Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapseln – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

20 mg: Jede Weichkapsel enthält Vinorelbintartrat entsprechend 20 mg Vinorelbin.

30 mg: Jede Weichkapsel enthält Vinorelbintartrat entsprechend 30 mg Vinorelbin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

20 mg; Jede Weichkapsel enthält 8,03 mg Sorbitol (als Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol) und 2,89 mg Ethanol.

30 mg: Jede Weichkapsel enthält 13,65 mg Sorbitol (als Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol) und 4,35 mg Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel

20 mg

Hellbraune, undurchsichtige, ovale (9,3 mm x 6,7 mm) Weichgelatinekapseln mit fehlerfreier Oberfläche, mit dem schwarzen Aufdruck „JJ1“, die eine klare, farblose Flüssigkeit enthalten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Vinorelbin Accord ist bei erwachsenen Patienten angezeigt zur Behandlung von:

• fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom als Monotherapie oder in

  Kombination mit einer anderen Chemotherapie.

• als adjuvante Behandlung von nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie.

• fortgeschrittenenem Brustkrebs als Monotherapie oder in Kombination mit anderen

  Wirkstoffen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Weichkapseln ist in den Fällen in Betracht zu ziehen, in denen die intravenöse Anwendung von Vinorelbin nicht möglich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene

Für die Monotherapie gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Für die ersten drei Anwendungen:

60 mg/m² Körperoberfläche (KOF), eingenommen einmal wöchentlich.

Für weitere Anwendungen:

Nach der dritten Anwendung wird eine Erhöhung der Vinorelbin Dosis auf 80 mg/m² einmal wöchentlich empfohlen. Ausgenommen sind Patienten, bei denen die Neutrophilenzahl während der ersten drei Anwendungen von 60 mg/m² KOF pro Woche auf unter 500/mm³ oder mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1.000/mm³ abfiel.

Dosisanpassung

Fällt die Neutrophilenzahl während der Behandlung mit 80 mg/m² KOF/Woche auf Werte unter 500/mm³ oder mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1.000/mm³ ab, ist die Einnahme der nächsten Dosis bis zur Erholung zu verschieben und die Dosis für die nächsten 3 Anwendungen von 80 auf 60 mg/m² KOF/Woche zu reduzieren.

Die Dosis kann wieder von 60 auf 80 mg/m² KOF/Woche erhöht werden, wenn – wie für die ersten drei Anwendungen festgelegt – die Neutrophilenzahl während der letzten 3 Dosen von 60 mg/m² KOF/Woche nicht unter 500 oder nicht mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1.000/mm³ abfiel.

Für Kombinationstherapien werden die Dosis und der Zeitplan an das Behandlungsprotokoll angepasst

Auf Grundlage klinischer Studien wurde gezeigt, dass eine orale Dosis von 80 mg/m² KOF einer i.v.-Dosis von 30 mg/m² bzw. eine orale Dosis von 60 mg/m² KOF einer i.v.-Dosis von 25 mg/m² KOF entspricht.

Dies war die Grundlage für kombinierte Anwendungsschemata, bei denen intravenöse und orale Darreichungsformen abwechselnd angewendet werden, wodurch die Patientenfreundlichkeit verbessert wird.

Es sind Weichkapseln verschiedener Stärke (20 und 30 mg) erhältlich, sodass die geeignete Kombination für die richtige Dosis gewählt werden kann.

In der nachfolgenden Tabelle ist die erforderliche Dosis für die jeweilige Körperoberfläche (KOF) angegeben.

Art der Anwendung

Vinorelbin Accord ist ausschließlich zum Einnehmen bestimmt.

Vinorelbin Accord muss im Ganzen mit Wasser geschluckt werden, ohne die Kapsel zu kauen, zu lutschen oder aufzulösen, da die Flüssigkeit im Inneren reizend ist und bei Kontakt mit der Haut, den Augen oder Schleimhäuten schädlich sein kann.

Es wird empfohlen, die Kapsel mit etwas Nahrung einzunehmen.

