren Behandlung soll durch einen mindestens 1-wöchigen Auslassversuch überprüft werden.

Nykturie bei Erwachsenen

Um nächtliche Polyurie zu diagnostizieren, sollen Nykturie Patienten mindestens 2 Tage vor Therapiebeginn die Zeitpunkte des Wasserlassens und die jeweiligen Urinmengen in einem Miktionsprotokoll dokumentieren. Eine nächtliche Harnproduktion, die die funktionelle Blasenkapazität übersteigt oder mehr als ein Drittel der 24h-Harnmenge ausmacht, wird als nächtliche Polyurie angesehen.

Die empfohlene initiale Dosierung beträgt 60 Mikrogramm Desmopressin sublingual vor dem abendlichen Schlafengehen. Zeigt diese Dosis keine ausreichende Wirksamkeit, kann sie durch wöchentliche Dosissteigerungen auf 120 Mikrogramm und anschließend auf 240 Mikrogramm sublingual erhöht werden. Eine Reduktion der Flüssigkeitsaufnahme ist zu beachten. Die Natriumspiegel im Plasma sind bei Beginn der Behandlung und 3 Tage nach Gabe der Initialdosis zu messen. Das Gleiche gilt für den Fall einer Dosiserhöhung sowie zu anderen vom Arzt als notwendig erachteten Behandlungszeitpunkten, siehe Abschnitt 4.4.

Wenn innerhalb von 4 Wochen mit einer entsprechenden wöchentlichen Dosistitration keine ausreichende klinische Wirkung erzielt wird, ist die Behandlung abzubrechen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Der Beginn einer Behandlung der Nykturie bei Patienten über 65 Jahren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisreduktion nötig.

Nocutil Melt ist kontraindiziert bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel ist indiziert bei zentralem Diabetes insipidus und primärer Enuresis nocturna bei Kindern. Bei Diabetes insipidus gelten für pädiatrische Patienten dieselben Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene. Dieses Arzneimittel darf nicht zur Behandlung der primären nächtlichen Enuresis bei Kindern unter 5 Jahren angewendet werden.

Art der Anwendung

Nocutil Melt ist für die sublinguale Anwendung bestimmt.

Dieses Arzneimittel ist sublingual zu platzieren, wo es sich ohne Wasser auflöst.

Bei der Behandlung der primären Enuresis nocturna und der Nykturie muss die Flüssigkeitsaufnahme 1 Stunde vor Einnahme der abendlichen Dosis bis 8 Stunden nach Einnahme auf ein Minimum eingeschränkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile.

• Habituelle oder psychogene Polydipsie (mit einer Urinproduktion von mehr als 40 ml/kg/24 Std.). - Bekannte Herzinsuffizienz oder Verdacht auf Herzinsuffizienz sowie andere Zustände, die eine

  Therapie mit Diuretika erforderlich machen.

• Mäßig starke bis schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min). - Bereits bestehende Hyponatriämie.
• Syndrom der inadäquaten ADH (antidiuretisches Hormon)-Sekretion (SIADH). - Kinder unter 5 Jahren, bei Anwendung des Arzneimittels zur Behandlung der primären Enuresis nocturna.

• Ältere Patienten über 65 Jahren, bei Anwendung des Arzneimittels zur Behandlung der primären

  Enuresis nocturna oder Nykturie.

• Patienten, die es nicht schaffen, die Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr einzuhalten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Behandlungsbeginn

Vor Behandlungsbeginn mit Desmopressin, bei den Indikationen monosymptomatische Enuresis nocturna bei Kindern und Nykturie bei Erwachsenen, ist eine organische Störung des Blasensphinkters auszuschließen.

Bei älteren Patienten und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (Koronarinsuffizienz, arterielle Hypertonie) sowie bei Patienten mit einem Risiko für erhöhten intrakraniellen Druck, ist Desmopressin mit Vorsicht anzuwenden; gegebenenfalls ist die Dosis zu reduzieren.

