Zalea 200 mg/ml Injektionslösung zur subkutanen Anwendung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zalea^® 200 mg/ml Injektionslösung zur subkutanen Anwendung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Normales Immunglobulin vom Menschen (SCIg)

Ein ml enthält:

Normales Immunglobulin vom Menschen 200 mg (Reinheit: mindestens 98 % Immunglobulin Typ G (IgG))

Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält: 1 g normales Immunglobulin vom Menschen Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält: 2 g normales Immunglobulin vom Menschen Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält: 4 g normales Immunglobulin vom Menschen Jede 50-ml-Durchstechflasche enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen

Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):

IgG1 ............. 62 %

IgG2 ............. 30 %

IgG3 ............. 4,3 %

IgG4 ............. 3,2 %

Der maximale Immunglobulin A (IgA)-Gehalt beträgt 90 Mikrogramm/ml.

Aus dem Plasma menschlicher Spender hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung

Die Lösung ist klar bis leicht opaleszent und farblos oder hellgelb oder hellbraun. Zalea hat einen ungefähren Osmolalitätsbereich von 280 bis 404 mOsmol/kg und einen pH-Wert im Bereich von 4,1 bis 4,8.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) bei:

• Primären Immundefektsyndromen (PID) mit verminderter Antikörperbildung (siehe

  Abschnitt 4.4).

• Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten mit schweren oder rezidivierenden Infektionen, ineffektiver antimikrobieller Behandlung und entweder nachgewiesenem Versagen spezifischer Antikörper (PSAF, proven specific antibody failure)* oder einem Serum-IgG-Spiegel von <4 g/L.

* PSAF = Fehlender Anstieg des IgG-Antikörpertiters gegen Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoffe um mindestens das 2-Fache.

Immunmodulatorische Therapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) bei:

• Chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyradikuloneuropathie (CIDP) als

  Erhaltungstherapie nach Stabilisierung mit IVIg.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Substitutionstherapie und die immunmodulatorische Therapie sollten unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems erfahrenen Arztes eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Dosierung und Dosierungsschema sind abhängig von der Indikation.

Substitutionstherapie

Das Arzneimittel ist für die subkutane Anwendung vorgesehen.

Bei der Substitutionstherapie kann je nach pharmakokinetischem und klinischem Ansprechen eine individuelle Dosisanpassung für jeden Patienten notwendig sein.

Dieses Arzneimittel kann in regelmäßigen Intervallen von einmal täglich bis zu einmal alle 2 Wochen verabreicht werden.

Die nachfolgenden Dosierungsangaben gelten als Empfehlung.

Substitutionstherapie bei primären Immundefektsyndromen (siehe Abschnitt 4.1)

Die Dosierung sollte zu einem IgG-Talspiegel (gemessen vor der nächsten Infusion) von mindestens 5 bis 6 g/l führen und darauf abzielen, dass das Serum-IgG innerhalb des altersspezifischen Referenzbereichs liegt. Dazu kann eine Initialdosis von mindestens 0,2 bis 0,5 g/kg Körpergewicht (KG) erforderlich sein. Diese Dosis muss unter Umständen auf mehrere Tage verteilt gegeben werden, wobei die Tageshöchstdosis bei 0,1 bis 0,15 g/kg KG liegt.

Nach der Einstellung von Steady-State-IgG-Spiegeln werden die Erhaltungsdosen in regelmäßigen Intervallen (von täglich über wöchentlich bis hin zu einmal alle 2 Wochen) gegeben, um eine kumulative monatliche Dosis von 0,4 bis 0,8 g/kg KG zu erreichen. Für die Injektion jeder Einzeldosis kann gegebenenfalls eine andere Körperstelle verwendet werden.

Die Talspiegel sollten im Zusammenhang mit der Infektionshäufigkeit bestimmt und bewertet werden. Zur Reduktion der Häufigkeit von Infektionen kann es notwendig sein, die Dosierung zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben.

Substitutionstherapie bei sekundären Immundefekten (siehe Abschnitt 4.1)

Die empfohlene Dosis wird in regelmäßigen Intervallen (etwa einmal wöchentlich) gegeben, um eine kumulative monatliche Dosis von 0,2 bis 0,4 g/kg KG zu erreichen. Für die Injektion jeder Einzeldosis kann gegebenenfalls eine andere Körperstelle verwendet werden.

Die IgG-Talspiegel sollten im Zusammenhang mit der Infektionshäufigkeit bestimmt und bewertet werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um einen optimalen Schutz vor Infektionen zu erreichen; bei Patienten mit persistierenden Infektionen kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein, während bei Patienten, die infektionsfrei bleiben, eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden kann.

Immunmodulatorische Therapie bei CIDP

Die Behandlung wird 1 Woche nach der letzten IVIg-Infusion eingeleitet. Die empfohlene subkutane Dosis beträgt 0,2 bis 0,4 g/kg Körpergewicht (KG) pro Woche, verabreicht in 1 oder 2 Sitzungen an 1 oder 2 aufeinanderfolgenden Tagen. Die initiale subkutane Dosis kann 1:1 der vorhergehenden IVIg-Dosis (berechnet als wöchentliche Dosis) entsprechen.

Beispiel: Eine IVIg-Dosis von 1 g/kg KG, die alle 3 Wochen verabreicht wird, entspricht einer Dosis von 0,33 g/kg KG einmal wöchentlich.

Im Allgemeinen sollte die Dosis in regelmäßigen Intervallen verabreicht werden. Die wöchentliche Dosis kann in kleinere Dosen aufgeteilt und je nach Bedarf mehrmals pro Woche verabreicht werden. Die Intervalle (bis zu 2 Wochen) liegen im Ermessen des behandelnden Arztes, der die Dosis unter Berücksichtigung der Präferenzen des Patienten entsprechend anpasst.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, sofern dies nicht klinisch angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurde Zalea bei 5 Patienten mit primären Immundefekten im Alter von >65 Jahren untersucht, und es waren keine spezifischen Dosisanpassungen notwendig, um die gewünschten Serum-IgG-Spiegel zu erreichen.

Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Hinweise vor, die eine Dosisanpassung erforderlich machen.

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, sofern dies nicht klinisch angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der bei Erwachsenen, da die Dosierung für jede Indikation nach dem Körpergewicht erfolgt und entsprechend dem klinischen Verlauf der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Zalea wurde bei 43 Kindern und Jugendlichen mit primären Immundefekten im Alter von 2 bis 16 Jahren untersucht, darunter 28 Patienten im Alter bis zu 12 Jahren. Es waren keine Dosisanpassungen speziell für Kinder und Jugendliche erforderlich, um die gewünschten IgG-Serumspiegel zu erreichen.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung.

Die subkutane Infusion für die Behandlung zu Hause muss von medizinischem Fachpersonal eingeleitet und überwacht werden, das in der Anleitung von Patienten in häuslicher Therapie erfahren ist. Der Patient, die medizinische Fachkraft oder die Betreuungsperson muss im Gebrauch des Infusionsgeräts, in den Infusionstechniken, im Führen eines Behandlungstagebuchs sowie im Erkennen von schweren Nebenwirkungen und in den in solchen Fällen zu ergreifenden Maßnahmen geschult werden.

Zalea kann an Körperstellen wie Abdomen, Oberschenkel, Oberarm und seitlichen Hüftbereich infundiert werden. Die Infusionsstellen sollten regelmäßig gewechselt werden. Knöcherne Bereiche, Narben, entzündete Stellen, oberflächliche Infektionen sowie Blutgefäße sind dabei zu vermeiden.

Es wird eine initiale Infusionsgeschwindigkeit von 10 ml/h/Infusionsstelle empfohlen. Sofern dies gut vertragen wird (siehe Abschnitt 4.4), kann die Infusionsgeschwindigkeit während der beiden ersten Infusionen in Intervallen von mindestens 10 Minuten auf maximal 20 ml/h/Infusionsstelle für pädiatrische Patienten und auf 25 ml/h/Infusionsstelle für erwachsene Patienten erhöht werden.

Bei guter Verträglichkeit (siehe Abschnitt 4.4) nach zwei Infusionen kann die Infusionsgeschwindigkeit schrittweise auf 35 ml/h/Infusionsstelle gesteigert werden.

Es können mehrere Infusionsgeräte gleichzeitig verwendet werden. Die Menge des in eine bestimmte Infusionsstelle infundierten Arzneimittels kann variieren. Bei Kleinkindern und Kindern können die Infusionsstellen nach jeweils 5 bis 15 ml gewechselt werden. Bei Erwachsenen können Dosen über 30 ml je nach Wunsch des Patienten auf mehrere Stellen verteilt werden. Die Zahl der Infusionsstellen ist nicht begrenzt. Die Infusionsstellen sollten mindestens 5 cm auseinanderliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (normales Immunglobulin vom Menschen) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Zalea darf nicht intravasal oder intramuskulär verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Zalea versehentlich in ein Blutgefäß infundiert wird, kann es bei dem betroffenen Patienten zu einem Schock kommen.

Die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit muss genau eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und während der gesamten Infusionsdauer sorgfältig auf etwaige Symptome zu beobachten.

Bestimmte Nebenwirkungen können häufiger bei Patienten auftreten, die erstmalig normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder, in seltenen Fällen, wenn das normale humane Immunglobulinpräparat gewechselt wurde oder wenn ein längerer Abstand zur vorausgegangenen Infusion bestand.

Mögliche Komplikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten: • keine Überempfindlichkeit gegenüber normalem Immunglobulin vom Menschen aufweisen, indem ihnen das Arzneimittel anfangs langsam infundiert wird (siehe Abschnitt 4.2); • während der gesamten Infusionsdauer sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome beobachtet werden. Insbesondere Patienten, die erstmals normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, Patienten, die von einem anderen Immunglobulinpräparat umgestellt wurden, oder solche, die eine längere Behandlungspause seit der letzten Infusion hatten, sollten für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der Erstinfusion in einer kontrollierten medizinischen Umgebung überwacht werden, um mögliche unerwünschte Wirkungen zu erkennen und sicherzustellen, dass im Falle von Problemen unverzüglich eine Notfallbehandlung eingeleitet werden kann.

Alle anderen Patienten sollten nach der Behandlung mindestens 20 Minuten unter Beobachtung bleiben.

Bei Nebenwirkungen ist entweder die Infusionsrate zu senken oder die Infusion abzubrechen. Die erforderliche Behandlung ist von der Art und Schwere der Nebenwirkung abhängig.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können insbesondere bei Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern auftreten, und bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit besonderer Vorsicht erfolgen. Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern, für die eine Behandlung mit subkutanen IgG-Präparaten die einzige Option ist, sollten nur unter engmaschiger ärztlicher Aufsicht mit Zalea behandelt werden.

In seltenen Fällen kann die Gabe von normalem Immunglobulin vom Menschen einen Blutdruckabfall mit anaphylaktischer Reaktion hervorrufen; dies kann auch bei Patienten der Fall sein, die die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen bisher gut vertragen haben.

Im Falle eines Schocks sind die medizinischen Standardmaßnahmen anzuwenden.

Thromboembolie

Mit der Anwendung von Immunglobulinen wurden arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse wie Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie in Verbindung gebracht. Die Patienten sollten vor der Anwendung von Immunglobulinen ausreichend hydriert sein. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus und Anamnese mit vaskulärer Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, erworbene oder angeborene Thrombophilie, längere Phasen von Immobilisierung, schwere Hypovolämie und Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen).

Die Patienten sollten über die ersten Symptome thromboembolischer Ereignisse, einschließlich Dyspnoe, Schmerzen und Schwellung eines Gliedmaßes, fokal-neurologischer Störungen und thorakaler Schmerzen, aufgeklärt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren.

Aseptisches Meningitis-Syndrom (AMS)

Es liegen Berichte über das Auftreten eines Aseptischen Meningitis-Syndroms in Zusammenhang mit der subkutanen Immunglobulinbehandlung vor. Die Symptome treten in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach der Behandlung auf. Ein Abbruch der Immunglobulinbehandlung kann zu einer Remission des AMS innerhalb von mehreren Tagen ohne Folgeschäden führen.

Die Patienten sollten über die ersten Symptome aufgeklärt werden, zu denen starke Kopfschmerzen, Meningismus, Benommenheit, Fieber, Photophobie, Nausea und Vomitus gehören. Interferenzen bei serologischen Untersuchungen

Der nach Injektion von Immunglobulinen auftretende vorübergehende Anstieg verschiedener passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten kann bei serologischen Untersuchungen zu falsch-positiven Ergebnissen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozyten-Antigene, z. B. A, B oder D, kann bei einigen serologischen Tests auf Erythrozyten-Antikörper, z. B. beim direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test), zu Interferenzen führen.

Übertragbare Erreger

Standardmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung von Infektionen durch Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.

Die durchgeführten Maßnahmen werden als wirksam gegen behüllte Viren wie das humane Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) sowie gegen das nicht-behüllte Hepatitis-A-Virus (HAV) erachtet. Die ergriffenen Maßnahmen können jedoch gegen nicht-behüllte Viren wie das Parvovirus B19 nur von begrenzter Wirksamkeit sein.

Die klinische Erfahrung hat hinreichend gezeigt, dass Hepatitis A oder Parvovirus B19 durch Immunglobuline nicht übertragen werden. Es wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen Beitrag zur Virussicherheit leistet.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Behandlung eines Patienten mit Zalea die Bezeichnung und die Chargenbezeichnung des Arzneimittels zu dokumentieren, um die Rückverfolgbarkeit der Produktcharge zu gewährleisten.

Kinder und Jugendliche

Die aufgelisteten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Attenuierte Virus-Lebendimpfstoffe

Die Behandlung mit Immunglobulin kann die Wirksamkeit von abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen, wie Impfstoffen gegen Masern, Röteln, Mumps und Varizellen, über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach der Anwendung dieses Arzneimittels sollte daher ein Zeitraum von 3 Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit attenuierten Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser Zeitraum bis zu 1 Jahr dauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Kinder und Jugendliche

Die genannten Wechselwirkungen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es Schwangeren nur mit Vorsicht gegeben werden.

Für Immunglobulinpräparate wurde gezeigt, dass sie die Plazenta passieren, und zwar verstärkt während des letzten Drittels der Schwangerschaft. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeborene erwarten.

Stillzeit

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Stillzeit liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte das Präparat stillenden Müttern nur mit Vorsicht gegeben werden.

Immunglobuline gehen in die Muttermilch über.

Es sind keine schädlichen Wirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind zu erwarten.

Fertilität

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität erwarten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können durch einige mit Zalea verbundene Nebenwirkungen beeinträchtigt sein. Patienten, bei denen während der Behandlung unerwünschte Wirkungen auftreten, sollten warten, bis diese abgeklungen sind, bevor sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Es können gelegentlich Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Nausea, Vomitus, allergische Reaktionen, Arthralgien, Hypotonie sowie moderate Lumbalgien auftreten.

In seltenen Fällen kann es unter normalem Immunglobulin vom Menschen zu einem plötzlichen Blutdruckabfall und in Einzelfällen zum anaphylaktischen Schock kommen. Dies ist auch dann möglich, wenn der Patient bei früherer Anwendung des Arzneimittels keine Anzeichen einer Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle, wie Schwellung, Wundgefühl, Rötung, Induration, lokale Überwärmung, Pruritus, Hämatom und Exanthem, können häufig auftreten.

Zu Sicherheitsinformationen über übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Zalea bei subkutaner Anwendung wurde in zwei prospektiven, unverblindeten, nicht kontrollierten Multizenterstudien der Phase III an 110 männlichen oder weiblichen Studienteilnehmern im Alter von 2 bis 72 Jahren mit primären Immundefekten untersucht, die bisher mit IVIg/SCIg behandelt wurden. Von den Teilnehmern nahmen 49 an der nordamerikanischen Studie und 61 an der europäischen Studie teil.

In beiden Studien zusammen brachen insgesamt acht Studienteilnehmer die Zalea-Behandlung wegen unerwünschter Wirkungen ab; alle diese unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer, mit Ausnahme einer Aortenklappeninsuffizienz aufgrund einer angeborenen Anomalie.

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind in der nachfolgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC und bevorzugter Begriff) aufgeführt.

Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet (alle nicht schwerwiegend).

Häufigkeit von Nebenwirkungen (UAW) unter Zalea, die in klinischen Studien bei mindestens 1 % der Patienten aufgetreten sind, mit Angabe der Häufigkeiten pro Infusion

^a Die Häufigkeit pro Studienteilnehmer wird berechnet, indem die Anzahl der Studienteilnehmer mit UAW, mit Ausnahme von Infektionen, für die zumindest die Möglichkeit eines ursächlichen Zusammenhangs mit Zalea bestand, durch die Gesamtzahl der Studienteilnehmer geteilt wird.

^b Die Häufigkeit pro Infusion wird berechnet, indem die Anzahl der Infusionen mit UAW, mit Ausnahme von Infektionen, für die zumindest die Möglichkeit eines ursächlichen Zusammenhangs mit Zalea bestand, durch die Gesamtzahl der Infusionen geteilt wird.

Erfahrung nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Anwendung von Zalea nach der Markteinführung festgestellt und gemeldet: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktionen), lokale Reaktionen an der Infusionsstelle wie Erythem und Schwellung, Dyspnoe, Fatigue, Schmerzen, Nausea und Kopfschmerzen. Es ist nicht immer möglich, die Häufigkeit dieser Reaktionen zuverlässig zu schätzen.

Kinder und Jugendliche

Es wird davon ausgegangen, dass Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen gleich sind wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen,

Traisengasse 5,

1200 Wien,

Österreich,

Fax: + 43 (0) 50 555 36207,

Website: http://www.basg.gv.at/,

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, normale Immunglobuline vom Menschen zur extravaskulären Anwendung, ATC-Code: J06BA01

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält IgG-Antikörper, die in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der Immunglobulin-G-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas. Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormal verminderte Immunglobulin-G-Spiegel wieder in den Normbereich anheben.

Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitutionstherapie ist nicht vollständig geklärt, umfasst jedoch immunmodulatorische Effekte, wie z. B. die Veränderung der Expression des neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn), die Modulation der zellulären Immunität, die Suppression proinflammatorischer Zytokine und der Komplementaktivierung, die Hemmung von Makrophagen sowie die Elimination pathogener Autoantikörper.

Klinische Wirksamkeit bei primärem Immundefekt

In der europäischen Studie wurden insgesamt 61 Patienten mit primären Immundefektsyndromen im Alter zwischen 2 und 69 Jahren bis zu 52 Wochen lang mit Zalea behandelt. Die jede Woche gegebene Durchschnittsdosis betrug 125,5 mg/kg KG. Während des Behandlungszeitraums wurden damit anhaltende IgG-Talspiegel mit einer Durchschnittskonzentration von 947,64 mg/dl erreicht. Die Studienteilnehmer erhielten insgesamt 3045 wöchentliche Infusionen mit Zalea. Die jährliche Rate schwerwiegender bakterieller Infektionen (SBI) lag bei 0,017 pro Patientenjahr (obere Grenze des einseitigen 99 %-Konfidenzintervalls: 0,036); dies entsprach einem Teilnehmer mit Pneumonie, die ambulant mit oralen Antibiotika behandelt wurde und nach 4 Tagen abklang.

In der nordamerikanischen Studie wurden insgesamt 49 Patienten mit primären Immundefektsyndromen im Alter zwischen 2 und 72 Jahren über bis zu 24 Wochen mit Zalea behandelt. Die jede Woche gegebene Durchschnittsdosis betrug 178,9 mg/kg KG. Während des Behandlungszeitraums wurden damit anhaltende IgG-Talspiegel mit einer Durchschnittskonzentration von 1244,84 mg/dl erreicht. Die Studienteilnehmer erhielten insgesamt 1053 wöchentliche Infusionen mit Zalea. Die jährliche Rate schwerwiegender bakterieller Infektionen unter der Behandlung mit Zalea lag bei 0,049 pro Patientenjahr (obere Grenze des einseitigen 99 %-Konfidenzintervalls: 0,110); dies entsprach einem Teilnehmer mit Sepsis infolge eines Katzenbisses.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zalea wurde bei Kindern und Jugendlichen nachgewiesen. Zalea wurde bei 28 Kindern mit primärem Immundefekt im Alter von 2 bis 12 Jahren (je einschließlich) sowie bei 15 Jugendlichen über 12 Jahren bis unter 17 Jahren untersucht. Hinsichtlich der Pharmakokinetik und der Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile konnten im Vergleich zu erwachsenen Patienten keine Unterschiede festgestellt werden. Zur Erreichung der gewünschten IgG-Serumspiegel waren keine speziellen Dosisanpassungen für Kinder und Jugendliche erforderlich. Hinsichtlich der pharmakodynamischen Eigenschaften konnten zwischen erwachsenen und pädiatrischen Studienteilnehmern mit primärem Immundefekt keine Unterschiede festgestellt werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zalea eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei primärem Immundefekt bei Frühgeborenen und/oder termingerecht geborenen Kindern (0–27 Tage) sowie bei Säuglingen und Kleinkindern (28 Tage bis 23 Monate) und in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Patienten mit primärem Immundefekt >65 Jahren und Patienten mit primärem Immundefekt im Alter von 18 bis 65 Jahren beobachtet. In den klinischen Studien wurde Zalea bei 5 Patienten mit primärem Immundefekt im Alter von >65 Jahren untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei subkutaner Verabreichung von Zalea werden maximale Serumspiegel nach etwa drei Tagen erreicht.

Verteilung

Wöchentliche Dosierung

In einer klinischen Studie mit Zalea (n = 61) in Europa erreichten die Studienteilnehmer anhaltende IgG-Talspiegel (Median 909,10 mg/dl) über einen Zeitraum von 52 Wochen bei Anwendung von medianen wöchentlichen Dosen von 113,0 mg/kg KG. Daten der klinischen Studie mit Zalea zufolge können IgG-Talspiegel im Serum mit Dosierungen von 400 mg bis 848 mg/kg KG/4 Wochen aufrechterhalten werden.

Zusammenfassung der Gesamt-IgG-Talspiegel im Steady State während des bisherigen Behandlungsplans und der subkutanen (s.c.) Phase (IgG-Population)

Die Pharmakokinetik von Zalea wurde in der Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit an 27 erwachsenen Patienten mit primären Immundefekten untersucht. Die pharmakokinetischen Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.

Pharmakokinetische Parameter des Gesamt-IgG-Serumspiegels für Zalea (PK-Population)

Zweiwöchentliche (einmal alle 2 Wochen), wöchentliche oder häufigere Dosierung (2- bis 7-mal pro Woche)

Die pharmakokinetische Charakterisierung der zweiwöchentlichen (einmal alle 2 Wochen) oder häufigeren Dosierung von Zalea wurde anhand eines populationspharmakokinetischen Modells und einer solchen Simulation erstellt. Für die Daten zur IgG-Serumkonzentration wurden 1841 Proben von 95 unterschiedlichen pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit primären Immundefekten herangezogen. Das pharmakokinetische Modell und die pharmakokinetische Simulation sagten im Vergleich zur wöchentlichen Anwendung vorher, dass die Anwendung von Zalea auf zweiwöchentlicher Basis (einmal alle 2 Wochen) mit der doppelten wöchentlichen Dosis zu einer überlappenden IgG-Exposition über ein ganzes 2-Wochen-Intervall führt. Außerdem sagten das pharmakokinetische Modell und die pharmakokinetische Simulation voraus, dass bei gleicher wöchentlicher Gesamtdosis die 2- bis 7-mal pro Woche verabreichten Zalea-Infusionen (häufigere Dosierung) ebenfalls zu einer überlappenden IgG-Exposition über das gesamte Behandlungsintervall führen.

Elimination

Das IgG und die IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Kinder und Jugendliche

In Bezug auf die Wirkung von Immunglobulinen bestehen zwischen Kindern und Erwachsenen keine theoretischen oder beobachtbaren Unterschiede.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers. Basierend auf Studien zur Toxikologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glycin (E 640)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die Lösung ist nach dem Öffnen der Durchstechflasche umgehend zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

• Im Kühlschrank lagern (2 ºC–8 °C).

  • Zalea kann vor Ablauf des Verfalldatums bei Temperaturen nicht über 25 °C für bis zu

    6 Monate gelagert werden.

  • An dem Tag, an welchem das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen wird, in das dafür vorgesehene Feld „Entsorgungsdatum“ auf dem Umkarton entweder das Datum in 6 Monaten oder das auf der Lasche des Umkartons aufgedruckte Verfalldatum eintragen, je nachdem, welches Datum das frühere ist.

  • Bei Temperaturen über 8 °C und bis zu 25 °C aufbewahrtes Arzneimittel nicht mehr in den

    Kühlschrank zurückstellen. Arzneimittel bis zum „Entsorgungsdatum“ verwenden oder entsorgen.

• Nicht einfrieren.
• Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. • Sobald wie möglich verabreichen, nachdem Zalea aus der Durchstechflasche in eine Spritze aufgezogen wurde.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5, 10, 20 oder 50 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Klarglas mit Chlorbutyl-Stopfen, Aluminium-Bördelkappe, Kunststoff-Verschlusskappe und Schrumpffolie, welche die Unversehrtheit der Verpackung garantieren.

Packungsgrößen:

1 oder 10 Durchstechflaschen, die 1 g normales Immunglobulin vom Menschen / 5 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthalten

1, 10 oder 20 Durchstechflaschen, die 2 g normales Immunglobulin vom Menschen / 10 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthalten

1 oder 20 Durchstechflaschen, die 4 g normales Immunglobulin vom Menschen / 20 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthalten

1 oder 10 Durchstechflaschen, die 10 g normales Immunglobulin vom Menschen / 50 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthalten

Jeder Umkarton enthält 1, 10 oder 20 Zalea-Durchstechflasche(n) und 1 Gebrauchsinformation.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Das Arzneimittel soll vor Gebrauch auf Raum- oder Körpertemperatur (20 °C bis 37 °C) gebracht werden.

Die Lösung nicht erhitzen oder in die Mikrowelle stellen.

Nicht schütteln.

Das Arzneimittel soll vor der Anwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszent und farblos oder hellgelb oder hellbraun sein. Lösungen, die verfärbt oder trüb sind oder einen Bodensatz aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 – Parets del Vallès

08150 Barcelona – Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 242833

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.07.2025

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23.09.2026

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2026

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen (https://www.basg.gv.at/) verfügbar.