Tiotropium Glenmark 18 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tiotropium Glenmark 18 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 22,5 Mikrogramm Tiotropiumbromid-Monohydrat entsprechend 18 Mikrogramm Tiotropium.

Die abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück des Pulver-Inhalators verlässt) beträgt 10 Mikrogramm Tiotropium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält etwa 5,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation

Undurchsichtige grüne Hartgelatinekapseln, die das weiße Inhalationspulver enthalten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Tiotropium Glenmark ist indiziert als Bronchodilatator zur Erhaltungstherapie, um Symptome bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zu lindern.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis an Tiotropiumbromid ist die einmal tägliche Inhalation des Inhalts einer Hartkapsel mit dem Pulver-Inhalator zur gleichen Tageszeit. Für jede Hartkapsel sind zwei Inhalationen durchzuführen.

Die empfohlene Dosis darf nicht überschritten werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Menschen

Ältere Menschen können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden.

Niereninsuffizienz

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) die Abschnitte 4.4 und 5.2 beachten. Leberinsuffizienz

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können Tiotropiumbromid in der empfohlenen Dosis anwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

COPD

Es gibt keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) in dem in Abschnitt 4.1 angegebenen Anwendungsgebiet.

Zystische Fibrose

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tiotropium Glenmark bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation und nicht zur Einnahme bestimmt.

Tiotropiumbromid-Hartkapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Die Tiotropiumbromid-Hartlapseln dürfen nur mit dem Pulver-Inhalator inhaliert werden.

Hinweise zur Handhabung und Anwendung

Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels sicher zu stellen, ist der Patient durch den Arzt oder das medizinische Fachpersonal in der Handhabung des Pulver-Inhalators zu unterweisen. Zweck der Anwendung:

Der Pulver-Inhalator ist ein Inhalator, der speziell entwickelt wurde, um Patienten das Inhalieren von Arzneimitteln in Form von Hartkapseln zu ermöglichen; dieses Gerät wird durch das Einatmen über den Mund aktiviert (atemaktivierter Pulver-Inhalator). Die Hartkapseln, die das Arzneimittel enthalten, werden getrennt vom Pulver-Inhalator aufbewahrt.

Sie dürfen den Pulver-Inhalator nicht zur Inhalation anderer Arzneimittel verwenden. Sie können Ihren Pulver-Inhalator bis zu 90 Tage für die Inhalation Ihres Arzneimittels verwenden.

Geräteteile:

A - Schutzkappe / Deckel

B - Mundstück

C - Gehäuse

D - Seitlicher Knopf

E - Offene Stelle

F- Kapselkammer

Jede Hartkapsel, die eine Einzeldosis enthält, darf nur zum Zeitpunkt der Anwendung in die Inhalatorkammer eingelegt werden.

Nach dem Einsetzen in die Inhalatorkammer und dem Durchstechen mit dem Druckknopf kurz vor der Inhalation kann das Arzneimittel vom Patienten inhaliert werden.

Der Pulver-Inhalator darf nur in Verbindung mit dem Arzneimittel vermarktet werden.

Kontraindikationen: Patienten, die ihre Atmung nicht selbständig kontrollieren können.

Abbildung 11

Abbildung 12

1. 9) Inhalation

Nehmen Sie das Mundstück in den Mund und umschließen Sie es fest mit den Lippen. Atmen Sie so langsam und kräftig wie möglich ein (Abb. 11). Ein vibrierendes Geräusch bestätigt die korrekte Behandlung.

BLOCKIEREN SIE NICHT die Lufteinlässe, die sich direkt unter dem Mundstück befinden. Andernfalls ist die optimale Freisetzung des Arzneimittels nicht gewährleistet. Ein vibrierendes Geräusch bestätigt die korrekte Inhalation.

Drücken Sie während der Inhalation NICHT auf den seitlichen Knopf.

Dadurch wird die Arzneimittelfreisetzung blockiert. Ein vibrierendes Geräusch bestätigt die korrekte Inhalation.

1. 10) Atem anhalten

Halten Sie den Atem für mindestens 10 Sekunden an. Nehmen Sie den Pulver-Inhalator aus dem Mund und atmen Sie danach normal weiter (Abb. 9). Dadurch wird sichergestellt, dass das Arzneimittel in der Lunge ankommt.

Wiederholen Sie die Schritte 8 bis 10

einmal, um die Hartkapsel vollständig zu entleeren.

