Fachinformation - Supemtek
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Supemtek Injektionslösung in einer Fertigspritze
Trivalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, hergestellt in Zellkultur)
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Dosis (0,5 ml) enthält:
Influenzavirus-Hämagglutinin-(HA-)Proteine der folgenden Stämme*:
A/California/07/2009 (H1N1)pdm09-ähnlicher Stamm (A/California/07/2009) 45 Mikrogramm HA
A/Texas /50/2012 (H3N2)-ähnlicher Stamm (A/Texas/50/2012) 45 Mikrogramm HA
B/Brisbane/60/2008-ähnlicher Stamm (B/Brisbane/60/2008) 45 Mikrogramm HA
* Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie mit Hilfe eines Baculovirus-Expressionssystems in einer kontinuierlichen Insektenzelllinie, die aus Sf9-Zellen des Herbst-Heerwurms Spodoptera frugiperda stammt.
Dieser Impfstoff entspricht der Empfehlung der WHO (nördliche Hemisphäre) und der EU-Entscheidung für die Saison xxxx/xxxx.
Supemtek kann Spuren von Octylphenolethoxylat enthalten (siehe Abschnitt 4.3).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Dieser Impfstoff enthält 0,0275 mg Polysorbat 20 (E 432) pro Dosiervolumen von 0,5 ml.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung.
Supemtek ist eine klare und farblose Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Supemtek ist indiziert für die aktive Immunisierung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 9 Jahren zur Prävention einer Influenza-Erkrankung.
Supemtek ist gemäß den offiziellen Impfempfehlungen anzuwenden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 9 Jahren
Eine Dosis zu 0,5 ml.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Supemtek bei Kindern unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zur Sicherheit und Immunogenität eines tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) bei Kindern zwischen 3 und 8 Jahren werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Die Verabreichung erfolgt ausschließlich intramuskulär (i. m.), vorzugsweise in den Deltamuskel. Der Impfstoff darf nicht intravasal injiziert und nicht mit anderen Impfstoffen in derselben Spritze gemischt werden.
Hinweise zur Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere Komponenten, von denen möglicherweise Spuren enthalten sind, wie z. B. Octylphenolethoxylat.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Überempfindlichkeit und Anaphylaxie
Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffs sollten stets geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.
Begleiterkrankungen
Die Impfung sollte bei Patienten mit akuter fieberhafter Erkrankung bis zum Abklingen des Fiebers verschoben werden.
Immundefizienz
Bei Patienten mit endogener oder therapiebedingter Immunsuppression kann die Immunantwort nicht ausreichend sein, um eine Influenza-Erkrankung zu verhindern.
Thrombozytopenie und Gerinnungsstörungen
Wie bei anderen intramuskulär anzuwendenden Impfstoffen ist bei der Verabreichung des Impfstoffs an Personen mit einer Thrombozytopenie oder einer Blutgerinnungsstörung Vorsicht geboten, da es nach einer intramuskulären Injektion bei diesen Personen zu Blutungen kommen kann.
Synkope
Als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion kann es nach oder sogar vor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Dies kann von mehreren neurologischen Symptomen wie vorübergehende Sehstörungen, Parästhesien und tonisch-klonische Gliedmaßenbewegungen während der Erholungsphase begleitet werden. Es sind entsprechende Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungen durch eine Ohnmacht zu verhindern und Ohnmachtsreaktionen zu behandeln.
Schutz
Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Supemtek möglicherweise nicht alle geimpften Personen.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
Polysorbat-20-Gehalt
Dieses Arzneimittel enthält 0,0275 mg Polysorbat 20 (E 432) pro Dosiervolumen von 0,5 ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden weder Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt noch entsprechende Daten zur Beurteilung der gleichzeitigen Anwendung von Supemtek mit anderen Impfstoffen erhoben. Wenn Supemtek zeitgleich mit einem anderen injizierbaren Impfstoff verabreicht werden soll, sollten die Impfstoffe an unterschiedlichen Injektionsstellen verabreicht werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 14 500 Schwangerschaftsausgänge aus einer retrospektiven Studie) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) bei Anwendung während der Schwangerschaft hin.
Supemtek kann während der Schwangerschaft gemäß offiziellen Empfehlungen angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Supemtek in die Muttermilch übergeht.
Vor der Anwendung von Supemtek an einer Stillenden sollte eine Beurteilung der Risiken und des Nutzens durch einen Angehörigen von Gesundheitsberufen erfolgen.
Fertilität
Daten zur Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen liegen nicht vor.
Eine tierexperimentelle Studie mit einem trivalenten, rekombinanten Influenza-Impfstoff ergab keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf die weibliche Fertilität.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Supemtek hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Jedoch ist Vorsicht geboten beim Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen, wenn die Reaktionsfähigkeit aufgrund einer der unter Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen beeinträchtigt ist.
4.8 Nebenwirkungen
Daten eines tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) sind für Supemtek relevant, da bei der Herstellung beider Impfstoffe der gleiche Prozess verwendet wird und die Zusammensetzung teilweise gleich ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Teilnehmern im Alter von 18 bis 49 Jahren waren die häufigsten Nebenwirkungen an der Injektionsstelle nach Verabreichung des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) Druckschmerz (48,0 %) und Schmerz (36,8 %); die häufigsten systemischen Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (20,3 %), Ermüdung (16,5 %) und Muskelschmerz (12,8 %). Bei Teilnehmern ab 50 Jahren waren die häufigsten Nebenwirkungen an der Injektionsstelle Druckschmerz (34,3 %) und Schmerz (18,9 %), und die häufigsten systemischen Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (12,7 %) und Ermüdung (12,2 %).
Bei Kindern und Jugendlichen von 9 bis 17 Jahren, die mit einem tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) geimpft wurden, war die häufigste Reaktion an der Injektionsstelle Schmerz (34,4 %). Die häufigsten systemischen Nebenwirkungen waren Myalgie (19,3 %), Kopfschmerzen (18,5 %) und Unwohlsein (16,1 %).
Die Nebenwirkungen waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Sie traten in der Regel innerhalb der ersten 3 Tage nach der Impfung auf. Alle klangen ohne Folgen ab.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die unerwünschten Ereignisse werden gemäß den MedDRA-Systemorganklassen und dort entsprechend ihrer Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10);
häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);
selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);
sehr selten (< 1/10 000);
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Eine Injektion eines tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) und Erhebung von Sicherheitsdaten erfolgte bei 998 Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren (Studie 1), 4 328 Erwachsenen ab einem Alter von 50 Jahren (Studie 2) sowie bei 658 Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren (Studie 3) und 641 Kindern und Jugendlichen im Alter von 9–17 Jahren (Studie 3).
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die nach der Impfung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 9 Jahren während klinischer Studien und der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet wurden
MedDRA Systemorgan-klasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Häufigkeit nicht bekannt |
Erkrankungen des Immunsystems | Überempfind-lichkeit einschließlich anaphylaktischer Reaktion | ||||
| Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen | verminderter Appetit(9) | ||||
| Erkrankungen des Nerven-systems | Kopfschmerz, Unwohlsein, Ermüdung/ Fatigue | Schwindel-gefühl(4,5,8) | Guillain-Barré-Syndrom(7) | ||
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Media- stinums | Asthma(10), Husten, Schmerzen im Oropharynx(5), Rhinorrhoe(9) |
Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts | Übelkeit(8) | abdominale Beschwer-den(9), Diarrhö(4), Erbrechen(9) | |||
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes | Dermatitis(4,6) Pruritus(2,4,6), Ausschlag(4,6) | Urtikaria(4,6,9) | |||
Skelett- muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen | Myalgie(1), Arthralgie(1,9) | ||||
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort | Lokaler Druckschmerz, lokaler Schmerz/ Schmerzen an der Injektions-stelle | Fieber(2,3), Frösteln(5,6), Schüttelfrost, Festigkeit(5,6) / Schwellung, Rötung/ Erythem an der Injektions-stelle, blaue Flecken(9), Induration(9) | influenzaähnli che Symptome(4,5), Jucken an der Injektions- stelle(4), Ausschlag(9) |
(1)Berichtet als häufig bei Erwachsenen ab 50 Jahren.
(2)Berichtet als selten bei Erwachsenen ab 50 Jahren.
(3)≥ 38,0 °C.
(4)Als spontane Nebenwirkung berichtet.
(5)Bei Erwachsenen ab 50 Jahren berichtet.
(6)Bei Erwachsenen im Alter von 18-49 Jahren berichtet.
(7)Berichtet von der Überwachung nach Inverkehrbringen.
(8)Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren gelegentlich berichtet.
(9)Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren berichtet.
(10)Berichtet bei einem Teilnehmer im Alter von 9 bis 17 Jahren mit vorbestehendem Asthma, bei dem an Tag 2 eine Exazerbation auftrat, die vom Prüfarzt als mit der Impfung in Zusammenhang stehend eingestuft wurde.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zur Überdosierung mit Supemtek liegen keine Daten vor. Im Falle einer Überdosierung wird die Überwachung der Vitalfunktionen und eine mögliche symptomatische Behandlung empfohlen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Influenza-Impfstoff, ATC-Code: J07BB02.
Wirkmechanismus
Supemtek enthält rekombinante HA-Proteine der drei Influenzavirus-Stämme, die von den Gesundheitsbehörden für die Aufnahme in den jährlichen saisonal angepassten Impfstoff festgelegt wurden. Diese Proteine fungieren als Antigene, die eine humorale Immunantwort auslösen, die durch Hämagglutinations-Inhibitions-(HI-)Antikörper gemessen wird, welche bekanntermaßen vor Influenza-Infektionen schützen.
Antikörper gegen einen Influenzavirus-Typ oder -Subtyp bieten begrenzten oder keinen Schutz gegen andere Typen oder Subtypen. Darüber hinaus schützen Antikörper gegen eine Antigen-Variante des Influenzavirus möglicherweise nicht gegen eine neue Antigen-Variante desselben Typs oder Subtyps. Die häufige Entwicklung von Antigen-Varianten durch Antigen-Drift ist die virologische Grundlage für saisonale Epidemien und der Grund für den üblichen Austausch eines oder mehrerer Influenzavirus-Stämme im jährlichen saisonal angepassten Influenza-Impfstoff. Daher enthalten Influenza-Impfstoffe standardisiert die Hämagglutinine von Influenzavirus-Stämmen (d. h. typischerweise zwei Typ A und ein Typ B), die die Influenzaviren repräsentieren, die voraussichtlich in der kommenden Saison zirkulieren werden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Immunogenität eines tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) ist für Supemtek relevant, da bei der Herstellung beider Impfstoffe der gleiche Prozess verwendet wird und die Zusammensetzung teilweise gleich ist.
Die Wirksamkeit des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) in Bezug auf die Prävention einer laborbestätigten influenzaähnlichen Erkrankung (ILI), die durch einen beliebigen Influenza-Stamm verursacht wird, wurde bei Erwachsenen im Alter von ≥ 50 Jahre während der Influenza-Saison 2014/2015 in den Vereinigten Staaten untersucht und evaluiert (Studie 2).
Insgesamt wurden 8 963 gesunde, medizinisch stabile Erwachsene im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten eine Einzeldosis des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) (N = 4 474) oder einen in Hühnereiern hergestellten tetravalenten, inaktivierten Influenza-Impfstoff (IIV4) (N = 4 489). Insgesamt 5 412 (60,4 %) Probanden waren 50–64 Jahre, 2 532 (28,2 %) 65–74 Jahre und 1 019 (11,4 %) ≥ 75 Jahre alt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Studie 2 war eine Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion-(rtPCR-)positive, im Prüfplan definierte ILI, die auf einen der Influenza-Stämme zurückzuführen war.
Laborbestätigte und per Protokoll definierte ILI wurde definiert als Auftreten von mindestens einem Symptom in jeder der beiden Kategorien von Atemwegs- und systemischen Symptomen. Diese beinhalten Atemwegssymptome wie Halsschmerzen, Husten, Sputumproduktion, Giemen und Schwierigkeiten beim Atmen oder systemische Symptome wie Fieber > 37 °C, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Myalgie, laborbestätigt durch rtPCR.
Epidemiologische Daten aus den USA zur Influenza-Saison 2014/2015 wiesen darauf hin, dass Influenza-A-(H3N2-)Viren vorherrschten und dass sich die meisten Influenza-A-(H3N2-)Virusantigene von den Impfstoffantigenen unterschieden, während A-(H1N1-)- und B-Virusantigene mit den Impfstoffantigenen übereinstimmten. Der tetravalente Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) erfüllte das vordefinierte Kriterium für die Nichtunterlegenheit gegenüber dem Vergleichsimpfstoff das als Untergrenze des beidseitigen 95 %-KI > –20 % definiert wurde.
Tabelle 2: Relative Impfstoffwirksamkeit (rIW) des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) versus Vergleichsimpfstoff gegenüber laborbestätigter Influenza, unabhängig von Antigenähnlichkeit zu Impfstoffantigenen, Erwachsene ab 50 Jahren, Studie 2 (Wirksamkeitspopulation)1,2
Tetravalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) (N = 4 303) | Vergleichsimpfstoff (N = 4 301) | RR | rIW % (95 %-KI) | |||
| n | Erkrankungsrate % (n/N) | n | Erkrankungsrate % (n/N) | |||
| Alle rtPCR-positiven Influenza-Fälle3 | 96 | 2,2 | 138 | 3,2 | 0,70 | 30 (10; 47) |
| Alle rtPCR-positiven Influenza-A-Fälle3 | 73 | 1,7 | 114 | 2,7 | 0,64 | 36 (14; 53) |
| Alle rtPCR-positiven Influenza-B-Fälle3 | 23 | 0,5 | 24 | 0,6 | 0,96 | 4 (–72; 46) |
Alle Zellkultur-bestätigten, im Prüfplan definierten ILI3,4 | 58 | 1,3 | 101 | 2,3 | 0,57 | 43 (21; 59) |
Abkürzungen: rtPCR = Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion; Vergleichsimpfstoff = ein in Hühnereiern hergestellter tetravalenter, inaktivierter Influenza-Impfstoff; n = Anzahl Influenza-Fälle; N = Anzahl Probanden in Behandlungsgruppe; RR = relatives Risiko (Erkrankungsrate tetravalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt)/Erkrankungsrate IIV4); rIW = ([1-RR] x 100).
1 Schließt Probanden mit Prüfplanabweichungen aus, welche die Wirksamkeit nachteilig beeinflussen könnten. 2 Primäranalyse. Beinhaltet alle durch rtPCR bestätigte Influenza-Fälle.
3 Post-hoc-Analysen. Alle Influenza-A-Fälle waren A/H3N2. Influenza-B-Fälle wurden nicht nach Linie unterschieden. 4 rtPCR-positive Proben wurden in MDCK-Zellen kultiviert.
Immunogenität
Der tetravalente Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) wurde bei gesunden Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren in einer randomisierten, verblindeten, aktiv kontrollierten, multizentrischen klinischen Studie während der Influenza-Saison 2014/2015 in den Vereinigten Staaten untersucht. Das Ziel dieser Studie war, die Nichtunterlegenheit bei der Immunogenität gegenüber einem anderen Influenza-Impfstoff zu zeigen (Studie 1).
In Studie 1 erhielten die Probanden den tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) (N = 998) oder einen in Hühnereiern hergestellten tetravalenten, inaktivierten Influenza-Impfstoff (IIV4) (N = 332). Die Immunogenität wurde vor und 28 Tage nach Verabreichung einer Einzeldosis der Studienimpfstoffe untersucht.
Bei beiden Impfstoffgruppen wurde für jedes Impfstoffantigen mittels Hämagglutinin-Inhibition (HAI) der geometrische Mittelwert der Antikörpertiter (GMT) bestimmt. Verglichen wurde die Immunogenität durch Berechnung der Differenz der Serokonversionsraten (SKR) und der Verhältnisse der GMT von Vergleichsimpfstoff zum tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt).
Studie 1 besaß zwei co-primäre Endpunkte: GMT und HAI-Serokonversionsraten an Tag 28 für jedes der in den Studienimpfstoffen enthaltenen vier Antigene.
Der tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) erfüllte die festgelegten Kriterien für die GMT bei drei von vier Antigenen, jedoch nicht beim Antigen der B/Victoria-Linie (Tabelle 3). Die Titer der gegen B/Victoria gerichteten Antikörper waren bei beiden Impfstoffgruppen niedrig.
Tabelle 3: Vergleich der geometrischen mittleren Titer (GMT) an Tag 28 nach der Impfung des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) und des Vergleichsimpfstoffs bei Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren, Studie 1 (Immunogenitätspopulation)1, 2, 3
| Antigen | GMT tetravalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) nach Impfung N = 969 | GMT Vergleichsimpfstoff nach Impfung N = 323 | GMT-Verhältnis Vergleichsimpfstoff/ tetravalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) (95 %-KI) |
| A/H1N1 | 493 | 397 | 0,81 (0,71; 0,92) |
| A/H3N2 | 748 | 377 | 0,50 (0,44; 0,57) |
| B/Yamagata | 156 | 134 | 0,86 (0,74; 0,99) |
| B/Victoria | 43 | 64 | 1,49 (1,29; 1,71) |
Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; GMT, geometrischer mittlerer Titer.
1 HAI-Titer wurden unter Verwendung von aus Hühnereiern gewonnenen Antigenen bestimmt. 2 Vergleichsimpfstoff: In Hühnereiern hergestellter tetravalenter inaktivierter Influenza-Impfstoff. 3 Festgelegtes Kriterium für das Erreichen des GMT-Endpunktes: die Obergrenze (OG) des beidseitigen 95 %-KI für das GMT-Verhältnis (GMT Vergleichsimpfstoff/GMT tetravalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt)) beträgt ≤ 1,5.
Der tetravalente Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) erfüllte die festgelegten Kriterien für die SKR bei drei von vier Antigenen (Tabelle 4), jedoch nicht bei der B/Victoria-Linie. Das Ansprechen des HAI auf das Antigen der B/Victoria-Linie war in beiden Impfstoffgruppen niedrig.
Tabelle 4: Vergleich der Serokonversionsraten an Tag 28 des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) und des Vergleichsimpfstoffs bei Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren, Studie 1 (Immunogenitätspopulation)1, 2, 3, 4
| Antigen | SKR (%, 95 %-KI) tetravalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) N = 969 | SKR (%, 95 %-KI) Vergleichsimpfstoff N = 323 | SKR-Differenz (%) Vergleichsimpfstoff – tetravalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) [95 %-KI] |
| A/H1N1 | 66,7 (63,6; 69,6) | 63,5 (58,0; 68,7) | -3,2 (-9,2; 2,8) |
| A/H3N2 | 72,1 (69,2; 74,9) | 57,0 (51,4; 62,4) | -15,2 (-21,3; -9,1) |
| B/Yamagata | 59,6 (56,5; 62,8) | 60,4 (54,8; 65,7) | 0,7 (-5,4; 6,9) |
| B/Victoria | 40,6 (37,4; 43,7) | 58,2 (52,6; 63,6) | 17,6 (11,4; 23,9) |
Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; SKR, Serokonversionsrate.
1 HAI-Titer wurden unter Verwendung von aus Hühnereiern gewonnenen Antigenen bestimmt. 2 Vergleichsimpfstoff war ein tetravalenter inaktivierter inaktivierter Influenza-Impfstoff auf Eibasis. 3 Serokonversion wurde definiert als entweder ein HAI-Titer vor der Impfung von < 1 : 10 und ein HAI-Titer nach der Impfung von ≥ 1 : 40 oder ein HAI-Titer vor der Impfung von ≥ 1 : 10 und ein mindestens 4-facher Anstieg des HAI-Titers nach der Impfung am Tag 28.
4 Festgelegtes Kriterium für das Erreichen des Endpunktes der Serokonversionsrate (SKR): die Obergrenze (OG) des beidseitigen 95 %-KI für die SKR-Differenz (SKR Vergleichsimpfstoffs − SKR tetravalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt)) beträgt ≤ 10 %.
Studie 1 mit Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren wurde parallel zu Studie 2 mit Erwachsenen ab 50 Jahren durchgeführt. Die Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren wurden in derselben Influenza-Saison (Influenza-Saison 2014/2015, nördliche Halbkugel) geimpft und erhielten die gleiche Formulierung des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) (Impfstoff mit denselben Stämmen) wie die Erwachsenen ab 50 Jahren in Studie 2. Die durch den tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) ausgelöste Immunantwort wurde bei beiden Studien mit dem gleichen HAI-Assay im selben Labor durchgeführt. Die Ergebnisse der Immunogenität bei den Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren (Studie 1) und Erwachsenen ab 50 Jahren (Studie 2) sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Antikörperantwort im HAI beim tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) für jeden Stamm bei Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren (Studie 1) und Erwachsenen im Alter von ≥ 50 Jahren (Studie 2) – Immunogenitäts-Analyse-Set
Erwachsene im Alter von 18-49 Jahre N = 969 | Erwachsene im Alter von ≥ 50 Jahren N = 314 | |
| GMT nach Impfung (95 %-KI) | ||
| A/California/7/2009 (H1N1) | 493 (460; 527) | 190 (164; 221) |
| A/Texas/50/2012 (H3N2) | 748 (700; 800) | 522(462; 589) |
| B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata-Linie) | 156 (145; 168) | 55 (48; 64) |
| B/Brisbane/60/2008 (Victoria-Linie) | 43 (40; 46) | 29 (26; 33) |
| SKR % (95 % -KI) | ||
| A/California/7/2009 (H1N1) | 66,7 (63,6; 69,6) | 44,9 (39,3; 50,6) |
| A/Texas/50/2012 (H3N2) | 72,1 (69,2; 74,9) | 54,5 (48,8; 60,1) |
| B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata-Linie) | 59,6 (56,5; 62,8) | 38,9 (33,4; 44,5) |
| B/Brisbane/60/2008 (Victoria-Linie) | 40,6 (37,4; 43,7) | 21,0 (16,6; 25,9) |
| GMTR % (95 %-KI) | ||
| A/California/7/2009 (H1N1) | 8,35 (7,59; 9,19) | 4,31 (3,71; 5,02) |
| A/Texas/50/2012 (H3N2) | 10,1 (9,12; 11,1) | 6.01 (5,03; 7,18) |
| B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata-Linie) | 5,89 (5,43; 6,40) | 3,18 (2,81; 3,59) |
| B/Brisbane/60/2008 (Victoria-Linie) | 3,59 (3,35; 3,85) | 2,16 (1,94; 2,40) |
N = Anzahl Probanden mit verfügbaren Daten für betrachteten Endpunkt.
GMT: geometrischer mittlerer Titer; KI: Konfidenzintervall; SKR: Serokonversionsrate; GMTR: geometrische mittlere Titer der Personen-Verhältnisse (nach der Dosis/vor der Dosis).
Diese Immunogenitätsdaten zusammen mit den verfügbaren Wirksamkeitsdaten des Impfstoffs bei den Erwachsenen im Alter von ≥ 50 Jahren liefern unterstützende Informationen über die Wirksamkeit bei den Erwachsenen im Alter von 18-49 Jahren (siehe „Klinische Wirksamkeit“).
Kinder und Jugendliche
Der tetravalente Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) wurde bei gesunden Probanden im Alter von 9 bis 17 Jahren in einer nicht randomisierten, unverblindeten, unkontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studie (Studie 3) untersucht, die insgesamt 1 308 Teilnehmende einschloss.
Das primäre Ziel war es, zu zeigen, dass die Impfung mit dem tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren eine Immunantwort (beurteilt mittels Hämagglutinin-Inhibition [HAI], dem geometrischen Mittelwert der Antikörpertiter [GMT] und Serokonversionsraten [SKR]) auslöste, die den durch den tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren induzierten Antworten für die 4 Virusstämme am Tag 29 nach der Impfung nicht unterlegen war.
Die Nichtunterlegenheit der durch den tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) induzierten HAI-Immunantwort bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren im Vergleich zur Immunantwort, die durch den tetravalenten Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren induziert wurde, wurde für alle vier Stämme nachgewiesen (Tabellen 6 und 7).
Table 6: Vergleich HAI-GMT* nach der Impfung von 9- bis 17-Jährigen im Vergleich zu 18- bis 49-Jährigen, Studie 3 (Per-Protokoll-Analyse-Set)†
| GMT-Verhältnis | |||
| GMT | GMT | ||
| 9 bis 17 Jahre / 18 bis | |||
| 9 bis 17 Jahre | 18 bis 49 Jahre | ||
| Antigen | 49 Jahre | ||
| (N = 609) | (N = 606) | ||
| (95 %-KI) | |||
| A/H1N1 | |||
| 1 946 | 982 | 1,98 (1,73; 2,27) | |
| A/H3N2 | 1 975 | 604 | 3,27 (2,76; 3,87) |
| B/Victoria | 405 | 258 | |
| 1,57 (1,35; 1,82) | |||
| 1 593 | |||
| B/Yamagata | 1 941 | 1,22 (1,09; 1,37) |
Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; GMT, geometrischer mittlerer Titer.
* Die Nichtunterlegenheit wurde basierend auf vorab festgelegten Kriterien nachgewiesen (untere Grenze der zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalle der GMT-Verhältnisse zwischen den Altersgruppen (9–17 Jahre/18–49 Jahre) > 0,667. † Das Per-Protokoll-Analyse-Set ist die Teilmenge der vollständigen Analysepopulation, die keine größeren und/oder kritischen Abweichungen aufweist, die die Immunogenität beeinträchtigen.
Tabelle 7: Vergleich der Serokonversionsraten* nach der Impfung von 9- bis 17-Jährigen im Vergleich zu 18- bis 49-Jährigen, Studie 3 (Per-Protokoll-Analyse-Set)†
| Antigen | SKR %, (95 %-KI) | SKR %, (95 %-KI) | SKR-Differenz (%) |
| 9 bis 17 Jahre | 18 bis 49 Jahre | 9 bis 17 Jahre abzüglich | |
| (N = 609) | (N = 606) | 18 bis 49 Jahre | |
| (95 %-KI) | |||
| A/H1N1 | 78,3 (74,8; 81,5) | 76,4 (72,8; 79,7) | 1,92 (-2,78; 6,62) |
| A/H3N2 | 86,5 (83,6; 89,1) | 87,1 (84,2; 89,7) | -0,59 (-4,41; 3,23) |
| B/Victoria | 76,8 (73,3; 80,1) | 73,6 (69,8; 77,0) | 3,29 (-1,57; 8,14) |
| B/Yamagata | 77,2 (73,6; 80,5) | 62,9 (58,9; 66,7) | 14,3 (9,17; 19,3) |
Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; SKR, Serokonversionsrate.
* Serokonversion wurde definiert als entweder ein Titer vor der Impfung von < 1 : 10 an Tag 1 und ein Titer nach der Impfung von ≥ 1 : 40 an Tag 29 oder ein Titer vor der Impfung von ≥ 1 : 10 an Tag 1 und ein ≥ 4-facher Anstieg des Titers an Tag 29 nach der Impfung. Die Nichtunterlegenheit wurde basierend auf dem vorab festgelegten Kriterium untere Grenze des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls der Differenz der Serokonversionsraten > –10 an Tag 29 nach der Impfung nachgewiesen.
† Das Per-Protokoll-Analyse-Set ist die Teilmenge der vollständigen Analysepopulation, die keine größeren und/oder kritischen Abweichungen aufweist, die die Immunogenität beeinträchtigen.
Der tetravalente Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) induzierte in beiden Altersgruppen eine robuste Immunantwort, unabhängig von Altersuntergruppe, Geschlecht, Ethnie, serologischem Status zu Studienbeginn oder vorherigem Influenza-Impfstatus.
Die Sicherheit und Immunogenität des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) wurden bei Kindern im Alter von 3 bis 8 Jahren untersucht. Die Daten zeigten, dass der tetravalente Influenza-Impfstoff (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) zwar eine Immunantwort bei Kindern im Alter von 3 bis 8 Jahren auslöste, 1 oder 2 Dosen des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) im Vergleich zu einem tetravalenten, inaktivierten Influenza-Impfstoff (IIV4) für alle Stämme jedoch keine akzeptable Immunogenität induzierten (siehe Abschnitte 4.2).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nicht zutreffend.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur lokalen Toxizität sowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (einschließlich Teratogenität), lassen die präklinischen Daten zur trivalenten Darreichungsform keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Dinatriumhydrogenphosphat
Natriumdihydrogenphosphat
Polysorbat 20 (E 432)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
1 Jahr.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Stabilitätsdaten weisen darauf hin, dass die Impfstoffkomponenten bis zu 72 Stunden bei Temperaturen von bis zu 28 °C stabil sind. Nach diesem Zeitraum sollte Supemtek verwendet oder entsorgt werden. Diese Daten dienen ausschließlich als Orientierungshilfe für medizinisches Fachpersonal im Falle einer vorübergehenden Temperaturabweichung.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
0,5 ml Lösung in einer Fertigspritze (Typ-I-Borosilikatglas) mit Kolbenstopfen (graues Butylgummi) mit separater Kanüle oder ohne Kanüle.
Packungsgrößen:
Packung mit 1 Fertigspritze mit separater Kanüle oder ohne Kanüle.
Packung mit 5 Fertigspritzen mit separater Kanüle oder ohne Kanüle.
Packung mit 10 Fertigspritzen, mit separater Kanüle oder ohne Kanüle.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Der Impfstoff muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und/oder Verfärbungen überprüft werden. Wird eine dieser Abweichungen festgestellt, darf der Impfstoff nicht verabreicht werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sanofi Winthrop Industrie
82 Avenue Raspail
94250 Gentilly
Frankreich
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/26/2016/001
EU/1/26/2016/002
EU/1/26/2016/003
EU/1/26/2016/004
EU/1/26/2016/005
EU/1/26/2016/006
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
10. STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.