Bei Patienten, die an Asthma, zystischer Fibrose, Epilepsie, Migräne oder Erkrankungen, die durch Flüssigkeits- und/oder Elektrolytungleichgewichte charakterisiert sind, erkrankt sind, ist Desmopressin mit Vorsicht anzuwenden; gegebenenfalls ist die Dosis zu reduzieren. Hohe Dosen Desmopressin können, besonders bei Diabetes insipidus, manchmal zu einem leichten Anstieg des Blutdrucks führen, der sich durch Dosisreduktion wieder normalisiert.

Im Fall einer Nebennieren- oder Schilddrüseninsuffizienz, müssen diese vor dem Beginn der Behandlung mit Desmopressin und während der gesamten Dauer der Behandlung korrigiert werden, um das Auftreten einer Wasserintoxikation zu vermeiden.

Bei Nykturie-Patienten sind für die Diagnose einer nächtlichen Polyurie, vor Therapiebeginn über einen Zeitraum von mindestens 2 Tagen, die Zeitpunkte des Wasserlassens in einem Miktionstagebuch zu dokumentieren und die jeweilige Urinmenge zu messen.

Kinder und Jugendliche

Die Behandlung der Enuresis nocturna bei Kindern beginnt in der Regel mit Maßnahmen zur Lebensführung und einem nächtlichen Einnässealarm. Es ist wichtig, dass diese Maßnahmen vor Beginn der Desmopressin-Therapie vom medizinischem Fachpersonal in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern mit monosymptomatischer Enuresis nocturna, soll der Patient vor dem Beginn der Behandlung die Häufigkeit des Wasserlassens und die Stunden der Flüssigkeitsaufnahme für 48 Stunden und die Häufigkeit des Einnässens für 7 Tage aufzeichnen.

Behandlungsüberwachung

Hyponatriämie/Wasserintoxikation

Bei Patienten mit Drang/Dranginkontinenz, organischen Ursachen für eine erhöhte Miktionsfrequenz oder Nykturie (z.B. benigne Prostatahyperplasie, Harnwegsinfektionen, Gallensteine/Tumore, Polydipsie oder schlecht eingestellter Diabetes mellitus) muss die spezifische Ursache der Erkrankung zuerst behoben werden.

Bei der Behandlung der primären Enuresis nocturna und der Nykturie muss die Flüssigkeitsaufnahme 1 Stunde vor Einnahme der abendlichen Dosis bis 8 Stunden nach Einnahme auf ein Minimum eingeschränkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zu Beginn der Behandlung sowie nach Dosiserhöhung wird empfohlen, für einige Tage das Gewicht des Patienten zu überwachen. Ein rascher und signifikanter Anstieg des Gewichts, kann ein Zeichen für übermäßige Flüssigkeitsretention sein.

Ohne gleichzeitige Reduktion der Flüssigkeitseinnahme, kann die Behandlung zu Wasserretention und/oder Hyponatriämie (Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, rasche Gewichtszunahme und in schweren Fällen Krämpfe und Koma) führen. Im Fall eines Auftretens dieser Symptome, bei den Indikationen monosymptomatische Enuresis nocturna bei Kindern und Nykturie bei Erwachsenen, muss die Behandlung unterbrochen werden und eine Messung des Plasma-Natriumspiegels durchgeführt werden. Wird die Behandlung fortgesetzt, muss die Flüssigkeitsreduktion strikter erfolgen.

Alle Patienten oder deren Pflegepersonal sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Flüssigkeitszufuhr einzuschränken ist.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hyponatriämie bei älteren Patienten, Patienten mit niedrigem Natriumspiegel im Plasma und bei Patienten mit einem hohen Harnvolumen untertags (über 2,8 bis 3 Liter).

Um eine Hyponatriämie zu vermeiden, muss bei folgenden Erkrankungen besonders auf eine Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr und häufige Überwachung des Natriumspiegels im Plasma geachtet werden:

• gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die Störungen der ADH-Sekretion (SIADH)

  hervorrufen können, z.B. trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Chlorpromazin und Carbamazepin;

• gleichzeitige Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR).