1. 11) Kontrolle der Kapselentleerung

Öffnen Sie den Pulver-Inhalator und kontrollieren Sie die Hartkapsel auf verbliebenes

Arzneimittelpulver. Wenn noch Pulver in der Hartkapsel vorhanden ist, wiederholen Sie die Schritte 8 bis 11.

Abbildung 13

1. 12) Pulver-Inhalator entleeren

Entfernen Sie die leere Hartkapsel (Abb.13). Die Hartkapsel kann in kleine Fragmente zerbrochen sein und diese Fragmente können in Ihren Mund oder Rachen gelangen. Machen Sie sich keine Sorgen, denn der Hartkapselbestandteil ist essbar und nicht schädlich.

1. 13) Reinigung des Pulver-Inhalators

Ihr Pulver-Inhalator ist einmal pro Woche zu reinigen. Reinigen Sie die Düse des Pulver-Inhalators und das Kapselfach mit einem sauberen, trockenen Tuch. Alternativ können Sie eine weiche, saubere Bürste verwenden, um Rückstände zu entfernen, die möglicherweise im Inneren des Pulver-Inhalators verbleiben. Schließen Sie den Pulver-Inhalator.

Stecken Sie die Kappe wieder auf das Mundstück, um sicherzustellen, dass der Pulver-Inhalator sauber und sicher aufbewahrt wird.

Verwenden Sie zur Reinigung des Pulver-Inhalators KEIN Wasser oder andere starke Reinigungsmittel.

1. 14) Mund ausspülen

Spülen Sie ihren Mund mit Wasser aus, ohne zu schlucken.

1. 15) Entsorgung

Der Pulver-Inhalator ist nur für die Verwendung mit dem in der Packung enthaltenen Arzneimittel und nicht darüber hinaus bestimmt. Wenn Sie eine neue Packung mit einem neuen Pulver-Inhalator erhalten, sorgen Sie für die Entsorgung des alten Pulver-Inhalators.

Zusätzliche Warnungen

Tauschen Sie den Pulver-Inhalator NICHT mit anderen Personen aus.

Es besteht ein hohes Risiko einer Kreuzinfektion.

Entsorgung über den Hausmüll.

Verwenden Sie den Pulver-Inhalator nur mit dem in der Packung enthaltenen Arzneimittel.

Öffnen Sie die Hartkapseln NICHT und kommen Sie nicht mit dem Inhalt in Kontakt.

Legen Sie NICHT mehr als eine Hartkapsel in die Kammer ein oder mischen Sie zwei verschiedene Arzneimittel.

In einer lauten Umgebung kann es schwierig sein, die Funktion des Pulver-Inhalators zu hören. Es ist empfehlenswert, den Pulver-Inhalator in einem ruhigen Raum zu verwenden.

Weitere Informationen über die Verwendung des Pulver-Inhalators erhalten Sie von Ihrem Arzt oder Apotheker.

Nehmen Sie den Pulver-Inhalator NICHT auseinander.

Tiotropium Glenmark Hartkapseln enthalten nur eine geringe Menge an Pulver, so dass die Hartkapsel nur teilweise gefüllt ist.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Atropin oder seine Derivate, z. B. Ipratropium oder Oxitropium.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tiotropiumbromid ist als einmal täglich anzuwendender Bronchodilatator für die Erhaltungstherapie und nicht für die Erstbehandlung akuter Bronchospasmen, d. h. als Notfalltherapie, zu verwenden.

Nach Anwendung von Tiotropiumbromid-Inhalationspulver sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp möglich.

Entsprechend seinen anticholinergen Eigenschaften muss Tiotropiumbromid bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Blasenhalsobstruktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Arzneimittel zur Inhalation können einen inhalationsbedingten Bronchospasmus verursachen.

Tiotropium ist mit Vorsicht zu verordnen bei Patienten mit einem kürzlich erfolgten Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate; instabilen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen oder Herzrhythmusstörungen, die eine Intervention oder eine Änderung der medikamentösen Therapie erforderten, innerhalb des letzten Jahres; Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) innerhalb des letzten Jahres. Diese Patienten waren von den klinischen Studien ausgeschlossen, und die genannten Erkrankungen können durch den anticholinergen Wirkmechanismus beeinflusst werden.

