Diazepam Macure 5 mg/ml Emulsion zur Injektion – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Diazepam Macure 5 mg/ml Emulsion zur Injektion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml der Emulsion zur Injektion enthält 5 mg Diazepam.

Jede Ampulle zu 2 ml enthält 10 mg Diazepam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder ml enthält 100 mg Sojaöl, raffiniert.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Emulsion zur Injektion

Eine weiße, milchige Öl-in-Wasser Emulsion mit einem pH-Wert zwischen 5,5 und 8,5 und einer Osmolalität zwischen 380 und 420 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Diazepam Macure wird angewendet zur Behandlung von:

• Angst
• Krampfanfällen
• Alkoholentzugssymptomen
• Prämedikation vor operativen oder diagnostischen Eingriffen
• Anästhesieeinleitung und Anästhesie bei Bewusstsein
• tetanusbedingten Spasmen

Kinder und Jugendliche

Diazepam Macure wird angewendet zur Behandlung von:

• Krampfanfällen
• Prämedikation vor operativen oder diagnostischen Eingriffen
• tetanusbedingten Spasmen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung soll den örtlichen klinischen Leitlinien entsprechen. Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktion, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere der Krankheit. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten. Bei einmaligen Dosierungen entspricht der angegebene Dosierungsbereich der empfohlenen Höchstdosis.

Dosierung

Erwachsene

Angst:

2 bis 10 mg langsam i.v. (oder, falls i.v. nicht möglich, tief i.m.), bei Bedarf wiederholen

Konvulsionen und epileptische Anfälle:

10-20 mg langsam i.v. oder tief i.m., ggf. wiederholt.

Prämedikation vor operativen oder diagnostischen Eingriffen:

10-20 mg langsam i.v. oder tief i.m.

Anästhesieeinleitung und Anästhesie bei Bewusstsein:

10-20 mg langsam i.v. oder tief i.m.

Alkoholentzugstherapie:

Die Dosis richtet sich nach Alter, Gewicht, Geschlecht, Allgemeinzustand, Grad der Intoxikation und Notfallsituation.

Allgemeine Dosierungsrichtlinie: Initialdosis 5-20 mg, ggf. nach 2-4 Stunden wiederholen oder 10 mg Diazepam 3-4-mal am ersten Tag, danach Reduzierung auf 5 mg 3-4-mal täglich.

Tetanusbedingte Spasmen:

Die übliche Anfangsdosis beträgt 5 bis 10 mg langsam i.v., bei Bedarf wiederholen. Häufig sind deutlich höhere Dosen erforderlich.

Kinder und Jugendliche:

Konvulsionen und epileptische Anfälle:

0,2-0,3 mg/kg langsam i.v. oder tief i.m., kann einmal wiederholt werden

Prämedikation vor operativen oder diagnostischen Eingriffen:

0,1-0,2 mg/kg langsam i.v. titriert bis zum Ansprechen des Patienten

Tetanusbedingte Spasmen:

Die übliche Anfangsdosis beträgt 5 bis 10 mg langsam i.v., bei Bedarf wiederholen. Häufig sind deutlich höhere Dosen erforderlich.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung ist so kurz wie möglich zu halten (siehe Abschnitt 4.4). Der Patient soll spätestens nach 4 Wochen und anschließend regelmäßig erneut untersucht werden, um die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung zu beurteilen, insbesondere wenn er symptomfrei ist. Die Behandlung soll im Allgemeinen nicht länger als 2-4 Wochen dauern, einschließlich der Ausschleichphase.

In einigen Fällen kann es erforderlich sein, die Behandlung über die maximal empfohlene Behandlungsdauer hinaus zu verlängern. In diesem Fall soll dies nur nach erneuter Beurteilung durch einen Spezialisten für den Zustand des Patienten erfolgen.

Absetzen

Die Behandlung soll stets schrittweise reduziert werden. Patienten, die Benzodiazepine über einen längeren Zeitraum angewendet haben, benötigen möglicherweise eine längere Ausschleichphase (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen:

Personen der folgenden Patientengruppen sind zu Beginn der Behandlung regelmäßig zu überwachen. Die Überwachung während der Behandlung ist wichtig, um die Dosis und/oder die Häufigkeit der Anwendung zu minimieren und eine Überdosierung durch Akkumulation zu vermeiden. Dies betrifft beispielsweise Kinder und Jugendliche, ältere Patienten und Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten sind Verteilung, Elimination und Clearance verändert, was zu einer verlängerten Halbwertszeit führt. Daher soll die Dosis auf 50 % der üblichen empfohlenen Erwachsenendosis reduziert und anschließend langsam an das Ansprechen des Patienten angepasst werden. Diese Patienten sollen zu Beginn der Behandlung regelmäßig überwacht werden, um die Dosis und/oder die Häufigkeit der Anwendung zu minimieren und eine Überdosierung zu vermeiden.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung:

In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Diazepam-Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht geboten.