Ältere Patienten

Klinische Erfahrungen haben bezüglich der Ansprechrate keine relevanten Unterschiede bei älteren Patienten gezeigt, dennoch kann eine erhöhte Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Vinorelbin kann bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 1,5 x obere Grenze des Normbereichs (OGN) und ALT und/oder AST zwischen 1,5 und 2,5 x OGN) mit der Standarddosis von 60 mg/m² KOF/Woche angewendet werden.

Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 x und 3 x OGN, unabhängig vom ALT- und AST-Wert) ist Vinorelbin mit einer Dosis von 50 mg/m² KOF/Woche anzuwenden.

Die Gesamtdosis von 120 mg/Woche bei einer Dosierung von 60

mg/m² KOF und von 160 mg/Woche bei einer Dosierung von 80

mg/m² KOF darf auch bei Patienten mit einer KOF von ≥ 2 m² auf

keinen Fall überschritten werden.

Die Anwendung von Vinorelbin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da nur unzureichende Daten für diese Patientengruppe zur Verfügung stehen, um die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine Änderung der Dosis bei Niereninsuffizienz ist aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich, da Vinorelbin nur zu einem geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei der Handhabung von Vinorelbin Accord sind besondere Hinweise zu beachten (Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin, andere Vinca-Alkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Bestandteile
• Erkrankungen, welche die Resorption stark beeinträchtigen
• vorangegangene signifikante chirurgische Resektion von Magen oder Dünndarm - Neutrophilenzahl < 1.500/mm³ oder schwere Infektionen (akut oder kürzlich innerhalb der letzten 2 Wochen)
• Thrombozytenzahl < 100.000/mm³
• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
• Patienten, die eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigen
• in Kombination mit Gelbfieberimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Vinorelbin ist nur von einem Arzt zu verordnen, der über Erfahrungen in der Chemotherapie sowie über geeignete Mittel zur Überwachung der Zytostatikabehandlung verfügt.

Wenn ein Patient versehentlich eine Weichkapsel kaut oder lutscht, so hat die austretende Flüssigkeit eine Reizwirkung. In diesem Fall ist der Mund mit Wasser oder vorzugsweise isotoner Natriumchloridlösung gründlich auszupülen.

Bei einer Beschädigung der Weichkapsel hat austretende Flüssigkeit bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder Augen eine Reizwirkung. Beschädigte Weichkapseln dürfen nicht geschluckt werden und sollen zur Apotheke, Klinik oder zu dem Arzt zurückgebracht werden, damit sie ordnungsgemäß entsorgt werden. Im Falle jeglichen Kontakts muss die entsprechende Stelle sofort mit Wasser oder vorzugsweise isotoner Natriumchloridlösung gewaschen werden.

Im Falle von Erbrechen innerhalb weniger Stunden nach Einnahme des Arzneimittels darf für diese Dosis keine Ersatzdosis eingenommen werden. Eine supportive Behandlung (z. B. mit Metoclopramid oder 5-HT3-Antagonisten wie z.B. Odansetron oder Granisetron) kann das Auftreten von Erbrechen reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Vinorelbin Weichkapseln sind mit einem höheren Auftreten von Übelkeit und Erbrechen verbunden als die intravenöse Darreichungsform.

Entsprechend wird eine primäre antiemetische Prophylaxe und die Einnahme zu einer Mahlzeit empfohlen, da dies die Häufigkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen reduzieren kann (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die gleichzeitig Morphin oder Opioid-Analgetika erhalten, wird die Anwendung von Laxanzien und eine sorgfältige Überwachung der Darmmotilität empfohlen. Die Verschreibung von Laxanzien kann bei Patienten mit Obstipation in der Vorgeschichte angezeigt sein.

Während der Behandlung müssen engmaschige hämatologische Kontrollen durchgeführt werden (Bestimmung des Hämoglobinwerts sowie der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder neuen Anwendung).

Die Dosierung ist nach dem hämatologischem Status festzulegen:

• Sinkt die Neutrophilenzahl unter 1.500/mm³ und/oder fällt die Thrombozytenzahl auf Werte unter 100.000/mm³, ist die Therapie bis zur Erholung zu verschieben. - Bezüglich der Dosissteigerung von 60 auf 80 mg/m² KOF pro Woche nach der dritten

  Anwendung siehe Abschnitt 4.2.

• Kommt es bei der Einnahme von 80 mg/m² KOF/Woche zu einer Neutrophilenzahl unter

  500/mm³ oder mehr als einmal zu einer Neutrophilenzahl zwischen 500 und 1.000/mm³, ist die nächste Anwendung nicht nur bis zur Erholung des Neutrophilenwertes zurückzustellen, sondern auch die Dosis auf 60 mg/m² KOF/Woche zu reduzieren. Die Dosis kann wieder von 60 auf 80 mg/m² KOF/Woche erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2.).

Während klinischer Studien in denen die Therapie mit 80 mg/m² KOF begonnen wurde, entwickelten einige Patienten, einschließlich jene mit einem schlechten Allgemeinzustand, exzessive neutropenische Komplikationen. Daher wird empfohlen, die Behandlung mit 60 mg/m² KOF zu beginnen und auf 80 mg/m² zu steigern, sofern die Dosis toleriert wird (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn Patienten Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit:

• anamnestisch bekannter ischämischer Herzerkrankung (siehe Abschnitt 4.8) - schlechtem Allgemeinzustand.

Eine Behandlung mit Vinorelbin soll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie erfolgen, wenn das Bestrahlungsfeld die Leber umfasst.

Dieses Arzneimittel ist bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ausdrücklich kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Vinorelbin mit starken Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Die Kombination mit Phenytoin (wie bei allen Zytostatika) und die Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden) wird nicht empfohlen.

Die Einnahme von Vinorelbin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in folgenden Dosierungen untersucht:

• 60 mg/m² KOF bei 7 Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 1,5 x

  OGN und ALT und/oder AST zwischen 1,5 und 2,5 x OGN).

• 50 mg/m² KOF bei 6 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 x OGN, unabhängig vom ALT- und AST-Wert).

Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Vinorelbin waren bei diesen Patienten in den getesteten Dosierungen unverändert.

Die Einnahme von Vinorelbin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, daher wird die Anwendung von Vinorelbin Weichkapseln bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Da Vinorelbin nur zu einem sehr geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird, ist eine Reduktion der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Sonstige Bestandteile

20 mg: Dieses Arzneimittel enthält 8,03 mg Sorbitol in jeder Weichkapsel.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) –haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

20 mg: Dieses Arzneimittel enthält 2,89 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Weichkapsel.

.

Die Alkoholmenge in einer Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapsel entspricht weniger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein.

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert, da das Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impferkrankung besteht (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte Lebendimpfstoffe (für Gelbfieber-Impfstoff, siehe ‚Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert‘): wie bei allen Zytostatika besteht das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impferkrankung. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund ihrer Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen in diesem Fall, soweit vorhanden (z.B. Poliomyelitis), einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Phenytoin: wie bei allen Zytostatika besteht das Risiko einer Verschlimmerung von Krampfanfällen, da die Resorption von Phenytoin durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

Itraconazol: wie bei allen Vinca-Alkaloiden, erhöhte Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund der Verringerung ihres hepatischen Metabolismus.

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen

Cisplatin: Die Kombination von Vinorelbin und Cisplatin über mehrere Behandlungszyklen zeigt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Allerdings ist die Inzidenz von Granulozytopenie bei kombinierter Anwendung von Cisplatin und Vinorelbin höher als bei einer Monotherapie mit Vinorelbin.

Mitomycin C: Das Risiko des Auftretens eines Bronchospasmus oder einer Dyspnoe ist erhöht. In seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet.

Ciclosporin, Tacrolimus: exzessive Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation

Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Obwohl hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und starken Modulatoren dieses Membrantransporters Vorsicht geboten.

Die Kombination von Vinorelbin mit anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarkstoxizität kann myelosuppressive Nebenwirkungen verschlimmern.

Bei der Kombination von Vinorelbin mit verschiedenen anderen Chemotherapeutika (Paclitaxel, Docetaxel, Capecitabin und orales Cyclophosphamid) wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

CYP3A4 ist das wichtigste am Metabolismus von Vinorelbin beteiligte Enzym. Die Kombination mit starken Inhibitoren dieses Iso-Enzyms (z.B. Azol-Antimykotika wie Ketoconazol und Itraconazol) kann die Konzentration von Vinorelbin im Blut erhöhen und die Kombination mit starken Induktoren dieses Isoenzyms (wie Rifampicin, Phenytoin) kann die Konzentration von Vinorelbin im Blut senken.

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin Weichkapseln wird durch die Kombination mit Antiemetika wie 5-HT₃-Antagonisten (z. B. Odansetron, Granisetron) nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenös angewendetem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. In dieser Studie war die empfohlene Dosis der intravenösen Darreichungsform von Vinorelbin in einem 3-Wochen-Plan an Tag 1 und Tag 8 22,5 mg/m², wenn sie mit täglich 1.000 mg Lapatinib kombiniert wurde. Diese Art der Kombination ist mit Vorsicht anzuwenden.

Blutgerinnungshemmer: wie bei allen Zytostatika ist die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalised Ratio) aufgrund der möglichen Wechselwirkung mit oralen Antikoagulantien und der erhöhten Variabilität der Gerinnung bei Krebspatienten zu erhöhen.

Nahrungsmittel haben keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In Studien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen- und fetalen Missbildungen.

Vinorelbin ist daher während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der individuell erwartete Nutzen überwiegt das mögliche Risiko. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung auftritt, ist die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufzuklären und sorgfältig zu überwachen. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung ist in Erwägung zu ziehen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Vinorelbin und bis zu 7 Monate danach eine sichere Kontrazeption durchführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Der Übergang in Muttermilch wurde bisher nicht in Tierstudien untersucht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor Beginn der Behandlung mit Vinorelbin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, wird geraten, während der Behandlung und für4 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des pharmakodynamischen Profils beeinträchtigt Vinorelbin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht. Im Hinblick auf einige Nebenwirkungen des Arzneimittels ist bei Patienten, die mit Vinorelbin behandelt werden jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus klinischen Studien mit insgesamt 316 Patienten (132 Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom und 184 Patienten mit Mammakarzinom), die das empfohlene Dosisschema für Vinorelbin (erste drei Anwendungen 60 mg/m² KOF/Woche gefolgt von 80 mg/m² KOF/Woche) erhielten, ermittelt.

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Weitere Nebenwirkungen, zusammengefasst aus Meldungen nach der Markteinführung sowie aus klinischen Studien, wurden entsprechend der MedDRA-Klassifikation und mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ aufgenommen.

Die Nebenwirkungen wurden nach NCI-CTC klassifiziert.

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar

Nebenwirkungen für Vinorelbin Weichkapseln:

Erkenntnisse aus der Anwendung vor der Markteinführung:

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren: Knochenmarkdepression mit Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis und Obstipation. Müdigkeit und Fieber wurden ebenso sehr häufig berichtet.

Erkenntnisse aus der Anwendung nach der Markteinführung:

Vinorelbin Weichkapseln werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wie Cisplatin oder Capecitabin angewendet.

Die am häufigsten betroffenen Systemorganklassen sind „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“, „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ sowie „allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“. Diese Erkenntnisse sind mit den Erfahrungen aus der Anwendung vor der Markteinführung identisch.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bakterielle, Virale oder durch Pilze verursachte Infektionen ohne Neutropenie, an verschiedenen Stellen lokalisiert (G1 – 4: 12,7 %; G3 – 4: 4,4 %) Häufig: Bakterielle, Virale oder durch Pilze verursachte Infektionen, bedingt durch eine

Knochenmarkdepression und/oder eine Beeinträchtigung des Immunsystems (neutropenische Infektionen); diese sind normalerweise unter adäquater Behandlung reversibel

Neutropenische Infektion G3 – 4: 3,5 %

Nicht bekannt: Neutropenische Sepsis

Komplizierte Septikämie, manchmal mit tödlichem Ausgang Schwere Sepsis, manchmal mit anderem Organversagen

Septikämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Der dosisbegrenzende toxische Effekt ist die Knochenmarkdepression; diese ist reversibel und führt vorwiegend zu einer Neutropenie (G1 – 4: 71,5 %; G3: 21,8 %; G4: 25,9 %)

Leukopenie (G1 – 4: 70,6 %; G3: 24,7 %; G4: 6 %)

Anämie (G1 – 4: 67,4 %; G3 – 4: 3,8 %)

Thrombozytopenie (G1 – 2: 10,8 %)

Häufig: G4 Neutropenie in Verbindung mit Fieber über 38 ºC inklusive febriler

Neutropenie: 2,8 %

Nicht bekannt: Thrombozytopenie G3 – 4

Panzytopenie

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (G1 – 2: 34,5 %; G3 – 4: 4,1 %)

Nicht bekannt: Schwere Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit (G1 – 2: 2,8 %)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Neurosensorische Störungen (G1 – 2: 11,1 %), im Allgemeinen auf den Verlust der tiefen Sehnenreflexe beschränkt und selten schwerwiegend Häufig: Neuromotorische Störungen (G1 – 4: 9,2 %; G3 – 4: 1,3 %)

Kopfschmerzen (G1 – 4: 4,1 %; G3 – 4: 0,6 %)

Schwindelgefühl (G1 – 4: 6 %; G3 – 4: 0,6 %)

Geschmacksstörungen (G1 – 2: 3,8 %)

Gelegentlich: Ataxie (G3: 0,3 %)

Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (G1 – 2: 1,3 %)

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzversagen, Herzrhythmusstörungen

Nicht bekannt: Myokardinfarkt bei Patienten mit kardiovaskulärer Vorgeschichte oder kardiovaskulären Risikofaktoren

Gefäßerkrankungen

Häufig: Arterielle Hypertonie (G1 – 4: 2,5 %; G3 – 4: 0,3 %)

Arterielle Hypotonie (G1 – 4: 2,2 %; G3 – 4: 0,6 %)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe (G1 – 4: 2,8 %; G3 – 4: 0,3 %)

Husten (G1 – 2: 2,8 %)

Nicht bekannt: Lungenembolie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (G1 – 4: 74,7 %; G3 – 4: 7,3 %)

Erbrechen (G1 – 4: 54,7 %; G3 – 4: 6,3 %), die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen kann durch eine supportive Behandlung, z. B. orale 5-HT3-Antagonisten (Ondansetron), verringert werden

Diarrhoe (G1 – 4: 49,7 %; G3 – 4: 5,7 %)

Stomatitis (G1 – 4: 10,4 %; G3 – 4: 0,9 %)

Schmerzen im Abdomen (G1 – 4: 14,2 %)

Obstipation (G1 – 4: 19 %; G3 – 4: 0,9 %). Bei Obstipation in der Vorgeschichte und/oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Opioid-Analgetika kann eine ergänzende Behandlung mit Laxanzien sinnvoll sein (siehe Abschnitt 4.4) Gastrointestinale Störungen (G1 – 4: 11,7 %)

Häufig: Oesophagitis (G1 – 3: 3,8 %; G3: 0,3 %)

Dysphagie (G1 – 2: 2,3 %)

Gelegentlich: Paralytischer Ileus (G3 – 4: 0,9 %; nur in Ausnahmefällen mit letalem Ausgang), die Behandlung kann nach Wiederherstellung einer normalen Darmaktivität fortgeführt werden

Nicht bekannt: Gastrointestinale Blutung

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktionsstörungen (G1 – 2: 1,3 %)

Nicht bekannt: Vorübergehende Erhöhung der Leberwerte G1 – 2

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie, üblicherweise mild ausgeprägt (G1 – 2: 29,4 %) kann auftreten Häufig: Hautreaktionen (G1 – 2: 5,7 %)

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie einschließlich Kieferschmerzen

Myalgie (G1 – 4: 7 %; G3 – 4: 0,3 %)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie (G1 – 2: 1,6 %)

Andere urogenitale Symptome (G1 – 2: 1,9 %)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit/Unwohlsein (G1 – 4: 36,7 %; G3 – 4: 8,5 %)

Fieber (G1 – 4: 13,0 %; G3 – 4: 12,1 %) Häufig: Schmerzen einschließlich Tumorschmerzen (G1 – 4: 3,8 %; G3 – 4: 0,6 %)

Schüttelfrost (G1 – 2: 3,8 %)

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust (G1 – 4: 25 %; G3 – 4: 0,3 %)

Häufig: Gewichtszunahme (G1 – 2: 1,3 %)

Bei intravenöser Anwendung von Vinorelbin wurden zusätzlich folgende Nebenwirkungen beobachtet: systemische allergische Reaktionen, schwere Parästhesien, Schwäche der unteren Extremitäten, Herzrhythmusstörungen, Flush, periphere Kälte, Kollaps, Angina pectoris, Bronchospasmus, interstitielle Pneumopathie, Pankreatitis, palmar-plantare Erythrodysästhesie, akutes Atemnotsyndrom.

Meldungen des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptomatik

Überdosierung kann eine Knochenmarkdepression in manchen Fällen verbunden mit Infektionen, Fieber, paralytischem Ileus und Leberfunktionsstörungen hervorrufen.

Verfahren im Notfall

Allgemeine unterstützende Maßnahmen sowie Bluttransfusionen, Wachstumsfaktoren und eine Breitspektrum-Antibiotikatherapie sind nach Ermessen des Arztes einzuleiten. Eine engmaschige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen.

Antidot

Für Vinorelbin ist kein spezifisches Antidot bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, Vinca-Alkaloide und Analoga ATC-Code: L01C A04

Wirkmechanismus

Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin unterscheidet sich von den anderen Vertretern dieser Substanzgruppe durch einen strukturell veränderten Catharanthin-Anteil im Molekül.

Auf molekularer Ebene wirkt Vinorelbin auf das dynamische Gleichgewicht des Tubulins im Mikrotubuli-Apparat der Zelle ein. Es verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hoher Wirkstoffkonzentration beeinflusst. Der zu einer Spiralisierung von Tubulin führende Effekt ist bei Vinorelbin geringer ausgeprägt als bei Vincristin.

Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G2/M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauf folgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin intravenöser bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i. v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m² KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Vinorelbin wurden im Blut untersucht.

Resorption

Vinorelbin wird nach oraler Anwendung schnell resorbiert. T_max liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (C_max) beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m² KOF ungefähr 130 ng/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbin beträgt ca. 40 % und wird durch Einnahme der Weichkapseln zu den Mahlzeiten nicht beeinflusst.

Orale Vinorelbin-Dosen von 60 und 80 mg/m² KOF führen zu ähnlichen Blutspiegeln wie jeweils 25 und 30 mg/m² KOF der intravenösen Darreichungsform.

Der Serumspiegel steigt bis zu 100 mg/m² proportional mit der Dosis an.

Die interindividuelle Variabilität der Wirkstoffexposition ist nach oraler und intravenöser Anwendung ähnlich.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht ist mit durchschnittlich 21,2 l/kg (Bereich: 7,5 bis 39,7 l/kg) hoch; dies zeigt eine beträchtliche Gewebeverteilung an.

Die Bindung an Plasmaproteine ist mit 13,5 % gering. Vinorelbin bindet stark an Blutzellen, besonders Thrombozyten (78 %).

Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material war die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Biotransformation

Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorelbins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen gebildet wird, werden die Metabolite von Vinorelbin über CYP3A4, eine Isoform des Cytochrom P450, gebildet. 4-O-Deacetylvinorelbin ist sowohl der einzige aktive Metabolit, als auch der Hauptmetabolit im Blut.

Es wurden weder Sulfat- noch Glucuronidkonjugate gefunden.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 40 Stunden. Die Blutclearance ist hoch; sie erreicht nahezu den Wert für die Leberdurchblutung und beträgt durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Bereich: 0,32 bis 1,26 l/h/kg).

Die renale Ausscheidung von Vinorelbin ist gering (< 5 % der Dosis) und besteht zum größten Teil aus dem unverändertem Ausgangsstoff.

Vinorelbin und seine Metabolite werden vorwiegend biliär ausgeschieden, wobei unverändertes Vinorelbin hierbei am häufigsten nachgewiesen wird.

Spezielle Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktionsstörung:

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Die Pharmakokinetik des oral angewendetem Vinorelbin war bei 7 Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 1,5 × OGN und ALT und/oder AST zwischen 1,5 und 2,5 × OGN) nach Verabreichung von 60 mg/m² KOF, sowie bei 6 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 × OGN, unabhängig vom ALT- und AST-Wert) nach Anwendung von 50 mg/m² KOF unverändert.

Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Vinorelbin waren bei diesen Patienten mit diesen getesteten Dosen nicht beeinträchtigt.

Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Lebererkrankung vor, daher wird die Anwendung von Vinorelbin bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ältere Patienten

Eine Studie mit oralem Vinorelbin bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom zeigte keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Vinorelbin Weichkapseln jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Konzentration im Blut und der Verminderung von Leukozyten bzw. Neutrophilen gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Vinorelbin induziert Chromosomenschäden, zeigte im AMES-Test allerdings kein mutagenes Potenzial.

Die durch Vinorelbin verursachte Spiralisierung bei der Mitose kann zu einer fehlerhaften Verteilung der Chromosomen führen. Vinorelbin induzierte im Tierversuch bei intravenöser Verabreichung Aneuploidien, sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) entfalten kann. Die Ergebnisse von Studien zur Karzinogenität, bei denen Vinorelbin zur Vermeidung von Toxizität alle zwei Wochen intravenös verabreicht wurde, waren negativ.

Reproduktionstoxikologie

Reproduktionsstudien an Tieren zeigten, dass Vinorelbin eineembryo- /feto-/letaleToxizität aufweist, die zu Teratogenese führt. Bei Ratten, die alle drei Tage 0,26 mg/kg erhielten, wurden keine Effekte beobachtet. Nach i.v.-Gabe von 1,0 mg/kg alle 3 Tage vor und nach Geburt, konnte in Ratten bei den Nachkommen bis zu 7 Wochen nach Geburt eine verringerte Gewichtszunahme festgestellt werden.

Sicherheitspharmakologie

Es wurden keine hämodynamischen Auswirkungen von der maximal tolerierten Vinorelbin-Dosis von 0,75 mg/kg Vinorelbin auf Hunde festgestellt. Lediglich geringfügige und nicht relevante Veränderungen der Repolarisation konnten, ebenso wie bei anderen Vinca-Alkaloiden, beobachtet werden.

Bei Primaten, die wiederholte Dosen von 2 mg/kg Vinorelbin über einen Zeitraum von 39 Wochen erhielten, wurden keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System beobachtet.

Akute Toxizität in Tieren

Zu den Anzeichen einer Überdosierung bei Tieren gehören Haarausfall, abnormales Verhalten (Erschöpfung, Schläfrigkeit), Lungenläsionen, Gewichtsverlust und Knochenmarksuppression, die unterschiedlich stark ausgeprägt sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt (Lösung):

Macrogol

Glycerol

wasserfreies Ethanol

gereinigtes Wasser

Kapselhülle:

Gelatine

Glycerol

Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (E 420)

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid gelb (E 172) [nur Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapseln]

Eisenoxid rot (E 172) [nur bei Vinorelbin Accord 30 mg Weichkapseln]

Drucktinte

Schelllack (E 904)

Eisenoxid schwarz (E 172)

Ammoniumhydroxid (E 527)

Propylenglycol (E 1520).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

21 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium Blisterpackungen mit 1, 2, 3, oder 4 Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV, Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapseln: Z. Nr.: 141596

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16.02.2023

10. STAND DER INFORMATION

03/2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.