Da die Plasmakonzentration bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) mit abnehmender Nierenfunktion ansteigt, ist Tiotropiumbromid bei Patienten nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Es liegen keine Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass das Inhalationspulver nicht in die Augen gelangen darf. Sie sind darüber zu informieren, dass dies zur Auslösung oder Verschlimmerung eines Engwinkelglaukoms, zu Augenschmerzen oder Augenbeschwerden, zu vorübergehendem verschwommenem Sehen, zu visuellen Halos oder verändertem Farbempfinden, verbunden mit geröteten Augen aufgrund konjunktivaler Kongestion oder eines kornealen Ödems, führen kann. Beim Auftreten von einem oder mehreren der genannten Symptome müssen die Patienten die Anwendung von Tiotropiumbromid beenden und unverzüglich einen Augenarzt aufsuchen.

Mundtrockenheit, wie sie bei der Behandlung mit Anticholinergika beobachtet wurde, kann langfristig zu Zahnkaries führen.

Tiotropiumbromid darf nicht öfter als einmal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.9).

Sonstige Bestandteile

Tiotropium Glenmark enthält 5,2 mg Lactose. Diese Menge verursacht normalerweise keine Probleme bei Lactose-intoleranten Patienten. Patienten mit seltenen hereditären Störungen wie Galactose Intoleranz, totalen Lactase-Mangels oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Der sonstige Bestandteil Lactose Monohydrat kann geringe Mengen von Milchproteinen enthalten, die zu allergischen Reaktionen führen können.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Obwohl keine gezielten Studien über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln vorliegen, wurde Tiotropiumbromid-Inhalationspulver gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet, ohne dass klinische Anzeichen für Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden. Dies umfasst üblicherweise in der Behandlung von COPD eingesetzte Arzneimittel wie sympathomimetische Bronchodilatatoren, Methylxanthine sowie orale und inhalative Steroide.

Die gleichzeitige Anwendung von LABA oder ICS ändert die Exposition gegenüber Tiotropium nicht.

Die Anwendung von Tiotropiumbromid zusammen mit anderen Anticholinergika-haltigen Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

4.6. Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität,

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Daten über die Anwendung von Tiotropium bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität in klinisch relevanten Dosen (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme ist eine Anwendung von Tiotropium Glenmark während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tiotropiumbromid in die menschliche Muttermilch übergeht. Obwohl Studien an Nagetieren zeigten, dass Tiotropiumbromid nur in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung von Tiotropium Glenmark während der Stillzeit nicht empfohlen. Tiotropiumbromid ist ein langwirksamer Wirkstoff. Eine Entscheidung darüber, ob das Stillen oder die Therapie mit Tiotropium Glenmark abzubrechen bzw. fortzusetzen ist, muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für den Säugling und des Nutzens der Therapie mit Tiotropium Glenmark für die Mutter getroffen werden.

Fertilität

Klinische Daten zur Fertilität liegen für Tiotropium nicht vor. Eine nichtklinische Studie mit Tiotropium ergab keinen Hinweis für einen schädlichen Einfluss auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Auftreten von Schwindel, verschwommenem Sehen oder Kopfschmerzen kann es zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen kommen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Viele der aufgeführten Nebenwirkungen können den anticholinergen Eigenschaften von Tiotropium zugeschrieben werden.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die den nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitsangaben basieren auf den Rohdaten für die Inzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (d. h. Ereignisse, die auf Tiotropium zurückgeführt wurden). Berücksichtigt wurde ein Pool von 9 647 mit Tiotropium behandelten Patienten aus insgesamt 28 gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien mit Behandlungszeiträumen von 4 Wochen bis zu 4 Jahren.

Die Häufigkeit wird gemäß folgender Konvention angegeben:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100); selten (≥1/10 000 bis <1/1 000); sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In kontrollierten, klinischen Studien waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen anticholinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, die bei etwa 4 % der Patienten auftrat. 18 von 9 647 mit Tiotropium behandelten Patienten (0,2 %) schieden wegen Mundtrockenheit aus den 28 klinischen Studien aus.

Schwerwiegende, mit den anticholinergen Wirkungen erklärbare Nebenwirkungen umfassen sowohl Glaukom, Obstipation und Darmobstruktion einschließlich paralytischem Ileus als auch Harnretention.