Zusätzlich

Die Behandlung mit Desmopressin bei den Indikationen monosymptomatische Enuresis nocturna bei Kindern, und Nykturie bei Erwachsenen muss während zwischenzeitlich auftretender Erkrankungen wie z.B. systemische Infektionen, Fieber, Gastroenteritis, die durch Flüssigkeits- und/oder Elektrolytungleichgewichte gekennzeichnet sind, abgebrochen werden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Nocutil Melt enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Sublingualtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Stoffe, die bekanntermaßen eine inadäquate ADH-Sekretion (SIADH) hervorrufen, wie z.B. trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Chlorpromazin, und Carbamazepin, sowie Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ insbesonders Chlorpropamid, können einen zusätzlichen antidiuretischen Effekt auslösen, und damit das Risiko der Flüssigkeitsretention erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

NSARs können eine Wasserretention/Hyponatriämie verursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Behandlung mit Diuretika ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Behandlung mit Loperamid kann eine 3-fache Erhöhung der Desmopressin-Plasmakonzentration bewirken, was zu einem erhöhten Risiko einer Wasserretention und/oder Hyponatriämie führen kann. Andere Arzneimittel, die die Darmperistaltik verzögern, können den gleichen Effekt haben. Dies wurde jedoch nicht untersucht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Dimethicon kann zu einer verminderten Resorption von Desmopressin führen.

Es ist unwahrscheinlich, dass Desmopressin mit Arzneimitteln interagiert, die den Leberstoffwechsel beeinflussen, da für Desmopressin mittels in vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen gezeigt wurde, dass es keinem signifikanten Leberstoffwechsel unterliegt. In-vivo Studien zu möglichen Wechselwirkungen wurden allerdings nicht durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In-vitro-Analysen an menschlichen Kotyledonenmodellen haben gezeigt, dass kein transplazentarer Transport von Desmopressin stattfindet, wenn es in therapeutischen Konzentrationen gemäß der empfohlenen Dosis verabreicht wird.

Schwangerschaft

Daten über eine limitierte Anzahl (n=53) von schwangeren Frauen, die wegen Diabetes insipidus behandelt wurden, sowie Daten über eine limitierte Anzahl von (n=54) schwangeren Frauen mit Von-Willebrand-Syndrom (VWS) zeigen keine Nebenwirkungen von Desmopressin auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus/neugeborenen Kindes. Derzeit liegen keine anderen relevanten epidemiologischen Daten vor.

Tierversuche weisen auf keine direkten oder indirekten Schädigungen in Bezug auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung hin.

Bei der Behandlung schwangerer Frauen ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Ergebnisse von Analysen der Milch stillender Mütter, denen hohe Dosen von Desmopressin (300 Mikrogramm intranasal) verabreicht wurden, zeigten, dass Desmopressin in die Muttermilch übergeht, dass die Mengen, die an das Kind abgegeben werden könnten, gering sind und wahrscheinlich zu gering sind, um die Diurese zu beeinflussen.

Ob Desmopressin nach wiederholter Einnahme in der Muttermilch akkumuliert, wurde nicht untersucht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Nocutil Melt hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendste Nebenwirkung mit Desmopressin ist Hyponatriämie, siehe unten unter „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Erwachsene

Kopfschmerz (12%) war die am häufigsten auftretende Nebenwirkung. Andere häufige Nebenwirkungen waren Hyponatriämie (6%), Schwindel (3%), Hypertonie (2%) und gastrointestinale Störungen (Übelkeit (4%), Erbrechen (1%), Bauchschmerzen (3%), Durchfall (2%) und Verstopfung (1%)). Weniger häufig ist ein Einfluss auf das Schlafmuster / den Bewusstseinszustand, der sich in z. B. Schlaflosigkeit (0,96%), Schläfrigkeit (0,4%) oder Asthenie (0,06%) äußert. Anaphylaktische Reaktionen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet, es liegen jedoch Spontanberichte vor.

