Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Temesta 2 mg - Ampullen
Die Verabreichung an Patienten, die zur Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelabhängigkeit neigen oder abhängig sind, oder an Patienten mit einer gravierenden Persönlichkeitsstörung, soll vermieden werden.
Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zu einer physischen und psychischen Abhängigkeit führen. Das Risiko für Abhängigkeitsentwicklung ist bei Einhaltung der Richtlinien für Dosierung und kurzer Anwendungsdauer gering, steigt aber mit der Höhe der Dosierung und Anwendungsdauer und ist weiters erhöht bei Patienten mit bekannter Alkoholabhängigkeit oder Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit signifikanten Persönlichkeitsstörungen. Das Abhängigkeitspotenzial wird verringert, wenn Lorazepam in entsprechender Dosierung für kurz andauernde Behandlung Verwendung findet.
Bei abruptem Absetzen von Benzodiazepinen traten Entzugserscheinungen auf, wie sie in ähnlicher Weise nach Entzug von Barbituraten und Alkohol beobachtet wurden.
Es wurden die folgenden Symptome beschrieben: Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Angstzustände, Anspannung, Unruhe, Verwirrtheit und Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Schweißausbrüche. Bei schweren Verlaufsformen können zusätzlich die folgenden Symptome auftreten: Realitätsverlust, Depersonalisation, Hyperakusis, Tinnitus, Kribbeln und Taubheitsgefühl in den Extremitäten, gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt, Depressionen, unwillkürliche Bewegungen, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall, Panikattacken, Tremor, abdominale Krämpfe, Myalgie, Agitation, Palpitationen, Tachykardie, Hyperthermie, Wahrnehmungsveränderungen, Verstimmungen, Hyperreflexie, Vertigo, schlechtes Kurzzeitgedächtnis, Halluzinationen/Delirium, Krampfanfälle. Patienten mit Krampfleiden in der Krankengeschichte oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Krampfschwelle herabsetzen (wie Antidepressiva), sind eher prädestiniert für Krampfanfälle.
Entzugserscheinungen, insbesondere schwere, treten gehäuft bei jenen Patienten auf, die hohe Dosen über einen längeren Zeitraum erhalten haben. Entzugserscheinungen (z. B. wiederkehrende Schlaflosigkeit) können bereits nach einwöchiger Anwendung der empfohlenen Dosis von Lorazepam bei Abbruch der Anwendung auftreten. Eine abrupte Beendigung der Therapie mit Lorazepam soll vermieden werden.
Generell sollen Benzodiazepine nur für kurze Zeiträume verschrieben werden. Die kontinuierliche Anwendung über längere Zeiträume wird nicht empfohlen.
Toleranzentwicklung im Hinblick auf die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen ist möglich.
Lorazepam hat Potenzial missbräuchlich verwendet zu werden, vor allem von Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Alkohol und Arzneimittelmissbrauch.
Rebound Phänomen Schlaflosigkeit und Angstzustände: ein vorübergehendes Syndrom, welches zu einem verstärkten Wiederauftreten der Symptome führt, die der ursprüngliche Grund für die Behandlung mit Benzodiazepinen waren, und das bei Absetzen der Behandlung auftreten kann. Es kann von anderen Reaktionen wie Stimmungsschwankungen, Angst oder Schlafstörungen und Ruhelosigkeit begleitet werden. Da das Risiko dieser Symptome höher nach abruptem Absetzen ist, wird empfohlen, die Dosierung stufenweise zu reduzieren.
Ältere Patienten
Eine Verminderung der Aufmerksamkeit kann, z. B. bei alten oder geschwächten Personen, infolge einer Schwächung durch Operationen oder bei schlechtem Allgemeinzustand längere Zeit anhalten.
Bei älteren Patienten ist Lorazepam mit Vorsicht anzuwenden, da die Gefahr einer Sedierung und/oder Muskelschwäche besteht, die zu einem erhöhten Sturzrisiko mit schwerwiegenden Folgen in dieser Patientengruppe führen kann. Ältere oder geschwächte Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher auf die Wirkung von Lorazepam; daher sollten diese Patienten häufiger kontrolliert werden und die Dosis sollte verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Temesta enthält Benzylalkohol, Propylenglykol und Polyethylenglykol (siehe Abschnitt 4.4 „Angaben zu sonstigen Bestandteilen“).
Kinder und Jugendliche reagieren möglicherweise empfindlicher auf Benzylalkohol, Polyethylenglykol und Propylenglykol, welche Bestandteile von Temesta-Ampullen sind. Obwohl die normale therapeutische Dosis nur einen sehr geringen Anteil dieser Komponenten enthält, soll bei Kindern ab 3 Jahren bei einer hohen Dosis die Möglichkeit solcher Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden.
Temesta darf bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3) mit Ausnahme der Indikation zur Behandlung des Status epilepticus, wo es bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern ab einem Alter von 1 Monat angezeigt ist.
Angaben zu sonstigen Bestandteilen
Propylenglykol
Temesta enthält den Bestandteil Propylenglycol (siehe Abschnitt 2).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, die >50 mg/kg/Tag Propylenglycol erhalten, ist eine medizinische Überwachung erforderlich, einschließlich einer Messung von osmotischer und/oder Anionenlücke. Verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, wurden berichtet, z. B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.
Eine längere Verabreichung von Propylenglykol-haltigen Produkten sowie die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Substraten der Alkoholdehydrogenase (z. B. Ethanol) erhöhen das Risiko einer Akkumulation und Toxizität von Propylenglykol, insbesondere bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung. Zum Personenkreis mit einer Neigung zur Akkumulation von Propylenglykol und den damit verbundenen potenziellen Nebenwirkungen zählen auch Patienten mit beeinträchtigtem Alkohol- und Aldehyddehydrogenase-Enzymsystem einschließlich Kindern unter 5 Jahren, schwangeren Frauen, Patienten mit schwerer Nieren- oder Lebererkrankung und Patienten unter Behandlung mit Disulfiram und Metronidazol.
Propylenglycol-Dosen >1 mg/kg/Tag können schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen, während Dosen >50 mg/kg/Tag Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen können, insbesondere wenn dem Baby oder dem Kind andere Arzneimittel verabreicht werden, die Propylenglykol oder Alkohol enthalten.
Die Anwendung von >50 mg/kg/Tag Propylenglycol bei schwangeren oder stillenden Frauen sollte nur im Einzelfall abgewogen werden, dies trifft jedoch nicht zu, da Temesta während der Schwangerschaft nicht angewendet und nicht an stillende Mütter verabreicht werden sollte (siehe Abschnitt 4.6).
Benzylalkohol
Temesta enthält Benzylalkohol (siehe Abschnitt 2). Das Konservierungsmittel Benzylalkohol kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei pädiatrischen Patienten einschließlich Neugeborenen („Gasping-Syndrom“) verbunden. Zwar werden bei den normalen therapeutischen Dosierungen dieses Arzneimittels üblicherweise Mengen von Benzylalkohol verabreicht, die erheblich niedriger sind als die Mengen, die in Verbindung mit einem „Gasping-Syndrom“ berichtet werden, aber die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Frühgeborenen und Neugeborenen mit geringem Geburtsgewicht ist die Entwicklung einer Toxizität wahrscheinlicher. Benzylalkoholhaltige Verabreichungsformen sollten bei Kindern unter 3 Jahren nicht länger als 1 Woche angewendet werden, außer wenn es erforderlich ist. Falls die Anwendung von Temesta erforderlich ist, ist es wichtig, die kombinierte tägliche metabolische Belastung durch Benzylalkohol aus allen Quellen zu berücksichtigen, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sowie bei schwangeren oder stillenden Frauen, da das Risiko einer Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) besteht.
Polye thylenglykol
Temesta enthält Polyethylenglykol (siehe Abschnitt 2). Es wurde über Polyethylenglykoltoxizität (z. B. akute Tubulusnekrose) während der Verabreichung von Temesta berichtet. Das betrifft auch höhere Dosen als empfohlenen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Werden Temesta-Ampullen zusammen mit anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln (z. B. Barbituraten, Schmerzmitteln, Psychopharmaka wie Antidepressiva, Sedativa/Hypnotika, Betablockern, Anxiolytika, Betäubungsmitteln, sedativen Antihistaminika, Antikonvulsiva und Anästhetika) oder mit Alkohol angewendet, kommt es zu gegenseitiger Verstärkung der zentral dämpfenden Wirkungen einschließlich einer Atemdepression.
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Sedativa wie Benzodiazepinen oder Benzodiazepinähnlichen Substanzen, wie z. B. Temesta, erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression und Koma, und kann zum Tod führen, da es zu einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung kommen kann. Dosierung und Dauer der Anwendung müssen auf das notwendige Minimum beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei gemeinsamer Verabreichung von Lorazepam mit Clozapin wurde ausgeprägte Sedierung, überschießende Speichelproduktion und Ataxie beschrieben.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Lorazepam und Valproat kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und verminderter Clearance von Lorazepam führen. Die Dosierung von Lorazepam sollte um ca. 50 % reduziert werden, wenn gleichzeitig Valproat verabreicht wird.
Gleichzeitige Verabreichung von Lorazepam und Probenecid kann einen schnelleren Wirkungseintritt oder eine verlängerte Wirkungsdauer aufgrund erhöhter Halbwertszeit und verminderter totaler Clearance auslösen. Die Lorazepamdosierung sollte um 50 % reduziert werden wenn Lorazepam und Probenecid gleichzeitig verabreicht werden.
Die zusätzliche Gabe von Theophyllin oder Aminophyllin kann die sedierende Wirkung von Lorazepam reduzieren.
Wird das Arzneimittel zusammen mit Scopolamin angewendet, kommt es häufiger zu Halluzinationen, irrationalem Verhalten und stärkerer Sedierung. Die gleichzeitige Anwendung von Temesta 2 mg – Ampullen und Scopolamin wird daher nicht empfohlen.
Es liegen Berichte vor über Apnoe (zeitweiliger Atemstillstand), Koma, Bradykardie (verlangsamter Puls), Herzstillstand und Todesfälle bei vorwiegend schwerkranken Patienten, denen Lorazepam Ampullen gemeinsam mit Haloperidol verabreicht worden war.
Bei Patienten unter Antikoagulanzien-Therapie ist bei i.m. Applikation auf eine erhöhte intramuskuläre Blutungsneigung zu achten.
Temesta-Ampullen können gemeinsam mit Atropinsulfat, parenteral applizierbaren Analgetika, den üblichen Anästhetika und Muskelrelaxantien angewendet werden.
Temesta-Ampullen sind mit Buprenorphin-Injektionen inkompatibel.
Lorazepam hat keinen Einfluss auf die Aktivität des oxydativen Stoffwechselsystems (Cytochrom-P450-System). Wechselwirkungen aufgrund enzyminduzierender Wirkungen auf dieses System (z. B. mit Cimetidin) sind daher nicht zu erwarten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Lorazepam soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Mehrere Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Benzodiazepinen im ersten Drittel der Schwangerschaft und einem erhöhten Risiko von angeborenen Fehlbildungen hin. Proben von menschlichem Nabelschnurblut weisen darauf hin, dass Benzodiazepine und deren glukuronidierte Metabolite plazentagängig sind.
Das Lorazepamglukuronid ist im Plasma Neugeborener bis zu 7 Tage nach der Geburt nachweisbar. Die Glukuronidierung von Lorazepam könnte die Konjugation von Bilirubin kompetitiv beeinträchtigen, was eine Hyperbilirubinämie beim Neugeborenen begünstigt.
Hypoaktivität, Hypotonie, Hypothermie, Apnoe, Atemdepression, verminderte Fähigkeit beim Saugen und eine Beeinträchtigung der Anpassungsfähigkeit der Körperwärme an kalte Umgebungstemperatur wurden bei Neugeborenen berichtet, deren Mütter Benzodiazepine gegen Ende der Schwangerschaft oder während der Geburt erhielten.
Temesta enthält Benzylalkohol und Propylenglycol (siehe Abschnitt 4.4 „Angaben zu sonstigen Bestandteilen“). Benzylalkohol kann die Plazenta passieren. Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann jedoch den Fötus erreichen. Die Anwendung von >50 mg/kg/Tag Propylenglycol bei schwangeren Frauen sollte nur im Einzelfall abgewogen werden. Temesta sollte jedoch nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
Stillzeit
Lorazepam wurde in Muttermilch nachgewiesen und soll daher nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.
Neugeborene von Benzodiazepin einnehmenden und stillenden Frauen zeigten Sedierung und Saugschwierigkeiten. In diesem Fall sollen die pharmakologischen Auswirkungen sowie Sedierung und Irritation des Säuglings beobachtet werden.
Temesta enthält Benzylalkohol und Propylenglycol (siehe Abschnitt 4.4 „Angaben zu sonstigen Bestandteilen“). Benzylalkohol im mütterlichen Serum geht wahrscheinlich in die Muttermilch über und kann vom gestillten Säugling oral resorbiert werden. Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es wurde jedoch in der Milch nachgewiesen und kann vom gestillten Säugling oral aufgenommen werden. Die Anwendung von >50 mg/kg/Tag Propylenglycol bei stillenden Frauen sollte nur im Einzelfall abgewogen werden. Temesta sollte jedoch nicht an stillende Mütter verabreicht werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann Lorazepam die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigen.
Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
Daher sollten das Lenken von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung, unterbleiben. Eine Verminderung der Aufmerksamkeit wird verstärkt, unter anderem durch höheres Alter, Schwächung infolge einer Operation oder schlechten Allgemeinzustand, und kann längere Zeit anhalten.
Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Definitionen für die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelreaktionen (mit Kausalzusammenhang) wurden verwendet (nach CIOMS):
| Sehr häufig: | > 1/10 |
| Häufig: | > 1/100, < 1/10 |
| Gelegentlich: | > 1/1.000, < 1/100 |
| Selten: | > 1/10.000, < 1/1.000 |
| Sehr selten: | < 1/10.000 |
Nicht bekannt:
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Folgende Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit dem Wirkstoff beobachtet. Die
Häufigkeitsangaben beziehen sich zum größten Teil auf Daten, die nach Verabreichung der Tablettenform erhoben wurden.
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Sehr selten | Häufigkeit nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie | ||||
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen | ||||
| Endokrine Erkrankungen | ADH-Überproduktion (SIADH) | ||||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Veränderung des Appetits | Hyponatriämie | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Verwirrtheit, Depression, Demaskierung einer Depression | Veränderung des Sexualverhaltens, verminderte Orgasmen | Paradoxe Reaktionen wie Ängstlichkeit, Unruhe, Erregbarkeit, Feindseligkeit, Aggression, Wut, Schlafstörungen /Schlaflosigkeit, sexuelle Erregtheit, Wahnvorstellungen | Enthemmung, gesteigertes Lebens- und Glücksgefühl, Suizidgedanken/-versuch | |
| Erkrankungen des Nervensystems* | Sedierung, Schläfrigkeit | Ataxie, Benommenheit | Zerstreutheit, Kopfschmerz, Sprachstörung/ verwaschene | Extrapyramidale Symptome, Zittern, Krämpfe/Anfälle, |
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Sehr selten | Häufigkeit nicht bekannt |
| Sprache, Unruhe, Amnesie | Bewusstlosigkeit, Aufmerksam-keits-/Konzen-trationsstörung, Gleichgewichtsstörung | ||||
| Augenerkrankungen | Sehstörungen | Doppelbilder, verschwommenes Sehen | |||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Schwindel | ||||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, Hypertonie | Senkung des Blutdrucks | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Atem-depression+, Verschlechterung obstruktiver Lungenerkrankungen | Atemstillstand (Apnoe), Verschlechterung einer Schlafapnoe | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit, Erbrechen, trockener Mund, Speichelfluss, Verstopfung | ||||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelbsucht | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag | Angioödem, allergische Hautreaktionen, Haarausfall | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelschwäche | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Impotenz | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Müdigkeit | Asthenie | Schmerzen, Brennen oder Rötung an der Injektionsstelle, Hypothermie | ||
| Untersuchungen | Erhöhung der Werte von Bilirubin, Lebertransaminas en und der alkalischen Phosphatase |
* Die Wirkungen von Benzodiazepinen auf das ZNS sind dosisabhängig, wobei mit höheren Dosen eine schwerere Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems (ZNS-Depression) auftreten kann.
+ Das Ausmaß einer Atemdepression mit Benzodiazepinen ist dosisabhängig, wobei eine schwerere Beeinträchtigung mit hohen Dosen auftritt.
Sollten während der Verabreichung der Injektion Missempfindungen oder stärkere Schmerzen auftreten, ist die Applikation abzubrechen.
Das Absetzen nach hochdosierter Anwendung oder nach längerer Anwendung therapeutischer Dosen kann Entzugserscheinungen auslösen (siehe Abschnitt 4.4).
Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website:
4.9 Überdosierung
Symptome der Intoxikation
Überdosierung von Benzodiazepinen äußert sich gewöhnlich durch zentralnervöse Dämpfung unterschiedlicher Schweregrade von Benommenheit bis zu komatösen Zuständen. Symptome leichter Überdosierung können z. B. Benommenheit, Verwirrtheit, Somnolenz, Lethargie, Ataxie, paradoxe Reaktionen, Dysarthrie, Myalgie und Hypotonie sein. In Fällen hochgradiger Intoxikation können zentrale Atem- und Kreislaufdepression, Bewusstlosigkeit auftreten (Intensivüberwachung!). Bei Kombination mit anderen zentral-dämpfenden Pharmaka oder Alkohol erhöht sich das Risiko durch Mehrfachintoxikation und die Gefahr eines letalen Ausgangs muss in Betracht gezogen werden.
In der Abklingphase der Intoxikation wurden hochgradige Erregungszustände beobachtet.
Temesta enthält die Hilfsstoffe Propylenglycol und Polyethylenglycol. Unter hohen Dosen (500 mg/kg/Tag oder mehr) oder bei längerer Anwendung von Propylenglycol wurde über verschiedene unerwünschte Ereignisse berichtet, wie: Hyperosmolalität, Lactatacidose, Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen, Kardiotoxizität (Arrhythmie, Hypotonie), Erkrankungen des Zentralnervensystems (Depression, Koma, Krampfanfälle), Atemdepression, Dyspnoe, Leberfunktionsstörung, hämolytische Reaktionen (intravaskuläre Hämolyse) und Hämoglobinurie, Multiorganversagen. Eine solche Exposition kann erreicht werden, wenn die Produktdosis die empfohlene Dosis wesentlich überschreitet, siehe Abschnitt 2 für Zusammensetzung.
Diese unerwünschten Wirkungen sind normalerweise nach Absetzen von Propylenglycol reversibel; in schwereren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein.
Eine medizinische Überwachung ist erforderlich.
Es gab auch Berichte über Toxizität (z. B. akute Tubulusnekrose) bei hohen Dosen von Polyethylenglycol.
Therapie von Intoxikationen
Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen; Vitalparameter sind zu überwachen.
Für die Offenhaltung der Atemwege ist zu sorgen. Bei Ateminsuffizienz assistierte Beatmung. Hypotonie kann mit Plasmaersatzflüssigkeit behandelt werden. Für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen steht der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil zur Verfügung und kann in Ergänzung zu entsprechenden Maßnahmen – nicht als Ersatz – bei Krankenhauspatienten verwendet werden. Ärzte sollten die Möglichkeit des Auftretens von Krampfanfällen in Zusammenhang mit einer Flumazenil-Behandlung beachten, vor allem bei Langzeit-Lorazepamanwendern und trizyklischen Antidepressiva-Überdosierungen.
Bei intakter Nierenfunktion kann die forcierte Diurese (mit intravenösem Flüssigkeits- und Elektrolytersatz) oder die osmotische Diurese (mit Mannit-Lösung) versucht werden. In kritischen Fällen kommen die Dialyse und vor allem die Blutaustauschtransfusion in Betracht.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Anxiolytika, Benzodiazepin-Derivate; ATC-Code: N05B A06
Lorazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit spannungs-, erregungsund angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Lorazepam muskeltonusdämpfende und antikonvulsive Wirkungen.
Lorazepam besitzt eine sehr hohe Rezeptoraffinität zu spezifischen Bindungsstellen im Zentralnervensystem. Diese Benzodiazepinrezeptoren stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des inhibitorischen Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Lorazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen Übertragung.
Entsprechend dosiert wirkt Lorazepam vor diagnostischen und operativen Eingriffen anxiolytisch und sedierend und vermindert die Erinnerung an assoziierte Ereignisse.
Einschränkungen des Erinnerungsvermögens und der Wachsamkeit werden normalerweise 15 –20 Minuten nach i.v. bzw. 2 Stunden nach i.m. Applikation beobachtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Injektion wird bei intramuskulärer Verabreichung rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen treten ungefähr 60 bis 90 Minuten nach intramuskulärer Verabreichung auf.
Verteilungsvolumen
Das mittlere Verteilungsvolumen nach i.v. Anwendung beträgt ca. 1.3 l/kg. Ungebundenes Lorazepam durchdringt die Blut-Hirn-Schranke mittels passiver Diffusion. Lorazepam ist bei Konzentrationen von 160ng/ml zu etwa 92 % an Plasmaproteine gebunden.
Die im Liquor gefundenen Lorazepam- und Konjugatkonzentrationen liegen deutlich niedriger als die gleichzeitigen Plasmakonzentrationen (im Mittel weniger als 5 % der jeweiligen Plasmaspiegel).
Lorazepam und Lorazepamglukuronid passieren die Plazentaschranke und gelangen in den Kreislauf des Fetus und in das Fruchtwasser. Weder Lorazepam noch das Glukuronid kumulieren im Fetus. Das Neugeborene inaktiviert Lorazepam ebenfalls durch Glukuronidierung, jedoch langsamer als die Mutter.
Übergang in die Muttermilch
Lorazepam und das Glukuronid treten in geringem Maße in die Muttermilch über. Gemessen wurden ca. 13 % der maximalen mütterlichen Serumkonzentration für das Lorazepam und ca. 20 % für das Glukuronid. Bei einer (relativ hohen) mütterlichen Tagesdosis von 5 mg entspricht dies einem Gehalt von etwa 12 mg Lorazepam und 35 mg Lorazepamglukuronid pro Liter Muttermilch.
Lorazepam wird in einem einfachen einstufigen Prozess zu einem pharmakologisch inaktiven Glucuronid metabolisiert. Es besteht nur ein minimales Risiko für eine Kumulation nach wiederholter Gabe, wodurch ein breiter Sicherheitsbereich gewährleistet ist. Die Gesamt-Clearance von Lorazepam nach intravenöser Anwendung beträgt etwa 1,0–1,2 ml/min/kg.
Aktive Metabolite entstehen nicht. Nach i.m. Gabe von 4 mg Lorazepam kann bereits nach wenigen Minuten die Konzentration des Glukuronids, das mit einer Halbwertszeit von etwa 3,8 h gebildet wird, gemessen werden. Die Konzentration dieses Metaboliten erreicht nach 4 h einen Plateauwert, der über ca. 8 h gehalten wird.
Basierend auf In-vitro-Studien tragen mehrere UGT-Enzyme zur hepatischen Glukuronidierung von R- und S-Lorazepam bei. Sowohl R- als auch S-Lorazepam werden durch UGT2B4, 2B7 und 2B15 glukuronidiert; in-vitro metabolisierten auch weitere hepatische und extrahepatische UGT-Enzyme sowohl R- als auch S-Lorazepam.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei intramuskulärer oder intravenöser Anwendung etwa 12–16 Stunden. Die für das Glukuronid ermittelte Eliminationshalbwertszeit liegt bei 12,9 – 16,2 h. Nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 2 mg oder 4 mg an kleine Gruppen von gesunden Probanden (n=6 bzw. n=7 Personen) betrug die kumulative Ausscheidung von Lorazepam-Glukuronid im Urin geschätzt mehr als 80% der Dosis.
Bei einer Einnahme von 3 mg Lorazepam/Tag wurde die Steady-State-Konzentration nach 2 – 3 Tagen erreicht. Die minimale Steady-State-Konzentration betrug im Durchschnitt 25,3 ng/ml, doch wurden sehr starke interindividuelle Unterschiede festgestellt (17,1 – 43,8 ng/ml). Der Vergleich der nach einmaliger Gabe und der in der Auswaschphase gemessenen Halbwertszeit (14,9 h gegen 14,2 h) zeigt, dass Lorazepam seinen Abbau weder hemmt noch induziert. Das Akkumulationsverhältnis (AUC-Wert 8. Tag / AUC-Wert 1. Tag) stellte sich auf 1,88. Nach Einnahme von 2 mg 14C-Lorazepam fand man 87,8 % der Radioaktivität im 120-h-Harn und 6,6 % in den Fäzes wieder. Über den Urin werden weniger als 0,5 % der Dosis als unverändertes Lorazepam ausgeschieden. Hauptmetabolit im 120-h-Harn ist das Glukuronid (74,5 % der Dosis).
In den ersten Lebenstagen kann die Eliminationshalbwertszeit das 2 – 4fache der mütterlichen Halbwertszeit betragen. Mit Ausnahme dieser ersten Lebenstage zeigt die terminale Eliminationshalbwertszeit keine wesentliche Altersabhängigkeit.
Spezielle Patientenpopulationen
Einfluss von Alter/ Pädiatrische Population:
Neugeborene (Geburt bis zum Alter von 1 Monat): Nach einer intravenösen Einzeldosis von 0,05 mg/kg (n=4) oder 0,1 mg/kg (n=6) Lorazepam reduzierte sich die mittlere, auf das Körpergewicht normalisierte Gesamt-Clearance im Vergleich zu normalen Erwachsenen um 80%, die terminale Halbwertzeit war um das 3-Fache verlängert und das Verteilungsvolumen war bei Neugeborenen mit Asphyxia neonatorum im Vergleich zu normalen Erwachsenen um 40% vermindert. Alle Neugeborenen hatten ein Gestationsalter von >37 Wochen.
Es wurde bei 50 Kindern im Alter von 2,3–17,8 Jahren kein signifikanter altersbedingter Unterschied bei der auf Körpergewicht normalisierten Clearance beobachtet. Populationspharmakokinetische Analysen für pädiatrische Patienten (mit Ausnahme von Neugeborenen) ließen ebenfalls eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei Erwachsenen vermuten.
Einfluss von Alter/ Ältere Patienten
Nach intravenösen Einzeldosen von 1,5 bis 3 mg Lorazepam verminderte sich die mittlere Gesamtkörper-Clearance von Lorazepam bei älteren Patienten um etwa 20% im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen. Typischerweise sprechen ältere Patienten auf geringere Benzodiazepin-Dosen an als jüngere Patienten, eine Dosisreduktion wird daher empfohlen.
Auswirkung des Geschlechts
Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lorazepam.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Pharmakokinetische Einzeldosisstudien bei Patienten mit verschiedenen Graden der
Nierenfunktionseinschränkung – von leichter Funktionsbeeinträchtigung bis Nierenversagen – zeigten keine signifikanten Veränderungen für Resorption, Clearance oder Ausscheidung von Lorazepam. Bei bestehender Niereninsuffizienz sind metabolische Inaktivierung und Plasmahalbwertszeit von Lorazepam unverändert, jedoch ist die Elimination des pharmakodynamisch inaktiven Glukuronids erheblich verlangsamt.
Mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung und Kumulation des Lorazepamglukuronids nimmt die biliäre Elimination zu.
Eine Hämodialyse hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von intaktem Lorazepam, bedingte aber eine erhebliche Elimination von inaktivem Glukuronid aus dem Plasma.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Lorazepam-Clearance normal, während das pharmakodynamisch inaktive Lorazepamglukuronid kumuliert. Durch eine sechsstündige Hämodialyse konnten nur 8 % der nichtkonjugierten Substanz eliminiert werden, aber 40 % des Glukuronids. Somit ist der Wert der Hämodialyse im Falle hochgradiger Intoxikationen nicht groß. Gleiches gilt für die forcierte Diurese.
Mehr Informationen über das Medikament Temesta 2 mg - Ampullen
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Ja
Zulassungsnummer: 1-20346
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Macure Healthcare Ltd., Business House, Triq L-Arcisqof Pietru Pace, Suite 7,, VCT 2504 Victoria (Gozo), Malta