Andere spezielle Patientengruppen

Eine Zunahme der anticholinergen Wirkungen kann bei steigendem Lebensalter auftreten. Mit zunehmendem Alter kann eine Zunahme der anticholinergen Wirkungen auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In hohen Dosen kann Tiotropiumbromid zu anticholinergen Wirkungen und Symptomen führen. Bei gesunden Probanden traten jedoch nach Inhalation einer Einzeldosis von bis zu 340 Mikrogramm Tiotropiumbromid keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen auf. Auch nach Dosierungen von bis zu 170 Mikrogramm Tiotropiumbromid über sieben Tage wurden bei gesunden Probanden, abgesehen von Mundtrockenheit, keine relevanten Nebenwirkungen beobachtet. In einer Studie mit Mehrfachdosierung an COPD-Patienten mit einer maximalen Tagesdosis von 43 Mikrogramm Tiotropiumbromid über vier Wochen wurden keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet.

Eine akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme von Tiotropiumbromid-Hartkapseln ist aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Arzneimittel für obstruktive Atemwegserkrankungen, Inhalativa, Anticholinergika

ATC-Code: R03B B04

Wirkmechanismus

Tiotropiumbromid ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarin-Rezeptor-Antagonist, in der klinischen Medizin häufig als Anticholinergikum bezeichnet. Durch Bindung an die Muskarin- Rezeptoren der glatten Muskelzellen in den Bronchien hemmt Tiotropiumbromid die cholinerge (bronchokonstriktive) Wirkung von Acetylcholin, welches von den parasympathischen Nervenendigungen freigesetzt wird. Tiotropiumbromid weist die gleiche Affinität zu den Muskarin- Rezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. In den Atemwegen antagonisiert Tiotropiumbromid kompetitiv und reversibel die M3-Rezeptoren und führt dadurch zur Relaxation. Der Effekt war dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation vom M3-Rezeptor zurückzuführen, wobei die Dissoziationshalbwertszeit signifikant länger ist als bei Ipratropium. Als N-quaternäres Anticholinergikum ist Tiotropiumbromid bei inhalativer Verabreichung topisch (broncho-)selektiv und zeigt eine ausreichende therapeutische Breite, ehe systemische anticholinerge Wirkungen auftreten können.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei der nach Inhalation von Tiotropium eintretenden Bronchodilatation handelt es sich primär um einen lokalen Effekt (in den Atemwegen) und nicht um eine systemische Wirkung. Die Dissoziation vom M2-Rezeptor erfolgt schneller als vom M3-Rezeptor, so dass sich in funktionellen In-vitro-Studien eine kinetische Rezeptorselektivität für M3 gegenüber M2 zeigte. Die hohe Wirkstärke und die langsame Dissoziation vom Rezeptor korreliert klinisch mit einer signifikanten und langdauernden Bronchodilatation bei Patienten mit COPD.

Kardiale Elektrophysiologie

Elektrophysiologie: In einer gezielten QT-Studie mit 53 gesunden Freiwilligen zeigte sich bei Anwendung von 18 Mikrogramm und 54 Mikrogramm (d.h. das Dreifache der therapeutischen Dosis) Tiotropium Glenmark über 12 Tage keine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Das klinische Entwicklungsprogramm umfasste vier ein Jahr dauernde und zwei sechs Monate dauernde randomisierte, doppelblinde Studien an 2 663 Patienten (von denen 1 308 Tiotropiumbromid erhielten). Die Einjahresstudien umfassten zwei placebokontrollierte Studien sowie zwei Studien mit einem Vergleichswirkstoff (Ipratropium). Die beiden Sechsmonatsstudien wurden sowohl gegen Salmeterol als auch gegen Placebo durchgeführt. Untersucht wurden die Lungenfunktion und die symptombezogenen Endpunkte (Dyspnoe, Exazerbationen und gesundheitsbezogene Lebensqualität).

Lungenfunktion

Die einmal tägliche Anwendung von Tiotropiumbromid führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität, FEV₁, und forcierte Vitalkapazität, FVC), die 24 Stunden anhielt. Der pharmakodynamische Steady State wurde innerhalb einer Woche erreicht, wobei der überwiegende Teil der maximal erreichbaren Bronchodilatation ab dem dritten Tag beobachtet wurde. Tiotropiumbromid verbesserte signifikant die vom Patienten selbst gemessenen morgendlichen und abendlichen maximalen Atemflussraten (Peak Expiratory Flow Rate, PEFR). Die bronchodilatatorische Wirkung von Tiotropiumbromid blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über die einjährige Anwendungsdauer erhalten.

Eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Prüfung an 105 COPD-Patienten zeigte, dass die Bronchodilatation im Vergleich zu Placebo über das gesamte 24-stündige Applikationsintervall anhielt, unabhängig davon, ob das Arzneimittel morgens oder abends appliziert wurde.

Klinische Studien (bis zu 12 Monate)

Dyspnoe, Belastungsausdauer

Tiotropiumbromid verbesserte signifikant die Dyspnoe (bewertet mit dem Transition Dyspnoe Index, TDI). Diese Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraums bestehen.

Der Effekt einer Verbesserung der Dyspnoe auf die Belastung wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an 433 Patienten mit mittelgradiger bis sehr schwerer COPD untersucht.

In diesen Studien führte eine sechswöchige Therapie mit Tiotropium zu einer signifikanten Verbesserung der symptomorientierten Belastungstoleranz während der Fahrrad-Ergometrie bei 75 % der Maximalbelastung um 19,7 % (Studie A) und um 28,3 % (Studie B) gegenüber Placebo.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In einer 9 Monate dauernden, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 492 Patienten verbesserte Tiotropium die anhand des Gesamtwertes des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ermittelte gesundheitsbezogene Lebensqualität. Unter den mit Tiotropium behandelten Patienten war der Anteil derjenigen, die eine klinisch relevante Verbesserung des SGRQ Gesamtwertes (d. h. > 4 Einheiten) erreichten, im Vergleich zu Placebo um 10,9 % höher (59,1 % in der Tiotropium -Gruppe gegenüber 48,2 % in der Placebo-Gruppe [p = 0,029]). Der mittlere Unterschied zwischen den Gruppen betrug 4,19 Einheiten (p = 0,001; Konfidenzintervall 1,69-6,68). Die Verbesserungen der Subdomänen für den SGRQ-Wert betrugen 8,19 Einheiten für „Symptome“, 3,91 Einheiten für „Aktivitäten“ sowie 3,61 Einheiten für „Einfluss auf das tägliche Leben“. Die Verbesserungen jeder einzelnen Subdomäne waren statistisch signifikant.

COPD-Exazerbationen

Tiotropiumbromid führte in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 1 829 Patienten mit mittelgradiger bis sehr schwerer COPD zu einer statistisch signifikanten Reduktion jenes Patientenanteils, der COPD-Exazerbationen erlitt (von 32,2 % auf 27,8 %), und zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Zahl der Exazerbationen um 19 % (von 1,05 auf 0,85 Ereignisse pro Patientenjahr). In der Tiotropiumbromid-Gruppe wurden 7,0 %, in der Placebogruppe 9,5 % der Patienten wegen einer COPD-Exazerbation hospitalisiert (p = 0,056). Die Anzahl der COPD-bedingten Hospitalisierungen wurde um 30 % reduziert (von 0,25 auf 0,18 Ereignisse pro Patientenjahr).

Eine 1 Jahr dauernde, randomisierte, doppelblinde, Doppel-Dummy Parallelgruppenstudie verglich den Effekt von 18 Mikrogramm Tiotropium einmal täglich mit dem von Salmeterol Dosieraerosol zweimal täglich 50 Mikrogramm auf die Inzidenz von mittelgradigen und schweren Exazerbationen bei 7 376 Patienten mit COPD und mindestens einer Exazerbation im vorangegangenen Jahr.

Tabelle 1: Zusammenfassung der Exazerbationsendpunkte

† Zeit [Tage] bezieht sich auf die erste Patientenquartile. Die Zeit zum Ereigniseintritt wurde mittels Cox’schem Proportional-Risiko-Regressionsmodell mit (gepoolten) Zentren und Behandlung als Kovariablen ermittelt, Ratio bezieht sich auf Hazard-Ratio.

§ Die Zeit zum Ereigniseintritt wurde mittels Cox’schem Proportional-Risiko-Regressionsmodell mit (gepoolten) Zentren und Behandlung als Kovariablen ermittelt, Ratio bezieht sich auf Hazard-Ratio. Die Zeit [Tage] bezogen auf die erste Patientenquartile kann nicht errechnet werden, da der Anteil der Patienten mit schweren Exazerbationen zu niedrig ist.

* Die Zahl der Patienten mit Ereignis wurde mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test gepoolt pro Zentrum ermittelt, Ratio bezieht sich auf risk-ratio.