Leberfunktionsbeeinträchtigung:

Bei Patienten mit Leberzirrhose und Leberfunktionsstörung ist die Dosis zu reduzieren. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dürfen aufgrund des Risikos einer hepatischen Enzephalopathie nicht mit Diazepam behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Übergewicht:

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik bei Übergewichtigen im Vergleich zu Normalgewichtigen verändert ist. In einer Studie, in der Probanden über einen Zeitraum von 30 Tagen über Nacht 2 mg Diazepam erhielten, war die Akkumulation verzögert und die Halbwertszeit des akkumulierten Diazepams bei adipösen Probanden im Vergleich zu normalgewichtigen Probanden verlängert (7,8 Tage gegenüber 3,1 Tagen). Ebenso war die Halbwertszeit des akkumulierten aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam signifikant verlängert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Diazepam verlängerte sich bei adipösen Probanden auf 82 Stunden. Die veränderte Pharmakokinetik bei Langzeitbehandlung adipöser Patienten ist wahrscheinlich auf das erhöhte Verteilungsvolumen zurückzuführen.

Diese Daten deuten darauf hin, dass Übergewichtige im Vergleich zu Normalgewichtigen deutlich längere Behandlungszeiten benötigen, bis die maximale Wirkung des Arzneimittels unter Langzeitbehandlung eintritt. Ebenso können die therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen, einschließlich Entzugssymptomen, nach Beendigung der Langzeitbehandlung bei adipösen Personen über einen längeren Zeitraum anhalten.

Art der Anwendung

Diazepam Macure kann als langsame intravenöse Injektion (1 ml pro Minute) oder als tiefe intramuskuläre Injektion angewendet werden.

Diazepam Macure soll unmittelbar vor der Injektion in die Spritze aufgezogen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Diazepam Macure ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegen Benzodiazepine, Erdnüsse, Sojaöl oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Myasthenia gravis
• Schlafapnoe-Syndrom
• schwerer Leberinsuffizienz
• akuter Atemdepression

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gleichzeitige Anwendung von Alkohol/ZNS-hemmenden Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Diazepam mit Alkohol und/oder ZNS-hemmenden Arzneimitteln ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung kann die klinischen Wirkungen von Diazepam verstärken, einschließlich möglicherweise schwerer Sedierung und klinisch relevanter Atem- und/oder Herz-Kreislauf-Hemmung (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Clozapin

Die gleichzeitige Anwendung von Diazepam und Clozapin ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung kann zu schwerer Hypotonie, Atemdepression, Bewusstlosigkeit und potenziell tödlichem Atem- und/oder Herzstillstand führen (siehe Abschnitt 4.5).

Risiken durch eine gleichzeitige Anwendung mit Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung von Diazepam und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verordnung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Arzneimitteln wie Diazepam zusammen mit Opioiden nur bei Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Diazepam zusammen mit Opioiden entschieden wird, soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden (siehe auch allgemeine Empfehlungen in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und deren Betreuungspersonen (falls zutreffend) über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch

Diazepam soll bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Toleranzentwicklung

Nach mehrwöchiger, wiederholter Anwendung kann es zu einer verminderten hypnotischen Wirkung kommen.

Abhängigkeit

Die Behandlung mit Diazepam kann zu psychischer oder physischer Abhängigkeit führen. Das Risiko steigt mit der Anwendung hoher Dosen und der Behandlungsdauer. Es ist zudem bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder bei Personen mit ausgeprägten Persönlichkeitsstörungen erhöht. Eine regelmäßige Überwachung dieser Patienten ist erforderlich, eine routinemäßige Verschreibung soll vermieden und die Behandlung schrittweise abgesetzt werden.

Absetzen

Sobald eine physische Abhängigkeit entstanden ist, führt ein abruptes Absetzen der Behandlung zu Entzugssymptomen. Um das Risiko von Entzugssymptomen zu minimieren, soll das Absetzen schrittweise erfolgen. Zu den Entzugssymptomen können Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, ausgeprägte Angst, Anspannung, Unruhe, Verwirrtheit und Reizbarkeit gehören. In schweren Fällen können folgende Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation, Hyperakusis, Taubheitsgefühl, Kribbeln und Stechen in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und körperlichem Kontakt, Halluzinationen oder epileptische Anfälle.