Kinder und Jugendliche

Kopfschmerz (1%) war die am häufigsten auftretende Nebenwirkung. Weniger häufig waren psychiatrische Störungen (Affektlabilität (0,1%), Aggressivität (0,1%), Angst (0,05%), Stimmungsschwankungen (0,05%), Albträume (0,05%)), die in der Regel nach Absetzen der Therapie abklangen und gastrointestinale Störungen (Bauchschmerzen (0,65%), Übelkeit (0,35%), Erbrechen (0,2%) und Durchfall (0,15%)).

Anaphylaktische Reaktionen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet, es liegen jedoch Spontanberichte vor.

Nykturie

In klinischen Studien wurden Nebenwirkungen von Desmopressin bei Nykturie-Patienten beschrieben, einschließlich der Patienten mit 65 Jahren oder älter. In Summe erfuhren ca. 35% der Patienten Nebenwirkungen während der Titrationsphase. Die Mehrheit der Fälle klinisch signifikanter Hyponatriämie (Natriumspiegel <130 mmol/l) trat bei Patienten mit 65 Jahren oder älter auf (siehe Abschnitt 4.3). Die Hyponatriämie zeigte sich entweder kurz nach Therapiebeginn oder während einer Dosiserhöhung. Andere Nebenwirkungen als Hyponatriämie sind meist geringfügig. Während der Langzeitbehandlung, traten bei 24% der Patienten Nebenwirkungen auf.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Erwachsene

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur oralen Anwendung von Desmopressin bei Erwachsenen mit Nykturie (n=1557) berichtet wurden, in Kombination mit Berichten nach Markteinführung für alle Indikationen bei Erwachsenen (einschließlich zentralem Diabetes insipidus) ist in Tabelle 1 dargestellt. Nebenwirkungen, die nur nach Markteinführung auftraten, sind in der Tabelle unter „nicht bekannt“ aufgeführt.

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen bei Erwachsenen

* Hyponatriämie kann Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Nausea, Erbrechen, Gewichtszunahme, Schwindel, Verwirrtheit, Malaise, Vertigo und in schweren Fällen Krämpfe und Koma hervorrufen. ** Nur in der Indikation Diabetes insipidus beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur oralen Anwendung von Desmopressin bei Kindern und Jugendlichen mit primärer Enuresis nocturna (n=1923) berichtet wurden, ist in Tabelle 2 dargestellt. Nebenwirkungen, die nur nach Markteinführung auftraten, sind in der Tabelle unter „nicht bekannt“ aufgeführt.

Tabelle 2 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

* Hyponatriämie kann Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Nausea, Erbrechen und in schweren Fällen Krämpfe und Koma hervorrufen.

** Nach Markteinführung gleichermaßen bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) berichtet. *** Nach Markteinführung fast ausschließlich bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) berichtet. **** Nach Markteinführung in erster Linie bei Kindern (<12 Jahre) berichtet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten und Patienten mit erniedrigtem Natriumspiegel im Plasma können ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Hyponatriämie haben (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die schwerwiegendste Nebenwirkung mit Desmopressin ist Hyponatriämie, welche zu Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Nausea, Erbrechen, Gewichtszunahme, Drehgefühl, Verwirrtheit, Malaise, Schwindel und in schweren Fällen zu Krämpfen und Koma führen kann. Ursache einer möglichten Hyponatriämie ist die zu erwartende antidiuretische Wirkung. Hyponatriämie ist reversibel und tritt bei Kindern häufig im Zusammenhang mit Veränderungen im Tagesablauf auf, die sich auf die Flüssigkeitsaufnahme und/oder das Schwitzen auswirken. Bei der Mehrheit der Erwachsenen, die bei der Behandlung der Nykturie eine Hyponatriämie entwickelt haben, traten niedrige Natriumspiegel im Plasma drei Tage nach Verabreichung oder nach einer Dosiserhöhung auf. Besondere Vorsicht ist sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung beim

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Fall einer starken Überdosierung mit dem hohen Risiko einer Wasserintoxikation sind spezifische Maßnahmen mit strenger klinischer und biologischer Überwachung im Krankenhaus erforderlich.

