Alprazolam Grindeks 0,25 mg Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alprazolam Grindeks 0,25 mg Tabletten

Alprazolam Grindeks 0,5 mg Tabletten

Alprazolam Grindeks 1 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Alprazolam Grindeks 0,25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,25 mg Alprazolam.

Alprazolam Grindeks 0,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,5 mg Alprazolam.

Alprazolam Grindeks 1 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 1 mg Alprazolam.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Alprazolam Grindeks 0,25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 92,5 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,12 mg Natriumbenzoat (E211). Alprazolam Grindeks 0,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 92,2 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,12 mg Natriumbenzoat (E211). Alprazolam Grindeks 1 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 91,7 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,12 mg Natriumbenzoat (E211).

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten.

Alprazolam Grindeks 0,25 mg Tabletten

Weiße bis cremefarbene, ovale Tablette (10 mm x 5 mm) mit Bruchkerbe auf einer Seite und Prägung „0,25“ auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. Alprazolam Grindeks 0,5 mg Tabletten

Hellrosa bis rosafarbene, ovale Tablette (10 mm x 5 mm) mit Bruchkerbe auf einer Seite und Prägung „0,5“ auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. Alprazolam Grindeks 1 mg Tabletten

Hellblaue bis blaue, ovale Tablette (10 mm x 5 mm) mit Bruchkerbe auf einer Seite und Prägung „1“ auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Alprazolam Grindeks wird zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung von Angstzuständen bei Erwachsenen angewendet. Alprazolam Grindeks ist nur indiziert, wenn die Störung schwerwiegend oder beeinträchtigend ist oder für den Betroffenen eine extreme Belastung darstellt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Anwendung richten sich nach dem individuellen Ansprechen, der Indikation und Schwere der Erkrankung.

Initiale Behandlung

Zu Beginn der Behandlung beträgt die Dosis dreimal täglich 0,25 bis 0,5 mg Alprazolam.

Erhaltungstherapie

Bei Bedarf kann die Tagesgesamtdosis schrittweise auf maximal 3 bis 4 mg Alprazolam, als Einzeldosen über den Tag verteilt, erhöht werden.

Behandlungsdauer

Alprazolam Grindeks ist in der geringstmöglichen wirksamen Dosis, über einen kürzestmöglichen Zeitraum und für maximal 2 bis 4 Wochen, einschließlich der Ausschleichphase, anzuwenden. Die Notwendigkeit der Fortsetzung der Behandlung ist häufig neu zu überprüfen. Eine Langzeitbehandlung wird nicht empfohlen. Das Risiko einer Abhängigkeit kann mit der Dosis und der Dauer der Behandlung zunehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Absetzen der Behandlung

Das Absetzen von Alprazolam hat schrittweise zu erfolgen und darf 0,5 mg alle 3 Tage nicht überschreiten, um Entzugssymptome zu vermeiden. Bei einigen Patienten muss die Dosis eventuell noch langsamer reduziert werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere und empfindliche Patienten oder geschwächte Patienten

Ältere und empfindliche oder geschwächte Patienten sollen reduzierte Dosen erhalten. Die empfohlene Dosis beträgt zwei- bis dreimal täglich 0,25 mg und kann bei Bedarf schrittweise gesteigert werden, wenn sie vertragen wird.

Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nieren- und leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten und die Dosis ist bei Bedarf zu reduzieren. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist Alprazolam kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Respiratorische Insuffizienz

Auch bei Patienten mit chronischer respiratorischer Insuffizienz wird aufgrund des Risikos einer Atemdepression eine geringere Dosis empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alprazolam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Daher wird die Anwendung von Alprazolam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Alprazolam Grindeks ist zum Einnehmen bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in

  Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• Myasthenia gravis,
• schwere respiratorische Insuffizienz,
• Schlafapnoe-Syndrom,
• schwere Leberfunktionsstörung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hinweis

Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder eine Therapie der Grunderkrankung beeinflusst werden.

Risiken durch eine gleichzeitige Anwendung mit Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung von Alprazolam und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen, z. B. Alprazolam, oder verwandten Arzneimitteln zusammen mit Opioiden nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt.