Rebound-Insomnie und Rebound-Anxiety: Ein vorübergehendes Syndrom, bei dem die Symptome, die zur Behandlung mit einem Benzodiazepin geführt haben, kann nach Absetzen der Behandlung verstärkt wieder auftreten. Es kann von weiteren Reaktionen wie Stimmungsschwankungen, Angst oder Schlafstörungen und Unruhe begleitet sein. Da das Risiko eines Rebound-Phänomens nach abruptem Absetzen der Behandlung erhöht ist, wird eine schrittweise Dosisreduktion empfohlen.

Ein abruptes Absetzen von Diazepam kann bei Patienten mit Epilepsie in der Anamnese oder anderen Anfallsleiden zu Konvulsionen oder einem Status epilepticus führen. Auch bei Personen mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch können nach abruptem Absetzen Konvulsionen auftreten.

Dauer der Behandlung

Es kann hilfreich sein, den Patienten zu Beginn der Behandlung darüber zu informieren, dass die Behandlung zeitlich begrenzt ist und genau zu erklären, wie die Dosis schrittweise reduziert wird. Darüber hinaus ist es wichtig, dass der Patient über die Möglichkeit eines Rebound-Phänomens aufgeklärt ist, um die Angst vor solchen Symptomen während der Absetzphase zu minimieren. Amnesie

Anterograde Amnesie kann auch unter normaler Benzodiazepin-Dosierung auftreten, ist aber bei hohen Dosen besonders auffällig. Sie tritt meist einige Stunden nach der Einnahme auf. Um das Risiko zu minimieren, sollen Patienten daher auf 7-8 Stunden ungestörten Schlaf achten (siehe auch Abschnitt 4.8). Amnestische Effekte können mit unangemessenem Verhalten einhergehen.

Psychische und paradoxe Reaktionen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen wurden paradoxe Reaktionen (wie Unruhe, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wutanfälle, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensauffälligkeiten) berichtet. Solche Reaktionen können bei Kindern und älteren Patienten häufiger auftreten und sollen zum Abbruch der Behandlung führen.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Benzodiazepine sollen bei Kindern nur nach sorgfältiger Bedarfsprüfung angewendet werden. Die Dauer der Behandlung ist so kurz wie möglich zu halten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Diazepam bei Kindern unter 6 Monaten ist nicht erwiesen.

Ältere Patienten

Ältere und geschwächte Patienten sollen eine reduzierte Dosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der muskelrelaxierenden Wirkung besteht bei älteren Menschen ein Sturzrisiko und in der Folge ein erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen.

Respiratorische Insuffizienz

Auch bei Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz wird aufgrund des Risikos einer Atemdepression eine niedrigere Dosis empfohlen. Aufgrund des Risikos einer Atemverlangsamung wird eine sehr langsame intravenöse Injektion empfohlen.

Leberfunktionsbeeinträchtigung

Benzodiazepine sind nicht zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angezeigt, da diese eine hepatische Enzephalopathie entwickeln können (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. Bei Nierenversagen ist die Halbwertszeit von Diazepam nicht wesentlich verändert, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Benzodiazepine werden nicht als primäre Behandlungsmethode bei psychotischen Erkrankungen empfohlen.

Benzodiazepine sollen nicht allein zur Behandlung von Depressionen oder damit einhergehenden Angstzuständen angewendet werden (bei solchen Patienten kann dies zu Suiziden führen). Potenziell suizidgefährdete Personen sollen aufgrund des Überdosierungsrisikos keinen Zugang zu größeren Mengen Diazepam haben.

Sonstige Bestandteile:

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Sojaöl

Diazepam Macure enthält Sojaöl. Es darf nicht angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Erdnuss oder Soja sind.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wird Diazepam in Kombination mit anderen zentral wirksamen Wirkstoffen angewendet, ist der Pharmakologie der angewendeten Wirkstoffe besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Dies gilt insbesondere für Wirkstoffe, die die Wirkung von Diazepam verstärken können oder deren Wirkung durch Diazepam verstärkt wird, wie z. B. Neuroleptika, Anxiolytika/Sedativa, Hypnotika, Antidepressiva, Antiepileptika, sedierende Antihistaminika, Antipsychotika, Allgemeinanästhetika und Analgetika. Eine solche gleichzeitige Anwendung kann die sedierende Wirkung verstärken und zu einer Hemmung der Atem- und Herz-Kreislauf-Funktionen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Opioidanalgetika kann aufgrund der verstärkten euphorisierenden Wirkung eine psychische Abhängigkeit hervorrufen.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Alkohol

Während der Behandlung mit Diazepam soll kein Alkohol konsumiert werden, da die ZNS-Hemmung additiv wirkt und die Sedierung verstärkt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Phenobarbital

Mechanismus: Additive ZNS-Hemmung.