Toxizität

Überdosierung von Desmopressin führt zu einer verlängerten Wirkdauer mit einem erhöhten Risiko einer Wasserretention und Hyponatriämie.

Selbst normale Dosierungen können gemeinsam mit großer Flüssigkeitsaufnahme zu Wasserintoxikation führen. Dosierungen von 0,3 Mikrogramm/kg i.v. und 2,4 Mikrogramm/kg intranasal führten gemeinsam mit Flüssigkeitsaufnahme zu Hyponatriämie und Krämpfe bei Kindern und Erwachsenen. Allerdings verursachte die Gabe von 40 Mikrogramm intranasal bei einem 5 Monate alten Kind und die Gabe von 80 Mikrogramm intranasal bei einem 5 Jahre alten Kind keine Nebenwirkungen. Die Gabe von 4 Mikrogramm parenteral verursachte bei einem Neugeborenen Oligurie und Gewichtszunahme.

Symptome

Eine Überdosierung von Desmopressin führt zu einem erhöhten Risiko einer Wasserretention mit folgenden Symptomen: Kopfschmerzen, Nausea, Hyponatriämie, Hypoosmolalität, Oligurie, ZNS-Depression, Krämpfe, Lungenödem. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Therapie

Obwohl die Hyponatriämie eine individuelle Behandlung erfordert, können folgende generelle Empfehlungen gegeben werden:

• Bei Hyponatriämie ist die Therapie mit Desmopressin abzubrechen und die Flüssigkeitszufuhr einzuschränken.
• Im Fall von Symptomen, kann eine Infusion mit isotoner oder hypertoner Kochsalzlösung verabreicht werden.
• Schwere Flüssigkeitsretention (Krämpfe und Bewusstlosigkeit) wird mit Furosemid behandelt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga, Vasopressin und Analoga; ATC-Code: H01BA02

Nocutil Melt enthält Desmopressin, ein synthetisches Analogon zum natürlichen, antidiuretischen Hormon Vasopressin.

Es unterscheidet sich von diesem formal dadurch, dass die Aminogruppe des Cysteins entfernt und das L-Arginin durch D-Arginin ausgetauscht ist. Dadurch wird die antidiuretische Wirkung erheblich verlängert, die vasopressorische Wirkung geht in klinischen Dosierungen verloren.

Im Vergleich zum natürlichen Hormon zeichnet sich Desmopressin durch eine erhöhte und verlängerte antidiuretische Aktivität aus, während seine vasopressorische Aktivität sehr reduziert ist. Desmopressin wirkt als selektiver Agonist an Vasopressin-V2-Rezeptoren, die sich hauptsächlich an den Sammelrohrzellen der Niere befinden. Die orale Gabe einer Dosis von 0,1 bis 0,2 mg Desmopressin Tabletten (entsprechend 60 Mikrogramm und 120 Mikrogramm oralem Lyophilisat) bewirkt einen antidiuretischen Effekt, der ca. 8 Stunden anhält, mit signifikanten, interindividuellen Schwankungen.

Klinische Studien in der Behandlung mit Desmopressin bei Nykturie zeigten Folgendes: - Es wurde eine Reduktion der mittleren Zahl der nächtlichen Harnentleerungen um zumindest

50% bei 39% der Patienten unter Desmopressin im Vergleich zu 5% unter Placebo (p<0,0001) erreicht.

• Die mittlere Zahl der Harnentleerungen pro Nacht verringerte sich um 44% unter

  Desmopressin im Vergleich zu 15% unter Placebo (p<0,0001).

