Eberelbin 10 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Klare farblose bis gelbliche Lösung mit einem pH-Wert von 3,3 – 3,8.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Eberelbin wird angewendet bei Erwachsenen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

– Eberelbin darf nur unter Aufsicht von Ärzten, die auf dem Gebiet der Chemotherapie erfahren sind, verabreicht werden

– ausschließlich zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und korrekter Verdünnung über ein Infusionssystem

– eine intrathekale Verabreichung von Eberelbin kann tödlich verlaufen

– für Hinweise zur Anwendung und Handhabung, siehe Abschnitt 6.6

Eberelbin wird als langsamer Bolus (5–10 Minuten) nach Verdünnung in 20–50 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) oder Glucoselösung (5%) verabreicht Anschließend muss die benützte Vene sorgfältig mit mindestens 250 ml physiologischer Kochsalzlösung gespült werden. Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Als Monotherapie beträgt die übliche Dosis 2530 mg/m2 einmal wöchentlich. Bei einer Polychemotherapie hängt der Zeitplan vom Therapieprotokoll ab. Die übliche Dosis (25–30 mg/m2) kann beibehalten werden, aber die Verabreichungshäu­figkeit wird je nach Therapieregime auf beispielsweise Tag 1 und 5 in jeder dritten Woche oder Tag 1 und 8 in jeder dritten Woche reduziert. Metastasiertes Mammakarzinom: Die übliche Dosis beträgt 25–30 mg/m2 einmal wöchentlich. Maximal tolerierte Dosis pro Verabreichung: 35,4 mg/m2 Körperoberfläche. Die maximal tolerierte Gesamtdosis pro Verabreichung beträgt 60 mg.

Die klinische Erfahrung ergab keine relevanten Unterscheide bei älteren Patienten, dennoch kann eine größere Empfindlichkeit älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden. Im Alter ändert sich die Pharmakokinetik von Vinorelbin nicht (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Pharmakokinetik von Vinorelbin nicht verändert. Nichtsdestotrotz wird als Vorsichtsmaßnahme bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion eine verringerte Dosis von 20 mg/m2 sowie eine strenge Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion besteht aufgrund der geringen renalen Exkretion keine Notwendigkeit, die Dosis von Eberelbin zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Eberelbin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.

4.3 Gegenanzeigen

Eberelbin darf nicht angewendet werden

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Vinorelbin darf nur unter Aufsicht von Ärzten, die auf dem Gebiet der Chemotherapie erfahren sind, verabreicht werden.

Das hauptsächliche Risiko, das mit einer Eberelbin-Therapie verbunden ist, liegt in der Hemmung des hämatopoetischen Systems. Während der Behandlung sind daher in engen Abständen Kontrollen des Blutbildes durchzuführen (Bestimmung des Hämoglobin-Gehaltes und der Zahl der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten, jeweils unmittelbar, d.h. am selben Tag, vor einer weiteren Verabreichung).

Die Dosierung ist entsprechend dem hämatologischen Status festzusetzen. Neutropenie stellt die häufigste dosislimitierende unerwünschte Wirkung dar. Dieser Effekt ist nicht kumulativ; die Neutrophilenzahl erreicht ihren Tiefststand zwischen 7 und 14 Tagen nach Verabreichung und ist innerhalb von 5 bis 7 Tagen reversibel. Wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500/mm3 und/oder die Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3 liegt, ist die Therapie zu unterbrechen, bis Besserung eintritt.

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer Infektion ist unverzüglich eine Abklärung durchzuführen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Vorsicht bei der Verordnung ist bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung in der Vorgeschichte angezeigt (siehe Abschnitt 4.8).

Die Pharmakokinetik von Eberelbin ist bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht verändert (Dosisanpassungen siehe Abschnitt 4.2).

Eberelbin darf nicht gemeinsam mit einer Strahlentherapie verabreicht werden, wenn das Bestrahlungsfeld die Leber einschließt.

Da der Anteil der renalen Exkretion gering ist, besteht keine pharmakokinetische Notwendigkeit, die Dosis von Eberelbin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Verabreichung von GelbfieberImpfstof­f; die gleichzeitige Verabreichung anderer abgeschwächter Lebendimpfstoffe wird nicht empfohlen.

Vorsicht ist erforderlich, wenn Eberelbin gemeinsam mit starken Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 – Wechselwirkungen, die für Vinorelbin spezifisch sind). Die Kombination mit Phenytoin (wie bei allen Zytostatika) und Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden) wird nicht empfohlen.

Jede akzidentelle Kontamination des Auges mit der Substanz ist unbedingt zu vermeiden, da die Gefahr schwerer Reizungen oder sogar von Kornea-Ulzerationen besteht, wenn die Lösung unter starkem Druck (Spritzer) ins Auge gerät. Bei jedem Kontakt mit der Lösung sind die Augen unverzüglich mit physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml, 0,9%) zu waschen.

Bei japanischen Populationen wurde häufiger von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet. Diese spezifische Bevölkerung ist mit besonderer Vorsicht zu beobachten.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und innerhalb der ersten 3 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wegen des erhöhten Thrombose-Risikos kann häufig eine antikoagulative Begleittherapie erforderlich sein. Die hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulation im Krankheitsverlauf und mögliche Wechselwirkungen zwischen Antikoagulanzien und verwendeter Chemotherapie machen in diesem Fall eine erhöhte Frequenz des INR (International Normalised Ratio)-Monitorings erforderlich.

Kontraindizierte Kombinationen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gelbfieber-Impfstoff besteht die Gefahr tödlich verlaufender generalisierter Impferkrankungen. Diese Kombination ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlene Kombinationen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen besteht die Gefahr generalisierter Impferkrankungen, mit der Möglichkeit eines tödlichen Ausgangs. Ein besonderes Risiko besteht bei Patienten mit bereits bestehender krankheitsbedingter Immunsuppression. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Generell wird empfohlen, auf inaktivierte Impfstoffe zurück zu greifen (z. B. Polioimpfung).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin bestehen sowohl eine erhöhte Krampfneigung infolge reduzierter Phenytoin-Aufnahme als auch ein Risiko für verminderte Wirksamkeit des Zytostatikums infolge der durch Phenytoin verstärkten hepatischen Metabolisierung. Diese Kombination wird nicht empfohlen.

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind

Ciclosporin und Tacrolimus können bei gleichzeitiger Verabreichung eine exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation auslösen.

Nicht empfohlene Kombinationen

Itraconazol erhöht die Neurotoxizität von Vinca-Alkaloiden durch Herabsetzung des hepatischen Metabolismus. Diese Kombination wird nicht empfohlen.

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Mitomycin C besteht die Gefahr von Bronchospasmen und Dyspnoe. In seltenen Fällen wurde interstitielle Pneumonitis beobachtet.

Vorsicht ist erforderlich, wenn Eberelbin mit starken Modulatoren des Membrantransporters Glykoprotein P angewendet wird, da Vinca-Alkaloide als Substrate für Glykoprotein P dienen und keine speziellen Studien durchgeführt wurden.

Die Kombination von Eberelbin und anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarkto­xizität kann zur Verstärkung myelosuppressiver Reaktionen führen.

Da hauptsächlich CYP3A4 in den Metabolismus von Vinorelbin involviert ist, kann die Kombination mit starken Inhibitoren dieses Isoenzyms (Ketoconazol, Itraconazol) die Blutspiegel von Vinorelbin erhöhen und die Kombination mit starken Induktoren dieses Isoenzyms (z. B. Rifampizin, Phenytoin) die Blutspiegel von Vinorelbin absenken.

Die gemeinsame Gabe von Eberelbin und Cisplatin zeigt keine Auswirkungen auf pharmakokinetische Parameter. Trotzdem war die Inzidenz von Granulozytopenien bei der Gabe von Vinorelbin in Kombination mit Cisplatin höher als bei der Gabe von Eberelbin als Monotherapeutikum.

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. In dieser Studie war die empfohlene Dosis der intravenösen Form von Vinorelbin in einem 3-Wochenplan an Tag 1 und Tag 8 22,5 mg/m2, wenn sie mit täglich 1000 mg Lapatinib kombiniert wurde. Diese Art der Kombination ist mit Vorsicht zu verabreichen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei schwangeren Frauen vor. In Reproduktionsstu­dien an Tieren erwies sich Vinorelbin jedoch als embryo- und fetoletal und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf den Ergebnissen aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels, besteht das mögliche Risiko von embryonalen und fetalen Missbildungen.

Eberelbin darf daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der individuell erwartete Nutzen überwiegt deutlich das mögliche Risiko. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung auftritt, ist die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufzuklären und sorgfältig zu überwachen. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung ist zu erwägen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn sowie während der Therapie mit Eberelbin darüber aufgeklärt werden, dass sie während der Behandlung und innerhalb der ersten 3 Monate nach Abschluss der Behandlung nicht schwanger werden dürfen und daher eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden müssen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Der Übertritt von Vinorelbin in die Milch wurde an Tieren nicht untersucht. Aufgrund der potenziellen Gefährdung des Säuglings ist daher vor Beginn der Behandlung mit Eberelbin abzustillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Vinorelbin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach der Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Männer, die Eberelbin erhalten, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie während der Behandlung und innerhalb der ersten 3 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen dürfen. Männer sollen sich vor Behandlungsbeginn hinsichtlich einer Konservierung der Spermien beraten lassen, da die Behandlung mit Vinorelbin zu irreversibler Infertilität führen kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Vinorelbin lassen jedoch keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen erwarten. Vorsicht ist geboten, wenn Nebenwirkungen auftreten, welche ihrerseits die Aufmerksamkeit und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen (z. B. Übelkeit, Fieber oder Schmerzen).

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Knochenmarkde­pression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Erhöhungen der Leberfunktion­swerte, Alopezie und lokale Phlebitis.

Nebenwirkungen, die häufiger auftreten als Einzelfälle, sind nachfolgend nach System-OrganKlasse und Häufigkeit geordnet aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Zusätzliche Nebenwirkungen aus der Erfahrung nach Markteinführung wurden nach der MedDRA Klassifizierung mit der Häufigkeit nicht bekannt ergänzt.

Der Grad (G) der Toxizität wird entsprechend WHO Klassifikation beschrieben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: bakterielle, virale oder fungale Infektionen an verschiedenen Stellen

(Respirationstrakt, Harnweg, Gastrointesti­naltrakt), mit mildem bis mittelschwerem Verlauf und normalerweise reversibel mit der geeigneten Therapie

Gelegentlich: schwere Sepsis mit Versagen weiterer innerer Organe, Septikämie

Sehr selten: Septikämie mit Komplikationen mit bisweilen tödlichem Ausgang

Nicht bekannt: neutropenische Sepsis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarkde­pression, die hauptsächlich zu Neutropenie führt (G3: 24,3%; G4: 27,8%), dieser Effekt ist nicht kumulativ und innerhalb von 5 bis 7 Tagen reversibel. Anämie (G3–4: 7,4%)

Gelegentlich: Thrombozytopenie (G3–4: 2,5%), jedoch selten schwerwiegend

Nicht bekannt: febrile Neutropenie, Panzytopenie, Leukopenie (G1–4)

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: systemische allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock oder anaphylaktoide Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Selten: schwere Hyponatriämie

Nicht bekannt: Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: neurologische Störungen (G3–4: 2,7%) einschließlich Aufhebung der tiefen Sehnenreflexe; Schwäche der unteren Gliedmaßen nach längerer Behandlungszeit

Gelegentlich: schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Störungen

Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Schwindel

Diese unerwünschten Wirkungen sind üblicherweise reversibel.

Herzerkrankungen

Selten: ischämische Herzerkrankungen (Angina pectoris, Myokardinfarkt, manchmal

tödlich)

Sehr selten: Tachykardie, Palpitationen und Arrhythmien

Nicht bekannt: Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Hautrötungen, peripheres Kälteempfinden

Selten: schwere Hypotonie, Kollaps

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Bronchospasmus (wie bei anderen Vinca-Alkaloiden)

Selten: interstitielle Pneumopathie, laut Berichten manchmal tödlich

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Stomatitis (G1–4: 15%) bei Eberelbin als Monotherapeutikum; Übelkeit und Erbrechen (G1–2: 30,4% und G3–4: 2,2%); unterstützende antiemetische Therapie kann das Auftreten der unerwünschten Wirkungen verringern; Obstipation (G3–4: 2,7%), die sich bei Eberelbin als Monotherapeutikum selten zu einem paralytischen Ileus entwickelt und (G3–4: 4,1%) in Kombination von Eberelbin mit anderen Chemotherapeutika

Häufig: Diarrhö (üblicherweise leicht bis mittelgradig)

Selten: paralytischer Ileus; die Therapie kann bei normalisierter Darmperistaltik

fortgesetzt werden, Pankreatitis

Nicht bekannt: Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: vorübergehende Erhöhung der Leberfunktionswerte (G1–2) ohne klinische Symptome (SGOT bei 27,6% und SGPT bei 29,3%)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Alopezie, üblicherweise leicht (G3–4: 4,1%) bei Eberelbin als

Monotherapeutikum

Selten: generalisierte Hautveränderungen

Nicht bekannt: palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Arthralgie (einschließlich Kieferschmerzen), Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: An der Injektionsstelle können Reaktionen wie Erythem, brennende Schmerzen, Verfärbung der Venen und lokale Phlebitis auftreten (G3–4: 3,7%) bei Eberelbin als Monotherapeutikum

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen

einschließlich Brustschmerzen und Schmerzen im Bereich des Tumors

Selten: lokale Nekrosen (können durch die korrekte intravenöse Lage der Nadel oder

des Venenkatheters und einer Bolus-Injektion, gefolgt von einer ausgiebigen Spülung der Vene, begrenzt werden)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Überdosierungen mit Eberelbin können zu einer Knochenmarkhy­poplasie, manchmal in Verbindung mit Infektionen, Fieber und paralytischem Ileus, führen.

Therapie

Allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit Bluttransfusionen, Wachstumsfaktoren und einer Therapie mit Breitspektruman­tibiotika sollten, sofern vom Arzt als nötig erachtet, zur Anwendung gelangen.

Antidot

Es ist kein Antidot bei einer Überdosierung mit Eberelbin bekannt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Pflanzliche Alkaloide und andere natürliche Mittel, Vinca-alkaloide und Analoga,

ATC-Code: L01CA04

Vinorelbin ist ein zytostatisches, antineoplastisches Arzneimittel aus der Klasse der Vinca-Alkaloide. Im Unterschied zu allen anderen Vinca-Alkaloiden wurde die Catharantin-Einheit von Vinorelbin strukturell modifiziert. Auf der molekularen Ebene wirkt es auf das dynamische Tubulin-Gleichgewicht im mikrotubulären Apparat der Zelle. Es hemmt die Polymerisation von Tubulin und bindet vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli, während es auf die axonalen Mikrotubuli nur in hohen Konzentrationen wirkt. Die Induktion der Spiralisation von Tubulin ist geringer als die durch Vincristin ausgelöste. Vinorelbin blockiert die Mitose in der G2-M-Phase und verursacht den Zelltod in der Interphase oder in der folgenden Mitose.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten sind nicht nachgewiesen worden. Klinische Daten aus zwei einarmigen Phase-II-Studien an 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit wiederkehrenden soliden Tumoren (einschließlich Rhabdomyosarkom, anderen Weichteilgewe­besarkomen, Ewing-Sarkom, Liposarkom, Synovialsarkom, Fibrosarkom, ZNS-Tumoren, Osteosarkom und Neuroblastom), die Vinorelbin intravenös bei Dosierungen von 30 bis 33,75 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen oder einmal wöchentlich für 6 Wochen alle 8 Wochen erhielten, ergaben keine bedeutsame klinische Aktivität. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem bei erwachsenen Patienten berichteten (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die durchschnittlichen pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut ermittelt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady-state ist groß, durchschnittlich 21,2 l/kg (7,5–39,7 l/kg), was auf eine ausgeprägte Verteilung im Gewebe hinweist. Die Bindung an Plasmaproteine ist schwach (13,5%). Vinorelbin bindet jedoch stark an Blutzellen, insbesondere an Blutplättchen (78%). Vinorelbin wird in signifikantem Ausmaß in die Lungen aufgenommen, wie bei chirurgischen Lungenbiopsien festgestellt wurde. Dabei betrug das Verhältnis der Gewebe/Plasma-Konzentrationen bis zu 300. Vinorelbin wurde nicht im Zentralnervensystem gefunden.

Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Vinorelbin erwies sich bis zu einer Dosierung von 45 mg/m2 als linear.

Biotransformation

Die Metaboliten von Vinorelbin werden überwiegend durch CYP3A4, eine Isoform von Cytochrom P450, gebildet. Einzige Ausnahme ist 4-O-Deacetylvinorelbin, für das eine Bildung über Carboxylesterasen wahrscheinlich ist. 4-O-Deacetylvinorelbin ist der einzige aktive Meatbolit und der Hauptmetabolit im Blut.

Weder Sulfonierung noch Glucuronidierung wurden beobachtet.

Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 40 Stunden. Die PlasmaClearance ist hoch und liegt in der Größenordnung des hepatischen Blutflusses bei durchschnittlich 0,72 l/h/kg (0,32–1,26 l/h/kg).

Die renale Elimination ist gering (< 20% der Dosis) und besteht hauptsächlich aus unverändertem Vinorelbin. Die Ausscheidung sowohl der Metaboliten als auch des unveränderten Vinorelbins erfolgt überwiegend über die Galle.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Auswirkungen einer Nierenfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund einer geringen renalen Elimination von Vinorelbin ist eine Dosisreduktion bei bestehender Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Studie wurde über die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin berichtet. Diese Studie wurde an Patientinnen mit Lebermetastasen aufgrund von Mammakarzinom durchgeführt. Eine Änderung der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin wurde nur bei Befall von mehr als 75% des Lebervolumens durch den Tumor beobachtet.

Eine Phase-I-Studie zur Dosisanpassung wurde an Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt: 6 Patienten mit mittelgradiger Einschränkung der Leberfunktion (Bilirubin < 2 x Obergrenze des Normalbereiches und Transaminase < 5 x Obergrenze des Normalbereiches) wurden mit bis zu 25 mg/m2 behandelt und weitere 8 Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Bilirubin > 2 x Obergrenze des Normalbereiches und/oder Transaminase > 5 x Obergrenze des Normalbereiches) wurden mit bis zu 20 mg/m2 behandelt. Die mittlere Gesamt-Clearance bei diesen Patientengruppen war vergleichbar mit der von Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion. Mithin ist die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht verändert. Nichtsdestoweniger wird als Vorsichtsmaßnahme bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung eine verringerte Dosis von 20 mg/m2 Vinorelbin und die strenge Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ältere Patienten > 70 Jahre

Studien mit oral verabreichtem Vinorelbin an ältere Patienten (älter als 70 Jahre) mit NSCLC zeigten, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin nicht vom Alter beeinflusst wird und daher keine Dosisanpassung erforderlich ist. Dennoch kann eine größere Empfindlichkeit älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Relation Pharmakokinetik/Phar­makodynamik

Eine starke Abhängigkeit zwischen der Vinorelbin-Konzentration im Blut und der Abnahme von Leukozyten oder Neutrophilen wurde gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Vinorelbin induzierte im Ames-Test Chromosomenschäden, war jedoch nicht mutagen. Es ist anzunehmen, dass Vinorelbin beim Menschen mutagene Reaktionen (Induktion einer Aneuploidie und Polyploidie) auslösen kann.

In reproduktionsto­xikologischen Studien an Tieren war Vinorelbin embryo-föto-letal und teratogen.

Bei Hunden, die Vinorelbin in der maximal tolerierten Dosis erhielten, wurden keine hämodynamischen Nebenwirkungen beobachtet; nur einige geringfügige, unbedeutende Störungen der Repolarisation wurden – wie auch bei anderen Untersuchungen mit Vinca-Alkaloiden – beobachtet. Bei Primaten, die über 39 Wochen wiederholt Vinorelbin erhielten, wurden keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

Stickstoff (Abfüllung unter Inertbegasung)

6.2 Inkompatibilitäten

Eberelbin darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Risiko der Ausfällung) Eberelbin darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln, gemischt werden. Eberelbin wird von PVC, PE oder farblosem Neutralglas nicht absorbiert oder verändert

6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der Originalverpackung: 3 Jahre

Haltbarkeit nach Verdünnung:

Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte, gebrauchsfertige Injektions- bzw. Infusionslösung sofort zu verwenden.

Wird die zubereitete Injektions- bzw. Infusionslösung nicht sofort angewendet, liegt die Verantwortung für Lagerzeit und -bedingungen beim Anwender. Die Lagerzeit darf 24 Stunden bei 2 – 8°C nicht übersteigen.

Erfolgte die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen beträgt die maximale Aufbewahrungszeit für die mit 0,9 %-iger Kochsalzlösung verdünnte, gebrauchsfertige Vinorelbin-Infusionslösung bei Lagerung im Kühlschrank 28 Tage.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I). Der Verschluss ist ein Gummistopfen mit Fluorpolymer-Überzug sowie mit einer Aluminiumkappe und einer Abziehkappe aus Polypropylen.

1 × 1 ml Durchstechflasche: 10 mg Vinorelbin

5 × 1 ml Durchstechflasche: 10 mg Vinorelbin

1 × 5 ml Durchstechflasche: 50 mg Vinorelbin

5 × 5 ml Durchstechflasche: 50 mg Vinorelbin

Glas-Vials mit/ohne schützender Kunststoff-Hülle (ONKO-Safe oder Sleeving). “Onco-Safe” oder „Sleeving“ kommen nicht in Kontakt mit dem Produkt und bieten einen zusätzlichen Transportschutz, wodurch die Sicherheit des medizinischen und pharmazeutischen Personals erhöht wird.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Zubereitung und Anwendung von Eberelbin darf nur von ausgebildeten Fachkräften durchgeführt werden.

Es sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Exposition von Personal während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Geeignete Schutzausrüstung, Augenschutz, Einmalhandschuhe, Gesichtsmaske und Einmalschürze müssen getragen werden.

Spritzen und Infusionssysteme sind sorgfältig zusammenzusetzen, um Leckagen zu vermeiden (die Verwendung von Luer-Lock-Systemen wird empfohlen). Exkrete und Erbrochenes müssen vorsichtig gehandhabt werden.

Verschüttungen und Leckagen müssen aufgewischt werden.

Jeglicher Kontakt mit dem Auge muss strengstens vermieden werden. Bei jedem erfolgten Kontakt ist das Auge unverzüglich mit physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml, 0,9%) zu spülen.

Nach Zubereitung der Lösung sind alle in Berührung gekommenen Oberflächen gründlich zu reinigen; Hände und Gesicht sind zu waschen.

Es besteht keine Inkompatibilität von Vinorelbin mit Klarglas-Durchstechflaschen, Infusionsbeuteln aus PVC oder Vinylacetat oder Infusionssystemen mit PVC-Schläuchen.

Vinorelbin kann als langsamer Bolus (5–10 Minuten) nach Verdünnung in 20–50 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) oder 50 mg/ml (5%) Glucoselösung verabreicht werden. Im Anschluss an die Verabreichung hat stets eine Infusion mit mindestens 250 ml physiologischer Kochsalzlösung zu erfolgen, um die Vene zu spülen.

Eberelbin muss streng intravenös verabreicht werden. Es muss unbedingt sichergestellt werden, dass die Kanüle richtig in die Vene eingeführt ist, bevor mit der Injektion begonnen wird. Ein Austritt von Vinorelbin in das umgebende Gewebe während der intravenösen Verabreichung kann erhebliche lokale Reizungen verursachen. In diesem Fall muss die Infusion beendet und die Vene mit Kochsalzlösung gespült werden. Der Rest der Dosis ist in eine andere Vene zu infundieren.

Im Fall des Austritts von Infusionslösung in das umgebende Gewebe können unverzüglich Glukokortikoide intravenös verabreicht werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.

Beachten Sie, dass Zytostatika und kontaminierte Gegenstände als überwachungsbedürfti­ge Sonderabfälle aus dem medizinischen Bereich einer gesonderten Entsorgung bedürfen (ÖNORM S 2101 sowie S 2104).

7. INHABER DER ZULASSUNG

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, 4866 Unterach, Österreich

8. ZULASSUNGSNUM­MER

Z.Nr.: 1–26068

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.10.2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20.10.2011

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2021

Mehr Informationen über das Medikament Eberelbin 10 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26068
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Mondseestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Österreich