Auswirkungen: Erhöhtes Risiko für Sedierung und Atemdepression (siehe Abschnitt 4.4).

Clozapin

Mechanismus: Pharmakodynamische Synergie.

Auswirkungen: Schwere Hypotonie, Atemdepression, Bewusstlosigkeit und potenziell tödlicher Atem- und/oder Herzstillstand (siehe Abschnitt 4.4).

Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Arzneimitteln, wie Diazepam zusammen mit Opioiden erhöht aufgrund der additiven zentraldämpfenden Wirkung das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Daher sollen Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung

Theophyllin

Mechanismus: Ein vermuteter Wirkmechanismus ist die kompetitive Bindung von Theophyllin an Adenosinrezeptoren im Gehirn.

Auswirkungen: Antagonistische Effekte auf die pharmakodynamische Wirkung von Diazepam, z. B. Reduktion der sedierenden und psychomotorischen Wirkung.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Diazepam wird hauptsächlich zu den pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam, Temazepam und Oxazepam verstoffwechselt. Der oxidative Metabolismus von Diazepam wird durch die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C19 vermittelt. Oxazepam und Temazepam werden außerdem mit Glucuronsäure konjugiert. CYP3A4- und/oder CYP2C19-Inhibitoren können zu einem Anstieg der Diazepam-Konzentration führen, während enzyminduzierende Arzneimittel wie Rifampicin, Hypericum perforatum und einige Antiepileptika die Plasmakonzentration von Diazepam signifikant senken können.

Es wurde berichtet, dass Natriumvalproat Diazepam von seinen Proteinbindungsstellen verdrängt (erhöhte Serumspiegel: erhöhtes Risiko für Benommenheit).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Rifamycine (Rifampicin)

Mechanismus: Rifampicin ist ein starker Induktor von CYPA4 und erhöht signifikant den hepatischen Metabolismus und die Clearance von Diazepam. In einer Studie mit gesunden Probanden, die über 7 Tage täglich 600 mg oder 1,2 g Rifampicin erhielten, war die Clearance von Diazepam etwa 4-fach erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führt zu einer signifikanten Reduktion der Diazepam-Konzentrationen.

Auswirkungen: Verminderte Wirksamkeit von Diazepam. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Diazepam ist zu vermeiden.

Carbamazepin

Mechanismus: Carbamazepin ist ein bekannter Induktor von CYP3A4 und erhöht den hepatischen Metabolismus von Diazepam. Dies kann zu einer bis zu 3-fach erhöhten Plasma-Clearance und einer verkürzten Halbwertszeit von Diazepam führen.

Auswirkungen: Verminderte Wirksamkeit von Diazepam.

Phenytoin

Mechanismus – Wirkung auf Diazepam: Phenytoin ist ein bekannter Induktor von CYP3A4 und erhöht den hepatischen Metabolismus von Diazepam.

Mechanismus – Wirkung auf Phenytoin: Diazepam kann den Metabolismus von Phenytoin unvorhersehbar erhöhen oder verringern; der Metabolismus kann aber auch unverändert bleiben. Auswirkung auf Diazepam: Verminderte Wirksamkeit von Diazepam.

Auswirkung auf Phenytoin: Erhöhte oder erniedrigte Serumkonzentration von Phenytoin. Die Phenytoin-Konzentrationen sollen engmaschiger überwacht werden, wenn Diazepam neu angewendet oder abgesetzt wird.

Phenobarbital

Mechanismus: Phenobarbital ist ein bekannter Induktor von CYP3A4 und erhöht den hepatischen Metabolismus von Diazepam.

Auswirkungen: Verminderte Wirksamkeit von Diazepam.

Antivirale Arzneimittel (Atazanavir, Ritonavir, Delavirdin, Efavirenz, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir)

Mechanismus: Antivirale Arzneimittel können den CYP3A4-Metabolisierungsweg von Diazepam hemmen.

Auswirkungen: Erhöhtes Risiko für Sedierung und Atemdepression. Die gleichzeitige Anwendung ist deshalb zu vermeiden.

Azole (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol)

Mechanismus: Erhöhte Plasmakonzentrationen von Benzodiazepinen aufgrund der Hemmung des CYP3A4- und/oder CYP2C19-Metabolisierungswegs.