Im Vergleich zu Salmeterol verlängerte Tiotropium Glenmark die Zeit bis zum ersten Auftreten einer Exazerbation (187 Tage vs. 145 Tage), mit einer Risikoreduktion um 17 % (Hazard-Ratio 0,83, 95 %-Konfidenzintervall 0,77-0,90; p < 0,001). Tiotropium verlängerte ebenfalls die Zeit bis zum ersten Auftreten einer schweren Exazerbation mit Hospitalisierung (Hazard-Ratio 0,72, 95 %-Konfidenzintervall 0,61-0,85; p < 0,001).

Langzeitstudien (mehr als ein Jahr, bis zu 4 Jahren)

In einer 4 Jahre dauernden, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 5 993 randomisierten Patienten (von denen 3 006 Placebo und 2 987 Tiotropium erhielten) blieb die mit Tiotropium gegenüber Placebo hervorgerufene Verbesserung des FEV₁ über die Dauer von 4 Jahren konstant. In der Tiotropium -Gruppe absolvierte im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein höherer Anteil der Patienten die vollständige Behandlungsdauer von ≥ 45 Monaten (63,8 % vs. 55,4 %, p < 0,001). Die jährliche Abnahme des FEV₁ im Vergleich zwischen Tiotropium und Placebo war ähnlich. Während der Behandlung kam es zu einer 16%igen Reduktion der Sterblichkeit. Die Inzidenz von Todesfällen betrug 4,79 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe gegenüber 4,10 pro 100 Patientenjahre in der Tiotropiumgruppe (Hazard-Ratio [Tiotropium/Placebo] = 0,84, 95 %-Konfidenzintervall 0,73; 0,97). Die Behandlung mit Tiotropium senkte das Risiko für Atemversagen (festgestellt aus den Nebenwirkungsmeldungen) um 19 % (2,09 gegenüber 1,68 Fälle pro 100 Patientenjahre; relatives Risiko [Tiotropium/Placebo] = 0,81, 95 %-Konfidenzintervall 0,65; 0,999).

Studie mit Tiotropium als aktive Kontrolle

Zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator und Tiotropiumbromid Respimat wurde eine große randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie mit einer Beobachtungsdauer bis zu 3 Jahren durchgeführt (5 694 Patienten unter Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator, 5 711 Patienten unter Tiotropiumbromid Respimat). Die primären Endpunkte waren: Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation, Zeit bis zum Tod (unabhängig von der Ursache), sowie in einer Substudie mit 906 Patienten die FEV₁-Tiefstwerte vor der nächsten Anwendung.

Die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation war unter Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator und Tiotropiumbromit Respimat numerisch vergleichbar (Hazard-Ratio [Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator/ Tiotropiumbromit Respimat] 1,02 mit einem 95%igen Konfidenzintervall von 0,97-1,08). Die mediane Anzahl der Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation betrug 719 Tage für Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator und 756 Tage für Tiotropiumbromit Respimat.

Der bronchienerweiternde Effekt von Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator hielt über 120 Wochen an, vergleichbar zum Tiotropiumbromit Respimat. Der mittlere Unterschied im FEV₁-Tiefstwert betrug 0,010 l (Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator vs. Tiotropiumbromit Respimat; 95 %-Konfidenzintervall -0,018 bis +0,038 l). In der Postmarketingstudie TIOSPIR zum Vergleich von Tiotropiumbromit Respimat

In der Postmarketingstudie zum Vergleich von Tiotropiumbromit Respimat und Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator war die Gesamtmortalität, mit Verfolgung des Vitalstatus, unter Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator und unter Tiotropiumbromit Respimat vergleichbar (Hazard-Ratio [Tiotropiumbromid Pulver-Inhalator/ Tiotropiumbromit Respimat] 1,04 mit einem 95%igen Konfidenzintervall von 0,91-1,19).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tiotropium eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in COPD und zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Einleitung

Tiotropiumbromid ist eine nicht-chirale quaternäre Ammonium-Verbindung und nur schwer in Wasser löslich. Tiotropiumbromid wird als Trockeninhalation angewendet. Im Allgemeinen gelangt bei jeder inhalativen Applikation der Großteil der abgegebenen Dosis in den Verdauungstrakt und nur ein geringerer Teil in das Zielorgan Lunge. Ein Großteil der unten beschriebenen pharmakokinetischen Ergebnisse wurde mit Dosen beobachtet, die über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen.