• Die mediane Dauer der ersten ungestörten Schlafperiode erhöhte sich um 64% unter

  Desmopressin verglichen mit 20% unter Placebo (p<0,0001).

• Die mittlere Dauer der ersten ungestörten Schlafperiode erhöhte sich um 2 Stunden unter

  Desmopressin verglichen mit 31 Minuten unter Placebo (p<0,0001).

Aufgrund von Nebenwirkungen unterbrachen 8% der 448 Patienten die Titrationsphase mit Desmopressin und 2% der 295 Patienten während der Doppelblindphase (0,63% unter Desmopressin und 1,45% unter Placebo).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung und Desmopressin Lyophilisat Tabletten wurde nicht untersucht, allerdings verringert die gleichzeitige Einnahme von Nahrung mit Desmopressin Tabletten die Menge und das Ausmaß der Resorption um 40%.

Desmopressin weist eine moderate bis hohe Variabilität der Bioverfügbarkeit auf, sowohl inter- als auch intraindividuell. Die Plasmakonzentrationen von Desmopressin steigen proportional zur eingenommenen Dosis und nach Gabe in Dosierungen von 200, 400 und 800 Mikrogramm lag C_max bei 14, 30 und 65 Pikogramm/ml. T_max. wurde 0,5 – 2 Stunden nach Dosierung beobachtet.

Die absolute Bioverfügbarkeit von sublingual verabreichtem Desmopressin liegt im Durchschnitt bei 0,25% (0,21%-0,31%). Die Tabelle zeigt die Gleichwertigkeit zwischen Desmopressin Tabletten und Desmopressin oralem Lyophilisat:

*) für Vergleichszwecke berechnet

Verteilung

Die Verteilung von Desmopressin lässt sich am besten anhand eines Zwei-Kompartiment-Modell mit einem Verteilungsvolumen von 0,3-0,5 l/kg während der Eliminationsphase beschreiben. Desmopressin passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Biotransformation

In-vitro- Untersuchungen an menschlichen Leber-Mikrosomen haben gezeigt, dass in der Leber keine signifikante Menge an Desmopressin metabolisiert wird. Daher ist ein Metabolismus in der Leber in-vivo unwahrscheinlich.

Elimination

Die Gesamt-Clearance von Desmopressin wurde mit 7,6 l/h ermittelt. Die terminale Halbwertszeit wird auf 2,8 Stunden geschätzt. Bei gesunden Probanden werden 52% (44%-60%) der eingenommenen Menge an Desmopressin unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Es gibt keine Hinweise auf Nicht-Linearität bei einem der pharmakokinetischen Parameter von Desmopressin.

Kinder und Jugendliche

Die Populationspharmakokinetik von Desmopressin Tabletten wurde bei Kindern mit primärer Enuresis nocturna untersucht und es wurden keine signifikanten Unterschiede zu Erwachsenen festgestellt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Konventionelle Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Da Desmopressin eng mit dem natürlich vorkommenden Peptidhormon Vasopressin verwandt ist, wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

In-vitro Studien an menschlichen Kotyledonenmodellen zeigten keinen transplazentaren Transport von Desmopressin, wenn es in therapeutischen Konzentrationen gemäß der empfohlenen Dosierung verabreicht wird.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Citronensäure (E 330)

Croscarmelose-Natrium (E 468)

Magnesiumstearat (E 470b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für Blister

Im Originalblister aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kartonschachtel mit OPA/Al/PVC/PE-AL-Standardblisterpackungen oder Einzeldosisblisterpackungen mit integrierter Trockenmittelschicht mit jeweils 10 Tabletten.

Packungsgrößen:

10, 20, 30, 50, 60, 90 oder 100 Sublingualtabletten (in Blisterpackungen)

10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 (in perforierten Einzeldosisblisterpackungen)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gebro Pharma GmbH

6391 Fieberbrunn

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.:

Nocutil Melt 60 Mikrogramm Sublingualtabletten: 141910

141911

141912

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2023

10. STAND DER INFORMATION

07/2024

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.