Wenn entschieden wird, Alprazolam Grindeks zusammen mit Opioiden zu verschreiben, soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfehlungen in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sind engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu beobachten. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und (falls zutreffend) deren Betreuungspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Abhängigkeit/Missbrauch

Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung einer psychischen und körperlichen Abhängigkeit führen. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und Dauer der Behandlung. Insbesondere bei Patienten mit Alkohol- oder Arzneimittel-/Drogenmissbrauch in der Anamnese ist dieses Risiko erhöht. Dies gilt bereits für den therapeutischen Dosierungsbereich und unabhängig davon, ob ein Risikofaktor vorliegt.

Das Risiko einer Abhängigkeit wird durch gleichzeitige Anwendung verschiedener Benzodiazepine verstärkt, unabhängig davon, ob diese Benzodiazepine eine angstlösende oder hypnotische Wirkung haben.

Arzneimittelmissbrauch ist ein bekanntes Risiko bei Alprazolam und anderen Benzodiazepinen. Patienten, die Alprazolam erhalten, sind entsprechend zu überwachen. Eine Entwendung von Alprazolam ist möglich. Es gab Berichte über Todesfälle durch Überdosierung bei gleichzeitiger Einnahme von Alprazolam mit anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln wie Opioiden, anderen Benzodiazepinen und Alkohol. Diese Risiken sind bei der Verschreibung oder Ausgabe zu berücksichtigen. Zur Risikominimierung ist die kleinste geeignete Menge zu wählen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 4.9).

Entzugssymptome

Wenn sich eine Abhängigkeit entwickelt hat, wird ein plötzlicher Abbruch der Behandlung von Entzugssymptomen begleitet. Diese können sich in Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, außergewöhnlicher Angst, Spannungszuständen, innerer Unruhe, Verwirrtheit und Reizbarkeit äußern. In schweren Fällen können außerdem folgende Symptome auftreten: Realitätsverlust, Depersonalisation, Hyperakusis, Taubheit und Parästhesien in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt, Halluzinationen oder epileptische Anfälle (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Rebound-Effekte

Auch beim plötzlichen Abbrechen einer kürzeren Behandlung kann es vorübergehend zu Absetzerscheinungen (Rebound-Phänomenen) kommen, wobei die Symptome, die zu einer Behandlung mit Benzodiazepinen führten, in verstärkter Form wieder auftreten können. Als Begleitreaktionen sind Stimmungswechsel, Angstzustände oder Schlafstörungen und Unruhe möglich. Absetzerscheinungen können sich auch in bedrohlichen körperlichen und seelischen Reaktionen wie Krampfanfällen und symptomatischen Psychosen (z. B. Entzugsdelir) äußern. Da das Risiko von Entzugssymptomen bzw. Absetzerscheinungen nach plötzlichem Abbruch der Therapie höher ist, wird empfohlen, die Behandlung durch schrittweise Reduktion der Dosis zu beenden.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein und 2-4 Wochen nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2). Eine darüber hinausgehende Verlängerung der Behandlungszeit darf nicht ohne eine Neubewertung der Situation vorgenommen werden.

Es kann sinnvoll sein, die Patienten zu Beginn der Therapie darüber zu informieren, dass die Behandlung zeitlich begrenzt sein wird, und die schrittweise Reduzierung der Dosierung genau zu erklären. Es gibt Hinweise darauf, dass bei der Einnahme kurzwirksamer Benzodiazepine, insbesondere bei hohen Dosen, innerhalb des Dosierungsintervalls Entzugssymptome auftreten können. Wenn langwirksame Benzodiazepine eingenommen werden, ist es wichtig, die Patienten darüber zu informieren, dass nicht auf ein kurzwirksames Benzodiazepin umgestiegen werden soll, da es dann zu Entzugssymptomen kommen kann.

Amnesie

Benzodiazepine können, zumeist mehrere Stunden nach der Einnahme, anterograde Amnesien verursachen. Das bedeutet, dass nach erfolgter Arzneimitteleinnahme unter Umständen Handlungen ausgeführt werden, an die sich der Patient später nicht mehr erinnern kann.

Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosierung und kann durch eine ausreichend lange, ununterbrochene Schlafdauer (7 bis 8 Stunden) verringert werden.

Psychiatrische und „paradoxe“ Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen kann es, insbesondere bei älteren Patienten oder Kindern, zu psychiatrischen sowie „paradoxen“ Reaktionen wie Unruhe, Erregbarkeit, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wut, Albträumen, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenem Verhalten und anderen Verhaltensstörungen kommen. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Präparat beendet werden.

Toleranzentwicklung

Nach wiederholter Einnahme von Benzodiazepinen über einige Wochen kann es zu einem Verlust der Wirksamkeit (Toleranz) kommen.

Depressionen und Suizidgedanken

Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Substanzen dürfen nicht zur alleinigen Behandlung von Depressionen verschrieben werden, da sie das Risiko eines Suizids herbeiführen oder erhöhen können. Alprazolam ist mit Vorsicht anzuwenden und die Verschreibungsmenge bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer depressiven Störung oder suizidalen Neigungen ist zu begrenzen. In Zusammenhang mit der Einnahme von Alprazolam sind manische und hypomanische Episoden bei Patienten mit Depressionen berichtet worden.

Psychosen

Benzodiazepine werden zur primären Behandlung von Psychosen nicht empfohlen.

Besondere Patientengruppen

Ältere und geschwächte Patienten

Benzodiazepine und verwandte Substanzen sind bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden, aufgrund des Risikos von Sedierung und/oder muskuläre Schwäche und der damit einhergehenden Sturzgefahr mit oftmals schweren Folgen für diese Patientengruppe. Zur Vermeidung einer Ataxie und einer zu starken Sedierung empfiehlt es sich insbesondere bei älteren und geschwächten Patienten, das allgemeine Prinzip der Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis zu befolgen.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei Nieren- oder leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten und gegebenenfalls die Dosierung zu verringern. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen dürfen nicht mit Benzodiazepinen behandelt werden, da hierdurch das Risiko einer Enzephalopathie erhöht wird.

Respiratorische Insuffizienz

Auch bei Patienten mit chronischer respiratorischer Insuffizienz wird aufgrund des Risikos einer Atemdepression eine geringere Dosis empfohlen.

Alkohol- und Arzneimittel-/Drogenmissbrauch in der Anamnese

Benzodiazepine sind bei Patienten mit Alkohol- und Arzneimittel-/Drogenmissbrauch in der Anamnese nur mit äußerster Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu natriumfrei.

Natriumbenzoat

Dieses Arzneimittel enthält 0,12 mg Natriumbenzoat pro Tablette.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Alkohol

Bei gleichzeitiger Einnahme von Benzodiazepinen und Alkohol verstärkt sich die Wirkung. Daher wird die gleichzeitige Einnahme mit Alkohol nicht empfohlen. Die Kombination mit Alkohol erhöht die sedierende Wirkung von Alprazolam.

Psychotrope Arzneimittel

Bei Kombination mit anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln ist Alprazolam mit Vorsicht anzuwenden. Eine Verstärkung der zentral dämpfenden Wirkung kann auftreten, und Benzodiazepine erzeugen eine additive Wirkung, wenn sie zusammen mit anderen zentral dämpfenden oder psychotropen Arzneimitteln, wie Antipsychotika (Neuroleptika), Hypnotika, Anxiolytika/Sedativa, Antidepressiva, Narkoanalgetika (z. B. Opioide), Antiepileptika, Anästhetika und sedierenden Antihistaminika, angewendet werden.

Die Anwendung von Alprazolam in Kombination mit Narkoanalgetika kann jedoch zu einer Verstärkung der euphorisierenden Wirkung und damit zu beschleunigter psychischer Abhängigkeitsentwicklung führen.

Clozapin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clozapin ist das Risiko eines Atemstillstandes und/oder Herzstillstandes erhöht.

Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen, z. B. Alprazolam, oder verwandten Arzneimitteln zusammen mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sind zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Vorsicht ist bei Arzneimitteln geboten, welche eine Atemdepression auslösen, wie z. B. Opioide (Analgetika, Antitussiva, Substitutionstherapien). Dies gilt vor allem bei älteren Personen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen

CYP3A4-Inhibitoren

Wird Alprazolam zusammen mit Arzneimitteln eingenommen, die das Leberenzym CYP3A4 hemmen, kann es zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommen, was zum Anstieg der Plasmaspiegel von Alprazolam führt.

Alprazolam ist daher bei Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht anzuwenden und gegebenenfalls muss bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel die Dosis reduziert werden.

Itraconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor, erhöht die AUC und verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Alprazolam. In einer Studie, bei der gesunde Probanden 200 mg/Tag Itraconazol und 0,8 mg Alprazolam erhielten, war die AUC auf das Doppelte bis Dreifache und die Eliminationshalbwertszeit auf etwa 40 Stunden erhöht. Es wurden außerdem Änderungen der psychomotorischen Funktionen beobachtet, die durch Alprazolam beeinträchtigt wurden. Itraconazol kann die ZNS-dämpfende Wirkung von Alprazolam steigern und das Absetzen von Itraconazol kann die therapeutische Wirksamkeit von Alprazolam abschwächen.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern, wie Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol und HIV-Proteasehemmern, wird nicht empfohlen. Wenn jedoch die gleichzeitige Anwendung von Alprazolam und einem starken CYP3A4-Inhibitor als notwendig erachtet wird, ist die Dosis von Alprazolam auf die Hälfte bis ein Drittel zu reduzieren.

Eine Behandlung mit Fluvoxamin verlängert die Halbwertszeit von Alprazolam von 20 Stunden auf 34 Stunden und verdoppelt die Plasmakonzentration von Alprazolam. Bei kombinierter Anwendung wird die Hälfte der Dosis von Alprazolam empfohlen.

Fluoxetin hat eine mäßig hemmende Wirkung auf den Metabolismus von Alprazolam, daraus ergeben sich erhöhte Plasmakonzentrationen. Bei gleichzeitiger Anwendung werden daher die psychomotorischen Wirkungen von Alprazolam verstärkt. Möglicherweise muss die Dosis angepasst werden.

Erythromycin hemmt den Metabolismus von Alprazolam. Die Plasmakonzentration von Alprazolam steigt um etwa 50 %. Bei einer Kombination muss eventuell die Dosis angepasst werden.

Weitere CYP3A4-Inhibitoren, die voraussichtlich die Plasmakonzentration von Alprazolam erhöhen, sind Clarithromycin, Telithromycin, Diltiazem und Fluconazol. Möglicherweise muss die Dosis reduziert werden.

Cimetidin reduziert die Clearance von Alprazolam und kann damit seine Wirkung steigern. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist noch nicht geklärt.

CYP3A4-Induktoren

Da Alprazolam von CYP3A4 metabolisiert wird, können Induktoren dieses Enzyms den Metabolismus von Alprazolam verstärken.

Wechselwirkungen zwischen HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und Alprazolam sind komplex und zeitabhängig. Kurz dauernde Behandlungen mit niedrigen Dosen Ritonavir führten zu einer starken Verringerung der Clearance von Alprazolam, verlängerten seine Eliminationshalbwertszeit und verstärkten die klinischen Wirkungen. Nach längerer Ritonavir-Exposition hob die CYP3A-Induktion jedoch diese Hemmung auf. Diese Wechselwirkung erfordert eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Alprazolam.

Bei Patienten mit einer gleichzeitigen Behandlung mit Alprazolam und Theophyllin ist die Plasmakonzentration von Alprazolam signifikant geringer als bei Patienten, die nur mit Alprazolam behandelt werden, möglicherweise aufgrund einer Induktion des Metabolismus. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist noch nicht geklärt.

Carbamazepin scheint den Alprazolam-Metabolismus zu induzieren; dies führt zu einer reduzierten Wirkung. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist noch nicht geklärt. Vergleichbare Wirkungen sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin oder Johanniskrautpräparaten zu erwarten.

Wirkung von Alprazolam auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Erhöhte Digoxin-Plasmaspiegel wurden bei gleichzeitiger Anwendung mit 1 mg Alprazolam täglich berichtet, insbesondere bei älteren Patienten (> 65 Jahre). Daher sind Patienten, die Alprazolam und Digoxin gleichzeitig einnehmen, engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Digoxin-Vergiftung zu überwachen.

Wenn Alprazolam während einer Behandlung mit einem Muskelrelaxans angewendet wird, ist der Patient auf eine Verstärkung der muskelrelaxierenden Wirkung (Sturzrisiko), vor allem zu Beginn der Behandlung, hinzuweisen.

Die Plasmakonzentrationen von Imipramin und seinem Metaboliten Desmethylimipramin können aufgrund einer Hemmung des Metabolismus um 30 % steigen, wenn es zusammen mit Alprazolam angewendet wird.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Alprazolam

Die folgenden Kombinationen sind zu vermeiden:

Dextropropoxyphen kann den Metabolismus von Alprazolam hemmen/ seine Clearance reduzieren; dies führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen und dadurch zu einer verstärkten Wirkung von Alprazolam. Eine gleichzeitige Anwendung mit Dextropropoxyphen ist zu vermeiden.

Nefazodon hemmt die durch CYP3A4 katalysierte Oxidation von Alprazolam; dies führt zu einer Verdoppelung der Plasmakonzentrationen von Alprazolam und zum Risiko verstärkter Wirkungen auf das ZNS. Bei einer Kombination wird daher empfohlen, die Dosis von Alprazolam auf die Hälfte zu reduzieren.

Wechselwirkungen, die zu berücksichtigen sind und bei denen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann:

Kontrazeptiva: Empfängnisverhütende Pillen können den Metabolismus von Benzodiazepinen, einschließlich der Oxidation von Alprazolam, hemmen; dies kann zu höheren Plasmakonzentrationen und einer Verstärkung der Wirkung von Alprazolam führen.

Omeprazol: kann den Metabolismus von Alprazolam hemmen; dies führt zu höheren Plasmakonzentrationen und einer Steigerung der Wirkung von Alprazolam.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Einschätzung des Fehlbildungsrisikos und der Auswirkungen auf die frühkindliche Entwicklung und das Verhalten ist beim Menschen aufgrund der bisherigen geringen Fallzahlen sowie der unzureichenden Dokumentation nicht möglich.

Eine Vielzahl an Daten aus Kohortenstudien deutet darauf hin, dass die Einnahme von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft (1. Trimenon) nicht mit einem erhöhten Risiko von schweren Fehlbildungen einhergeht. Jedoch ergaben einige epidemiologische Fall-Kontroll-Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko von Gaumenspalten.

Die Daten deuten darauf hin, dass nach einer Behandlung der Mutter mit Benzodiazepinen das Risiko einer Gaumenspalte für das Kind weniger als 2 von 1 000 ist, wobei die natürliche Rate solcher Defekte in der Allgemeinbevölkerung bei rund 1 von 1 000 liegt.

Eine hochdosierte Behandlung mit Benzodiazepinen während des 2. und/oder 3. Trimenons führt zu einer Abnahme der fetalen Bewegungen und zu Schwankungen des fetalen Herzrhythmus.

Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung bei pränatal exponierten Kindern nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor.

Wenn aus zwingenden medizinischen Gründen Alprazolam, auch in geringen Dosen, während der Spätschwangerschaft oder während der Geburt eingenommen wird, sind Auswirkungen auf das Neugeborene wie axiale Hypotonie, herabgesetzter Muskeltonus und Trinkschwäche, die zu einer geringeren Gewichtszunahme führt, zu erwarten (Floppy-infant-Syndrom). Diese Auswirkungen sind reversibel und können entsprechend der Eliminationshalbwertszeit 1 bis 3 Wochen bestehen.

Unter hohen Dosen können respiratorische Insuffizienz oder Atemstillstand und Hypothermie beim Neugeborenen auftreten. Darüber hinaus können in den ersten Tagen nach der Geburt Entzugssymptome wie Übererregbarkeit, Unruhe und Tremor auftreten, auch wenn kein Floppy-infant-Syndrom zu erkennen ist. Das Auftreten von Entzugssymptomen nach der Geburt hängt von der Eliminationshalbwertszeit der Substanz ab.

Alprazolam ist nicht während der Schwangerschaft anzuwenden, sofern nicht der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Alprazolam erfordert. Wenn Alprazolam während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme von Alprazolam schwanger wird, ist sie auf die möglichen Gefahren für den Fetus hinzuweisen. Wenn eine Behandlung mit Alprazolam Grindeks im Spätstadium der Schwangerschaft oder während der Wehen erforderlich ist, sind hohe Dosen zu vermeiden und Entzugssymptome und/oder das Floppy-infant-Syndrom beim Neugeborenen zu überwachen.

Stillzeit

Alprazolam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über und akkumuliert dort. Daher ist Alprazolam Grindeks in der Stillzeit nicht anzuwenden. Wenn wiederholte oder hohe Dosierungen von Alprazolam Grindeks in der Stillzeit zwingend indiziert sind, ist abzustillen.

Neugeborene metabolisieren Benzodiazepine wesentlich langsamer als Erwachsene.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Alprazolam hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Sedierung, Amnesie, verminderte Konzentrationsfähigkeit und beeinträchtigte Muskelfunktion können sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken. Dies gilt in besonderem Maße zu Therapiebeginn, nach Dosiserhöhung, nach unzureichender Schlafdauer und in Zusammenwirkung mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

In Abhängigkeit von der individuellen Empfindlichkeit des Patienten und der eingenommenen Dosis können insbesondere zu Beginn der Therapie folgende Nebenwirkungen auftreten:

emotionale Abstumpfung, Bewegungs- und Gangunsicherheit (Sturzgefahr, besonders bei älteren Patienten), Sehstörungen, Nachwirkungen am folgenden Tage (Benommenheit, herabgesetzte Reaktionsfähigkeit usw.), Störungen des vegetativen Nervensystems (Blasenfunktionsstörungen).

In der Regel verringern sich diese Symptome bei wiederholter Anwendung.

Selten kann es zu einer Atemdepression kommen, insbesondere während der Nacht.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

* beobachtet nach der Markteinführung

Abhängigkeit und Entzugssymptome

Die Anwendung von Benzodiazepinen (auch schon in therapeutischen Dosen) kann zur Entwicklung einer physischen und psychischen Abhängigkeit führen; bei Beenden der Therapie können Entzugs- und/oder Rebound-Phänomene auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Mögliche Entzugssymptome reichen von leichter Dysphorie und Insomnie bis zu einem schwerwiegenden Syndrom, das Bauch- und Muskelkrämpfe, Erbrechen, Schwitzen, Tremor und Krampfanfälle beinhalten kann.

Es wurde über Missbrauch von Benzodiazepinen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Amnesie

Benzodiazepine können anterograde Amnesien (Gedächtnislücken für den Zeitraum nach der Einnahme) verursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische und „paradoxe“ Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen kann es, insbesondere bei älteren Patienten oder Kindern, zu psychiatrischen sowie „paradoxen“ Reaktionen wie Unruhe, Erregbarkeit, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wut, Albträumen, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenem Verhalten und anderen Verhaltensstörungen kommen. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Präparat beendet werden.

Depression

Eine vorbestehende Depression kann während der Anwendung von Benzodiazepinen demaskiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung von Alprazolam ist im Allgemeinen nicht lebensbedrohlich, sofern es nicht mit anderen zentral dämpfenden Substanzen, wie Opioiden, anderen Benzodiazepinen und Alkohol, kombiniert wird.

Bei der Behandlung einer Überdosierung ist immer in Betracht zu ziehen, dass verschiedene Substanzen eingenommen wurden (Mehrfachintoxikation). Eine Überdosierung von Benzodiazepinen ist gewöhnlich durch verschiedene Grade der zentralnervösen Dämpfung gekennzeichnet, die von Benommenheit bis Koma reichen. In leichten Fällen treten Symptome wie Benommenheit, undeutliche Sprache, geistige Verwirrtheit und Lethargie auf, in schwerer verlaufenden Fällen Ataxie, erniedrigter Muskeltonus, erniedrigter Blutdruck, Atemdepression, selten Koma und in sehr seltenen Fällen auch der Tod.

Toxizität

Die Blutspiegel von Alprazolam, die bei tödlichen Intoxikationen beim Menschen berichtet wurden, sind extrem unterschiedlich. Toxische Plasmakonzentrationen von Alprazolam reichen von 0,1 bis 0,4 μg/ml, während in einigen Berichten nach dem Tod Blutkonzentrationen von Alprazolam von 2,1 bis 2,3 μg/ml angegeben wurden.

Behandlung

Essenziell bei einer akuten Überdosierung von Alprazolam sind unterstützende Maßnahmen, wie Sicherung der Atemwege und Überwachung der Atmung und der kardiovaskulären Funktionen. Ein venöser Zugang für Flüssigkeiten ist zu legen.

Patienten mit leichteren Vergiftungserscheinungen, die noch bei Bewusstsein sind, sollen unter medizinischer Überwachung ausschlafen. Wenn der Patient bei Bewusstsein ist, kann innerhalb einer Stunde nach Einnahme des Arzneimittels Aktivkohle zur Reduzierung der Resorption angewendet werden, aber aufgrund des Aspirationsrisikos ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu berücksichtigen. Eine forcierte Dialyse oder Hämodialyse ist nutzlos.

In schweren Fällen kann Flumazenil (ein spezifischer Benzodiazepin-Antagonist) im Zusammenhang mit einer Überdosierung ergänzend zur Unterstützung der Atmungsfunktion angewendet werden. Flumazenil kann das Risiko für Krampfanfälle erhöhen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Benzodiazepin-Derivate, ATC-Code: N05BA12

Alprazolam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Triazolobenzodiazepine und bindet mit hoher Affinität an spezifische Benzodiazepin-Rezeptoren im ZNS. Alprazolam verstärkt die hemmende Wirkung der GABA-ergen Übertragung auf unterschiedliche Neuronenverbände. Hieraus resultieren die spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie die sedierenden und hypnotischen Effekte. Darüber hinaus zeigt Alprazolam muskelentspannende und antikonvulsive Eigenschaften.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Alprazolam wird nach Einnahme rasch und gut resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach einmaliger Einnahme nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Alprazolam liegt bei 80 %.

Verteilung

Der Grad der Plasmaproteinbindung beträgt 70 bis 80 %.

Das Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 1,0 bis 1,2 l/kg und ist bei adipösen Patienten signifikant größer.

Biotransformation

Neben unmetabolisiertem Alprazolam (ca. 20 %) werden als Hauptmetaboliten alpha-Hydroxyalprazolam (ca. 17 %) sowie ein Benzophenonderivat ausgeschieden. Darüber hinaus ist eine Vielzahl weiterer Metaboliten identifiziert worden. Die pharmakologische Aktivität von alpha-Hydroxyalprazolam beträgt ca. 50 %, verglichen mit Alprazolam. Das Benzophenonderivat zeigt keine pharmakologische Aktivität. Die Metaboliten tragen aufgrund niedriger Konzentration wahrscheinlich kaum zum therapeutischen Effekt bei.

Alprazolam passiert die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch sezerniert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit nach einmaliger Einnahme liegt zwischen 12 und 15 Stunden. Die Halbwertszeit der beiden Hauptmetaboliten liegt im gleichen Bereich wie die von Alprazolam. Etwa 20 % der Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren männlichen Patienten kann die Eliminationshalbwertszeit erhöht sein.

Nierenfunktionsstörungen

Da die Niere das Haupt-Ausscheidungsorgan darstellt, ist bei eingeschränkter Nierenfunktion eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit zu erwarten.

Leberfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Leberfunktion sind ein verzögerter Metabolismus des Wirkstoffs und eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit zu erwarten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach Gabe von Alprazolam an Ratten über 24 Monate zeigte sich eine Tendenz zu einer dosisabhängigen Zunahme von Katarakten bei weiblichen und von Hornhautvaskularisationen bei männlichen Tieren. In einer Studie zur chronischen Toxizität (über 12 Monate) an Hunden traten bei hohen oralen Dosierungen Krampfanfälle auf, die bei einigen Tieren letal endeten. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.

Untersuchungen zur Mutagenität von Alprazolam verliefen negativ. Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Alprazolam.

Eine wurde keine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität an Versuchstieren festgestellt, jedoch wurde die Plazentapassage von Alprazolam tierexperimentell nachgewiesen. In Untersuchungen an Ratten und Kaninchen sind nach sehr hohen Dosierungen embryoletale Effekte und Fehlbildungen des Skeletts beobachtet worden. Es liegen keine Daten zur peri- und postnatalen Entwicklung nach Gabe von Alprazolam vor. Es gibt jedoch Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von Alprazolam-exponierten Nagern.

Tierexperimentelle Studien mit Alprazolam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose (E460)

vorverkleisterte Maisstärke

Docusat-Natrium

Natriumbenzoat (E211)

Magnesiumstearat (E572)

hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Eisenoxid rot (E172) (nur 0,5 mg Tabletten)

Indigocarmin-Salz (E132) (nur 1 mg Tabletten)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

0,25 mg Tabletten: 18 Monate

0,5 mg Tabletten: 2 Jahre

1 mg Tabletten: 2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Aluminium/PVC//Aluminium-Blisterpackungen zu je 10, 20, 30, 50, 60 oder 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AS GRINDEKS

Krustpils iela 53

1057 Riga

Lettland

Tel.: +371 67083205

E-Mail: grindeks@grindeks.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Alprazolam Grindeks 0,25 mg Tabletten: Z.Nr.: Alprazolam Grindeks 0,5 mg Tabletten: Z.Nr.: Alprazolam Grindeks 1 mg Tabletten: Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

05/2024

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.