Allgemeine Charakteristika des Wirkstoffes nach Applikation des Arzneimittels

Resorption

Die nach Trockeninhalation des Pulvers bei jungen gesunden Probanden gemessene absolute Bioverfügbarkeit von 19,5 % weist auf eine hohe Bioverfügbarkeit des in die Lunge gelangenden Anteils hin. Oral verabreichte Tiotropium-Lösungen weisen eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-3 % auf. Das Maximum der Tiotropium-Plasmakonzentration wurde 5- 7 Minuten nach Inhalation beobachtet.

Bei COPD-Patienten betrug der maximale Tiotropium-Plasmaspiegel im Steady State 12,9 pg/ml und fiel einem Multikompartiment-Modell folgend schnell ab. Die minimale Plasmakonzentration im Steady State betrug 1,71 pg/ml.

Die systemische Exposition nach Tiotropium-Inhalation mit dem Pulver-Inhalator oder mit dem Respimat Pulver-Inhalator ist vergleichbar.

Verteilung

Tiotropium hat eine Plasmaproteinbindung von 72 % und weist ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg auf. Die lokalen Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, aber die Art der Verabreichung lässt auf wesentlich höhere Konzentrationen in der Lunge schließen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropiumbromid die Blut-Hirn-Schranke nicht in relevantem Ausmaß durchdringt.

Tiotropium weist eine Plasmaproteinbindung von 72 % und ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg auf. Die lokalen Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, jedoch lässt die Applikationsart wesentlich höhere Werte in der Lunge erwarten. Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Tiotropiumbromid die Blut-Hirn-Schranke nicht in relevantem Ausmaß passiert.

Biotransformation

Das Ausmaß der Metabolisierung ist gering, was daraus hervorgeht, dass 74 % einer intravenösen Dosis bei jungen gesunden Probanden unverändert renal ausgeschieden werden. Der Ester Tiotropiumbromid wird nichtenzymatisch in eine Alkohol- (N-Methylscopin) und eine Säurekomponente (Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide an den Muskarin-Rezeptoren inaktiv sind. In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein weiterer Anteil des Wirkstoffes (< 20 % der Dosis nach intravenöser Applikation) durch Cytochrom-P450(CYP)-abhängige Oxidation und nachfolgende Glutathion-Konjugation zu verschiedenen Phase-II-Metaboliten metabolisiert wird. In-vitro-Untersuchungen an Lebermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbau durch die CYP2D6- (und 3A4-) Inhibitoren Chinidin, Ketoconazol und Gestoden hemmen lässt. Somit sind CYP2D6 und 3A4 an einem Metabolisierungsschritt beteiligt, der für die Eliminierung eines geringeren Anteils der Dosis verantwortlich ist. Tiotropiumbromid hemmt auch in supratherapeutischen Konzentrationen CYP1A11A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in humanen Lebermikrosomen nicht. Elimination

Die effektive Halbwertzeit von Tiotropium liegt bei COPD-Patienten zwischen 27 und 45 Stunden. Die Gesamtclearance betrug nach intravenöser Applikation bei jungen gesunden Probanden 880 ml/min. Nach intravenöser Applikation wird Tiotropium hauptsächlich unverändert mit dem Harn ausgeschieden (74 %). Nach Trockeninhalation des Pulvers bis zum Steady State liegt die Harnausscheidung von COPD-Patienten in 24 Stunden bei 7 % (1,3 μg) der unveränderten Substanz, der Rest besteht hauptsächlich aus im Darm nicht resorbierter Substanz und wird fäkal ausgeschieden. Die Nierenclearance von Tiotropium liegt über der Kreatinin-Clearance, was auf eine aktive Ausscheidung in den Harn hinweist. Bei regelmäßiger einmal täglicher Anwendung bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State spätestens nach 7 Tagen erreicht, ohne nachfolgende Akkumulation.

Linearität/Nichtlinearität

Tiotropium zeigt unabhängig von der Darreichungsform im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging fortschreitendes Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance (von 365 ml/min bei COPD-Patienten < 65 Jahre bis 271 ml/min bei COPD-Patienten ≥ 65 Jahre) einher. Dies führte jedoch nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC_0-6,ss- oder C_max,ss-Werte.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady State führte bei COPD-Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CLCR 50-80 ml/min) zu leicht erhöhten AUC_0-6,ss-Werten (1,8-30 % höher) und ähnlichen C_max,ss-Werten, im Vergleich zu COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCR > 80 ml/min).