Fluconazol: Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Fluconazol am ersten Tag und 200 mg am zweiten Tag erhöhte die AUC einer oralen Einzeldosis von 5 mg Diazepam um das 2,5-Fache und verlängerte die Halbwertszeit von 31 auf 73 Stunden.

Voriconazol: Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die zweimal tägliche Anwendung von 400 mg Voriconazol am ersten Tag und 200 mg am zweiten Tag die AUC einer oralen Einzeldosis von 5 mg Diazepam um das 2,2-Fache erhöhte und die Halbwertszeit von 31 auf 61 Stunden verlängerte.

Auswirkungen: Erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen und Toxizität von Benzodiazepinen. Eine gleichzeitige Behandlung soll vermieden oder die Diazepam-Dosis reduziert werden.

Fluvoxamin

Mechanismus: Fluvoxamin hemmt sowohl CYP3A4 als auch CYP2C19, was zu einer Hemmung des oxidativen Metabolismus von Diazepam führt. Die gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einem Anstieg der Diazepam-Plasmakonzentration (AUC) um ca. 190 %. Auswirkungen: Benommenheit, Beeinträchtigung der psychomotorischen Fähigkeiten und des Gedächtnisses. Benzodiazepine, die nicht oxidativ verstoffwechselt werden, sollen stattdessen bevorzugt werden.

Besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung

Kortikosteroide

Mechanismus: Die Langzeitanwendung von Kortikosteroiden kann durch Induktion des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 oder von Enzymen, die für die Glucuronidierung verantwortlich sind, zu einem beschleunigten Metabolismus von Diazepam führen.

Auswirkungen: Verminderte Wirksamkeit von Diazepam.

Cimetidin

Mechanismus: Cimetidin hemmt den hepatischen Metabolismus von Diazepam, verringert dessen Clearance und verlängert dessen Halbwertszeit. In einer Studie, in der 300 mg Cimetidin viermal täglich über 2 Wochen verabreicht wurden, wurde ein Anstieg der kombinierten Plasmaspiegel von Diazepam und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam um 57 % beobachtet. Reaktionszeit und andere motorische und kognitive Tests blieben jedoch unbeeinträchtigt. Auswirkungen: Erhöhte Wirksamkeit von Diazepam und erhöhtes Risiko für Somnolenz. Eine Dosisreduktion von Diazepam kann erforderlich sein.

Esomeprazol und Omeprazol

Mechanismus: Esomeprazol und Omeprazol hemmen den CYP2C19-Metabolisierungsweg von Diazepam. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einem Anstieg der Diazepam-Plasmakonzentration (AUC) um ca. 80 %. Omeprazol verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Diazepam und erhöht die Plasmakonzentration (AUC) von Diazepam bei langsamen und schnellen Metabolisierern um 10 % bzw. 35 %.

Auswirkungen: Erhöhte Wirksamkeit von Diazepam. Eine Dosisreduktion von Diazepam kann erforderlich sein.

Isoniazid

Mechanismus: Isoniazid hemmt die CYP2C19- und CYP3A4-Metabolisierungswege von Diazepam. Die gleichzeitige Anwendung von 90 mg Isoniazid zweimal täglich über 3 Tage führte zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit von Diazepam und einem Anstieg der Diazepam-Plasmakonzentration (AUC) um 35 %.

Auswirkungen: Erhöhte Wirksamkeit von Diazepam.

Itraconazol

Mechanismus: Erhöhte Plasmakonzentration von Diazepam durch Hemmung des CYP3A4-Stoffwechselwegs. In einer Studie mit gesunden Probanden, die über einen Zeitraum von 4 Tagen täglich 200 mg Itraconazol erhielten, stieg die AUC einer oralen Einzeldosis von 5 mg Diazepam um ca. 15 %. Es zeigte sich jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung, gemessen anhand psychomotorischer Leistungstests.

Auswirkungen: Möglicherweise erhöhte Wirksamkeit von Diazepam.

Fluoxetin

Mechanismus: Fluoxetin hemmt den Metabolismus von Diazepam über CYP2C19 und andere Stoffwechselwege, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen und einer verminderten Clearance von Diazepam führt.

Auswirkungen: Erhöhte Wirksamkeit von Diazepam. Die gleichzeitige Anwendung soll engmaschig überwacht werden.

Disulfiram

Mechanismus: Verlangsamte Verstoffwechselung von Diazepam führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und erhöhten Plasmakonzentrationen von Diazepam. Die Elimination der N-Desmethyl-Metaboliten von Diazepam ist verzögert, was zu ausgeprägter Sedierung führen kann. Auswirkungen: Erhöhtes Risiko einer ZNS-Hemmung wie Sedierung.

Orale Kontrazeptiva

Mechanismus – Wirkung auf Diazepam: Hemmung des oxidativen Metabolismus von Diazepam mit potenziell verstärkter Wirkung.

Wirkung auf orale Kontrazeptiva: Es wurde über Zwischenblutungen berichtet, jedoch nicht über ein Versagen der Kontrazeption.

Grapefruitsaft

Mechanismus: Grapefruitsaft hemmt vermutlich CYP3A4 und erhöht die Plasmakonzentration von Diazepam. Die C_max steigt um das 1,5-Fache und die AUC um das 3,2-Fache. Auswirkungen: Möglicherweise erhöhte Wirksamkeit von Diazepam.

Sonstige

Levodopa

Mechanismus: Unbekannt.

Auswirkungen: Die gleichzeitige Anwendung von Diazepam führte in einigen Berichten zu einer verminderten Wirksamkeit von Levodopa.

Ketamin

Mechanismus: Aufgrund ähnlicher oxidativer Prozesse hemmt Diazepam kompetitiv den Metabolismus von Ketamin. Die Prämedikation mit Diazepam führt zu einer verlängerten Halbwertszeit von Ketamin und damit zu einer erhöhten Wirksamkeit.

Auswirkungen: Verstärkte Sedierung.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Jede Frau, die schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft erwartet, ist anzuhalten, sich bezüglich einer Beendigung der Behandlung an ihren Arzt zu wenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Diazepam bei Schwangeren vor.

Das Risiko für Geburtsfehler beim Menschen nach Anwendung therapeutischer Benzodiazepin-Dosen in der Frühschwangerschaft ist gering. Einige epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten hin, das auch in Tierstudien beobachtet wurde. Es gab Fälle von Geburtsfehlern und geistiger Behinderung bei Kindern, die pränatal einer Überdosierung oder Vergiftung mit Benzodiazepinen ausgesetzt waren. Darüber hinaus wurden ZNS-Defekte und Funktionsstörungen bei Tierjungen beobachtet.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Diazepam soll bei Schwangeren nur bei zwingender Indikation, in der niedrigstmöglichen Dosis und über den kürzestmöglichen Zeitraum angewendet werden. Wird Diazepam im letzten Schwangerschaftsdrittel oder in hohen Dosen bis zur Geburt angewendet, sind beim Neugeborenen Nebenwirkungen wie Hypothermie, erniedrigter Muskeltonus (Floppy-Infant-Syndrom), Herzrhythmusstörungen, verminderte Saugfähigkeit und eine leichte Atemdepression aufgrund der pharmakologischen Wirkung zu erwarten.

Darüber hinaus können Kinder von Müttern, die in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft regelmäßig Benzodiazepine eingenommen haben, eine körperliche Abhängigkeit entwickeln und nach der Geburt Entzugssymptome aufweisen.

Stillzeit

Diazepam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Diazepam soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierstudien haben bei Ratten unter hohen Dosen eine Verringerung der Geburtenrate und der Anzahl überlebender Nachkommen gezeigt. Daten für den Menschen liegen nicht vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Diazepam hat einen signifikanten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dies ist typischerweise auf motorische Beeinträchtigungen, Tremor, Somnolenz und Ermüdung zurückzuführen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Exposition kann unmittelbar nach Behandlungsbeginn auftreten und aufgrund der langen Halbwertszeit von Diazepam mehrere Tage nach Behandlungsende anhalten.

4.8 Nebenwirkungen

Benommenheit, emotionale Taubheit, verminderte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit, Ermüdung, Schwindelgefühl, Muskelschwäche, Ataxie oder Doppeltsehen treten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung auf, klingen aber in der Regel bei wiederholter Anwendung ab. Bei älteren Patienten kann es unter hohen Dosen zu Verwirrtheit kommen. Bei älteren Patienten, die Benzodiazepine anwenden, besteht ein Risiko für Stürze und damit verbundene Frakturen.

Insbesondere bei Kindern wurde über vermehrte Speichel- und Bronchialsekretion berichtet.

Amnesie

Anterograde Amnesie kann bei hohen therapeutischen Dosen auftreten, und das Risiko steigt mit zunehmender Dosis. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten einhergehen (siehe Abschnitt 4.4).

Abhängigkeit

Ein langfristige Anwendung (auch in therapeutischen Dosen) kann zur Entwicklung einer physischen und psychischen Abhängigkeit führen: Eine Unterbrechung der Behandlung kann zu Rebound-Phänomenen führen (siehe Abschnitt 4.4). Missbrauch von Benzodiazepinen wurde berichtet.

Atemdepression

Nach der Anwendung von Diazepam kann es zu einer Atemdepression kommen. Besonders gefährdet sind Patienten mit einer Vorgeschichte von Atemdepression und Schlafapnoe-Syndrom (siehe Abschnitt 4.3).

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen auf die Anwendung von Benzodiazepinen äußern sich durch gesteigerte Redseligkeit, emotionale Ausbrüche, Aufregung, übermäßige Bewegung und sogar Feindseligkeit und Wut. Zu den prädisponierenden Faktoren zählen junges und hohes Alter, genetische Veranlagung, Alkoholismus sowie psychiatrische Erkrankungen und/oder Persönlichkeitsstörungen. Kinder und ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine als andere Patientengruppen.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt aufgeführt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

¹ Bekannt bei Benzodiazepinen oder benzodiazepinähnlichen Wirkstoffen. Diese Reaktionen können sehr schwerwiegend sein. Sie treten am häufigsten bei Kindern und älteren Menschen auf. Bei Auftreten solcher Symptome ist Diazepam abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

² Eine bereits bestehende Depression kann durch die Anwendung von Benzodiazepinen ausgelöst werden. ³ Können auch bei therapeutischen Dosen auftreten. Das Risiko steigt mit höheren Dosen. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten einhergehen (siehe Abschnitt 4.4). ⁴ Die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von Entzugssymptomen hängen von der Behandlungsdauer, der Dosis und dem Grad der Abhängigkeit ab.

Im Allgemeinen wird nach intravenöser Injektion sowohl bei Patienten mit normaler als auch mit ischämischer Herzfunktion eine geringfügige bis mäßige Blutdrucksenkung beobachtet. Hypovolämische Patienten reagieren am empfindlichsten. Bei Dosen, die einer starken Sedierung entsprechen (> 0,2 mg/kg), sinkt der Sauerstoffpartialdruck (PO₂) kurz nach der Injektion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Bei jeder Überdosierung muss geprüft werden, ob weitere Substanzen beteiligt sind, z. B. bei Suizidversuchen. Die Symptome einer Überdosierung sind bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol oder Drogen, die das zentrale Nervensystem hemmen, verstärkt.

Symptome

Symptome einer leichten Überdosierung sind undeutliche Sprache, Verwirrtheit und Lethargie. In schwereren Fällen können Symptome wie Ataxie, Dysarthrie, Hypotonie und erniedrigter Muskeltonus auftreten. Eine schwere Überdosierung kann zu einer Kreislaufbeeinträchtigung und einer Atemdepression (Zyanose, Bewusstlosigkeit mit Atem- und Herzstillstand) sowie zu Koma führen. Eine Aufnahme auf der Intensivstation ist erforderlich. Während der Genesungsphase nach einer Überdosierung wurde über starke Agitiertheit berichtet.

Behandlung

Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Auf der Intensivstation ist besonderes Augenmerk auf die Atem- und Herz-Kreislauf-Funktion zu legen.

Die Anwendung von Flumazenil, einem spezifischen Benzodiazepin-Antagonisten, kann zur vollständigen oder teilweisen Aufhebung der sedierenden Wirkung von Benzodiazepinen erwogen werden. Flumazenil darf nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Flumazenil können die Symptome einer Benzodiazepinvergiftung nach kurzer Zeit erneut auftreten. Daher ist die Überwachung des klinischen Zustands des Patienten von größter Wichtigkeit. Die Behandlung mit Flumazenil kann bei bestimmten Patientengruppen sinnvoll sein, insbesondere um eine künstliche Beatmung zu vermeiden. Dies gilt beispielsweise für Patienten mit vorbestehenden Atemwegserkrankungen oder drohender Ateminsuffizienz, ältere Patienten und Kinder.

Flumazenil ist zusätzlich zur adäquaten Behandlung einer Benzodiazepinüberdosierung, nicht aber als Ersatz dafür, vorgesehen.

Besondere Aufmerksamkeit sollte der Auslösung von Entzugssymptomen und Konvulsionen gewidmet werden, insbesondere bei Langzeitanwendern von Benzodiazepinen und bei Mischvergiftungen mit Substanzen, die die Krampfschwelle senken (z. B. trizyklische Antidepressiva).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anxiolytika, Benzodiazepin-Derivate.

ATC-Code: N05BA01.

Wirkmechanismus

Diazepam ist ein Agonist, der an spezifische Benzodiazepinrezeptoren im Gehirn bindet und dadurch die normale Übertragung des Signalstoffs GABA verstärkt. GABA hemmt die Übertragung wichtiger Signalstoffe und bewirkt so eine neuronale Hemmung. Die muskelentspannende Wirkung wird über spinale synaptische Reflexe vermittelt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Diazepam ist ein Anxiolytikum, das Angstsymptome, Unruhe und Anspannung lindert. Darüber hinaus wirkt Diazepam beruhigend und muskelentspannend.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die maximale Plasmakonzentration wird 1/2-1 Stunde nach intramuskulärer Anwendung von Diazepam erreicht. Nach intravenöser Anwendung von 10 mg Diazepam wird nach wenigen Minuten eine maximale Plasmakonzentration von ca. 600 ng/ml erreicht. Die weitere Verteilung führt zu einem spürbaren Abfall der Plasmakonzentration über 2-4 Stunden. Proteinbindung: 96-98 %. Verteilungsvolumen: 1,11 bis 2,64 l/kg. Diazepam ist lipophil, penetriert gut in das Gewebe und überwindet die Blut-Hirn-Schranke.

Elimination

Metabolismus:

Diazepam wird hauptsächlich in der Leber durch Hydroxylierung und Glucuronidierung metabolisiert. Die Halbwertszeit des biologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam beträgt 2-4 Tage. Halbwertszeit: Erwachsene: 20-50 Stunden, Ältere: 70-100 Stunden. Kinder: Frühgeborene 40-110 Stunden, Neugeborene (reifgeboren) ca. 30 Stunden, Kinder bis 1 Jahr ca. 10 Stunden, Kinder über 1 Jahr ca. 20 Stunden.

Ausscheidung:

Diazepam wird hauptsächlich über den Urin als Metaboliten ausgeschieden; ca. 10 % werden in den Fäzes ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Anwendung, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential, zusätzlich zu den bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführten Wirkungen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Verminderte Fertilität:

Reproduktionsstudien an Ratten zeigten eine Verringerung der Überlebensrate des Nachwuches nach der Geburt.

Teratogenität:

Die Exposition gegenüber Diazepam im ersten Trimester der Schwangerschaft führt beim Mäusenachwuchs zu einem erhöhten Risiko für Gaumenspalten und bei Rattenjungen zu ZNS-Defekten und dauerhaften Verhaltensstörungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sojaöl, raffiniert

Mittelkettige Triglyceride

Glycerol

Phospholipide aus Eiern zur Injektion

Natriumoleat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es können Inkompatibilitäten mit anderen intravenösen Lösungen auftreten. Diazepam Macure darf nur mit solchen Lösungen infundiert werden, deren Kompatibilität nachgewiesen ist. Darüber hinaus kann es zu Adsorption an Infusionsbestecken aus Kunststoff kommen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen sofort verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 30 °C lagern.

Die Ampulle im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Glasampullen zu 2 ml in einer Packungsgröße von 10 Ampullen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Ist eine kontinuierliche Infusion erforderlich, kann Diazepam Macure einer 5%igen oder 10%igen Dextroselösung zugesetzt werden, um eine Diazepam-Endkonzentration im Bereich von 0,08-0,20 mg/ml zu erreichen (d. h. 4-10 ml Diazepam Macure pro 250 ml Dextroselösung). Die minimale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 4 ml/h. Eine Dextroselösung mit zugesetztem Diazepam Macure soll innerhalb von 6 Stunden nach dem Anmischen angewendet werden, wenn sie in einer Glasflasche aufbewahrt wird. Die Lagerung in Kunststoffbehältern wird nicht empfohlen. Diazepam Macure kann in jedem Verhältnis mit Lipofundin MCT/LCT 10 % oder 20 % gemischt werden. Diazepam Macure darf nur mit solchen Lösungen infundiert werden, deren Kompatibilität nachgewiesen ist. Wie bei anderen Diazepam-Injektionen kann es zur Diazepam-Sorption kommen, einschließlich Adsorption und Absorption an Infusionsbestecken aus Kunststoff, insbesondere aus PVC oder PU. Diese Adsorption tritt bei Diazepam Macure in geringerem Maße auf als bei wässrigen Diazepam-Injektionspräparaten, wenn diese mit Dextroselösungen gemischt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Macure Pharma ApS

Hejrevej 39

2400 Kopenhagen NV

Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

05.2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, Anordnung der wiederholten Abgabe verboten gemäß § 10 Absatz 4 Psychotropenverordnung.