Bei COPD-Patienten mit mittelgradiger bis sehr schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLCR < 50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Gabe von Tiotropium (AUC_0-4h um 82 % höher und C_max um 52 % höher), im Vergleich zu COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde durch die Plasmakonzentrationen nach Trockeninhalation des Pulvers bestätigt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropium bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist nicht zu erwarten. Tiotropium wird überwiegend renal ausgeschieden (74 % bei jungen gesunden Probanden) und durch eine einfache, nichtenzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.

Japanische COPD-Patienten

In einem Vergleich über mehrere Studien hinweg war die maximale Tiotropium-Plasmakonzentration im Steady State, 10 Minuten nach der Tiotropium-Inhalation, bei japanischen COPD-Patienten 20-70 % höher als bei COPD-Patienten kaukasischer Herkunft. Es gab jedoch keine Hinweise auf erhöhte Mortalität oder erhöhtes kardiales Risiko bei japanischen im Vergleich zu Patienten kaukasischer Herkunft. Für andere ethnische Gruppen sind die pharmakokinetischen Daten unzureichend.

Kinder und Jugendliche: Siehe Abschnitt 4.2.

Beziehung von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Es gibt keine direkte Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Viele der in den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei Mehrfachgabe und zur Reproduktionstoxizität beobachteten Wirkungen lassen sich durch die anticholinergen Eigenschaften von Tiotropiumbromid erklären. Typische Beobachtungen an Tieren waren verringerte Futteraufnahme, gehemmte Gewichtszunahme, Trockenheit von Mund und Nase, reduzierter Tränenfluss und Speichelfluss, Mydriasis und Anstieg der Herzfrequenz. Weitere relevante Effekte, die in Toxizitätsstudien mit Mehrfachgaben beobachtet wurden, waren: leichte Reizung der Atemwege bei Ratten und Mäusen, die sich in Rhinitis und Veränderungen des Nasenschleimhaut- und des Kehlkopfepithels äußerten, sowie Prostatitis mit proteinreichen Ablagerungen und Lithiasis in der Blase bei Ratten.

Schädliche Auswirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung wurden nur mit maternal toxischen Dosen nachgewiesen. Tiotropiumbromid war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer generellen Reproduktions- und Fertilitätsstudie an Ratten gab es in allen Dosierungen sowohl bei behandelten Elterntieren als auch bei deren Nachwuchs keinerlei Hinweise auf irgendeine unerwünschte Auswirkung auf die Fertilität und das Paarungsverhalten.

Respiratorische (Irritation) und urogenitale Veränderungen (Prostatitis) sowie reproduktionstoxische Wirkungen wurden bei lokaler oder systemischer Exposition, die um das Fünffache über den therapeutischen Expositionen liegen, beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizität und zur Kanzerogenität zeigten keine speziellen Gefahren für den Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat (welches geringe Mengen an Milchproteinen enthalten kann)

Hartgelatinekapsel:

Gelatine

Gereinigtes Wasser

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Gelbes Eisenoxid (E172)

Brillantblau FCF (E133)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Entsorgen Sie den Pulver-Inhalator 90 Tage nach der ersten Anwendung.

Die Hartkapsel ist direkt nach dem Öffnen der Blisterpackung zu verwenden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PA/Alu/PVC//Alu-Blister mit 10 Hartkapseln. Die Blister werden in einem Karton mit oder ohne dem Pulver-Inhalator geliefert.

Der Pulver-Inhalator ist ein Einzeldosis-Inhalationsgerät, das aus Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) Kunststoff und rostfreiem Stahl besteht. Materialien, die bei der Inhalation direkt mit dem Produkt in Berührung kommen, sind: Edelstahl 304 (Nadeln, die die Hartkapsel durchstechen), Acrylnitril-Butadien-Styrol-ABS (bildet das Mundstück, durch das das Arzneimittel inhaliert wird, und die Kapselkammer).

Packungsgrößen:

• Umkarton mit 30 Hartkapseln (3 Blisterpackungen) und einem Pulver-Inhalator - Umkarton mit 60 Hartkapseln (6 Blisterpackungen) und einem Pulver-Inhalator - Umkarton mit 90 Hartkapseln (9 Blisterpackungen) und einem Pulver-Inhalator - Umkarton mit 30 Hartkapseln (3 Blisterpackungen)
• Umkarton mit 60 Hartkapseln (6 Blisterpackungen)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig