Spirono Genericon comp. forte Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Spirono Genericon comp. forte Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 100 mg Spironolacton und 20 mg Furosemid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ödeme und Aszites, wenn zusätzlich Störungen des Elektrolythau­shaltes durch Hyperaldostero­nismus vorliegen und bisherige diuretische Therapiemaßnahmen nicht ausreichen:

– Herzinsuffizienz mit Ödemen und Stauungszeichen (Cor pulmonale mit respiratorischer Insuffizienz)

– Aszites infolge Lebererkrankungen (z.B. Leberzirrhose)

– Ödeme bei nephrotischem Syndrom (die Therapie der Grunderkrankung steht im Vordergrund)

Spirono Genericon comp. forte Tabletten werden bei Erwachsenen angewendet.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosis ist vom Arzt individuell, in Abhängigkeit vom Schweregrad und Ausmaß des Hyperaldostero­nismus, zu bestimmen.

Es gelten folgende Dosierungsempfeh­lungen:

Erwachsene

Initialbehandlung:

Die Initialdosis für Erwachsene beträgt für den Formenkreis der Herzinsuffizienz im Allgemeinen

2 Tabletten täglich (40 mg Furosemid und 200 mg Spironolacton*).

Bei Erkrankungen, die auf eine Leberschädigung zurückgehen, können bis zu maximal 4 Tabletten pro Tag erforderlich sein (maximal 80 mg Furosemid und 200 mg Spironolacton*).

Erhaltungsdosis:

Die Erhaltungsdosis beträgt nach 3–6 Tagen im Allgemeinen 1–2 Tabletten täglich (20–40 mg Furosemid und 50–100 mg Spironolacton*). Je nach Schwere der Erkrankung kann die Dosis auf bis zu 3 × 1 Tablette pro Tag gesteigert werden (60 mg Furosemid und 150 mg Spironolacton*).

Diese Dosis kann je nach Bedarf täglich, jeden 2. oder jeden 3. Tag verabreicht werden.

* Es stehen auch Spirono Genericon comp. Tabletten (50 mg Spironolacton und 20 mg Furosemid) zur Verfügung.

Maximale Tagesdosis: 4 Tabletten

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien vor. Daher wird die Anwendung für Kinder und Jugendliche nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Furosemid und Spironolacton können bei älteren Patienten unter Umständen langsamer ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung :

Zum Einnehmen.

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) zum Frühstück oder Mittagessen eingenommen. Eine abendliche Gabe ist insbesondere in der Anfangszeit der Behandlung wegen der zu erwartenden verstärkten nächtlichen Harnausscheidung nicht zu empfehlen.

Die Dauer der Behandlung ist auf einen möglichst kurzen Zeitraum zu begrenzen.

Die Notwendigkeit einer Therapie über längere Zeit muss periodisch überprüft werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Hyperkaliämie bzw. schwere Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.8)

– Schwerer Hyponatriämie

– Hypovolämie oder Dehydratation

– Schwere Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min pro 1,73 m2 Körperoberfläche, entsprechend einem Serum-Kreatinin von 1,8 bis 2 mg/100 ml)

– Nierenversagen mit Anurie, wenn die Patienten auf eine Therapie mit Furosemid nicht ansprechen

– Präkomatöse und komatöse Zustände in Verbindung mit hepatischer Enzephalopathie

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

– Spironolacton darf nicht in Kombination mit Mitotan angewendet werden, da es die Wirkung von Mitotan blockieren kann.

Patienten, die allergisch gegen Sulfonamide (z.B. Sulfonamid-Antibiotika oder Sulfonylharnstoffe) sind, können eine Kreuzsensitivität gegenüber Furosemid aufweisen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise zum Beginn der Behandlung mit Spirono Genericon comp. forte

Eine regelmäßige Überwachung der Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), von Bicarbonat, Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure sowie des Blutzuckers ist während der gesamten Behandlungszeit angezeigt.

Eine schwere Hypokaliämie ist vor Behandlungsbeginn auszugleichen.

Eine besonders enge Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit einem hohen Risiko, Elektrolytstörungen zu entwickeln, oder im Falle eines stärkeren Flüssigkeitsver­lustes (z.B. durch Erbrechen, Diarrhö oder intensives Schwitzen). Hypovolämie oder Dehydratation sowie wesentliche Elektrolytstörungen oder Störungen im Säure-Basen-Haushalt müssen korrigiert werden.

Dies erfordert möglicherweise ein vorübergehendes Absetzen von Spirono Genericon comp. forte.

Der durch verstärkte Urinausscheidung hervorgerufene Gewichtsverlust soll unabhängig vom Ausmaß der Urinausscheidung 1 kg/Tag nicht überschreiten.

Der Harnabfluss muss bei der Behandlung jederzeit gewährleistet sein, da es sonst durch den Anstieg der Harnproduktion zu Beschwerden kommen kann.

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

– Hypokaliämie

– Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/min bzw. Serum

– Kreatinin zwischen 1,3 und 1,8 mg/100 ml): erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie

– Hypotonie

– Azidose

– latentem oder manifestem Diabetes mellitus

– Gicht

– Hypoproteinämie

– Harnabflussbe­hinderung (z.B. bei Blasenentleerun­gsstörungen, Prostatahyper­trophie, Hydronephrose, Urethrastenose)

– Nephrotischem Syndrom: Wegen der Gefahr vermehrt auftretender Nebenwirkungen muss vorsichtig dosiert werden. Die Wirkung von Furosemid kann abgeschwächt und dessen Ototoxizität verstärkt werden.

– Patienten mit Leberzirrhose und gleichzeitiger Nierenfunktion­seinschränkung (hepatorenales Syndrom)

– Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet werden, z.B. Patienten mit zerebrovaskulären Durchblutungsstörun­gen oder koronarer Herzkrankheit

Bei Patienten, die mit Furosemid behandelt werden, kann eine symptomatische Hypotonie mit Schwindel, Ohnmacht oder Bewusstlosigkeit auftreten. Das betrifft insbesondere ältere Menschen, Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die Hypotonie verursachen können, und Patienten mit anderen Erkrankungen, die mit einem Hypotonierisiko verbunden sind.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min pro 1,73 m2 Körperoberfläche bzw. Serum-Kreatinin über 1,5 mg/100 ml sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem Anstieg des Serum-Kaliumspiegels führen können, darf die Behandlung mit Spirono Genericon comp. forte nur unter häufiger Kontrolle des Serum-Kaliumspiegels erfolgen.

Bei einigen Patienten mit metastasierendem kastrationsre­sistenten Prostatakarzinom wurde eine Tumorprogression unter Spironolacton-Therapie beobachtet. Spironolacton bindet am androgenen Rezeptor und kann den prostataspezi­fischen Antigenwert (PSA) erhöhen.

Bei Patienten, die unter Furosemid-Therapie eine Hypovolämie entwickeln, oder bei Dehydratation kann die gleichzeitige Gabe von nicht steroidalen Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.

Da die Anwendung von Furosemid zu Hypokaliämien führen kann, ist eine kaliumreiche Kost (mageres Fleisch, Kartoffeln, Bananen, Tomaten, Karfiol, Spinat, getrocknete Früchte usw.) immer zweckmäßig.

Bei längerer Anwendung von Furosemid ist Thiamin zu substituieren. Ein häufig beobachteter Mangel durch die verstärkte Furosemid-bedingte renale Ausscheidung bewirkt eine Verschlechterung der Herzfunktion.

Spironolacton und dessen Metabolit Canrenoat können eine Störung bestimmter diagnostischer Tests (z.B. Digoxin-RIA) verursachen.

Spironolacton kann Veränderungen der Stimme bewirken. Vor der Entscheidung, eine Behandlung mit Spirono Genericon comp. forte zu beginnen, muss bei Patienten, deren Stimme besonders wichtig für deren Arbeit ist (z.B. Schauspieler, Sänger, Lehrer), besonderes Augenmerk auf diese Möglichkeit gelegt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Spironolacton zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Hyperkaliämie verursachen, kann zu einer schweren Hyperkaliämie führen.

Gemeinsame Anwendung mit Risperidon:

In plazebokontro­llierten Studien mit Risperidon an älteren Patienten mit Demenz wurde eine höhere Mortalität bei Patienten beobachtet, die mit Furosemid und Risperidon behandelt wurden (7,3 %: mittleres Alter 89 Jahre; range: 75–97 Jahre), im Vergleich zu Patienten, die ausschließlich Risperidon (3,1 %: mittleres Alter 84 Jahre; range: 70–96 Jahre) oder Furosemid (4,1 %: mittleres Alter 80 Jahre; range: 67–90 Jahre) erhielten. Eine Anwendung von Risperidon zusammen mit anderen Diuretika (v. a. Thiaziddiuretika in niedriger Dosierung) war nicht mit vergleichbaren Ergebnissen assoziiert. Ein pathophysiolo­gischer Mechanismus zur Erklärung dieser Befunde wurde nicht identifiziert.

Vor der Anwendung hat eine Nutzen-Risiko-Abwägung für diese Kombination oder eine gemeinsame Behandlung mit anderen stark wirksamen Diuretika zu erfolgen. Eine erhöhte Mortalität bei Patienten, die andere Diuretika in Kombination mit Risperidon anwendeten, wurde nicht festgestellt.

Unabhängig von der Behandlung war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für Mortalität und muss daher bei älteren dementen Patienten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es besteht das Risiko für eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes.

Bei Frühgeborenen (mögliche Entwicklung einer Nephrocalcino­se/Nephrolithi­asis) muss die Nierenfunktion überwacht und eine Ultraschallun­tersuchung der Nieren durchgeführt werden.

Doping-Test:

Die Anwendung dieses Arzneimittels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen durch Furosemid

Wirkungsabschwächung :

- Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAR) einschließlich Acetylsalicyl­säure: mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Furosemid. Bei dehydrierten bzw. hypovolämischen Patienten können NSAR zu akutem Nierenversagen führen. Furosemid kann eine Salizylattoxizität verstärken.

- Phenytoin

- Sucralfat: vermindert die Aufnahme von Furosemid aus dem Darm. Die beiden Arzneimittel müssen in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden.

Verstärkte Wirkung :

- Antihypertensiva, Diuretika oder Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potential: In Kombination mit Furosemid ist bei diesen Arzneimitteln mit einem stärkeren Blutdruckabfall zu rechnen. Massive Blutdruckabfälle bis zum Schock und eine Verschlechterung der Nierenfunktion (in Einzelfällen akutes Nierenversagen) wurden insbesondere beobachtet, wenn ein ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonist zum ersten Mal oder erstmals in höherer Dosierung gegeben wurde. Wenn möglich ist die Furosemid-Therapie daher vorübergehend einzustellen oder wenigstens die Dosis für drei Tage zu reduzieren, bevor die Therapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorantago­nisten begonnen oder die Dosis erhöht wird.

- Anästhetika, curareartige Muskelrelaxanzien: Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung bzw. verstärkter Blutdruckabfall.

- Orale Antikoagulanzien: Eine Dosisanpassung der Antikoagulanzien kann notwendig werden.

- Probenecid, Methotrexat und andere Arzneimittel, die wie Furosemid in der Niere beträchtlich tubulär sezerniert werden: Furosemid kann deren renale Elimination verringern. Bei hochdosierter Behandlung (insbesondere sowohl mit Furosemid als auch mit einem der anderen Arzneimittel) kann dies zu erhöhten Serumspiegeln und einem größeren Nebenwirkungsrisiko durch Furosemid oder die Begleitmedikation führen. Zugleich kann die Wirkung von Furosemid durch derartige Arzneimittel verringert werden.

- Theophyllin

Elektrolytstörun­gen:

- Glukokortikoide, Carbenoxolon, ACTH, Salizylate, Amphothericin B, Penicillin G oder Laxanzien: Die gleichzeitige Anwendung mit Furosemid kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen (Risiko für eine Hypokaliämie). Große Mengen Lakritze wirken in dieser Hinsicht wie Carbenoxolon.

- Herzglykoside: Bei gleichzeitiger Behandlung ist zu beachten, dass bei einer sich unter Furosemid-Therapie entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Herzglykosiden erhöht ist. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Kammerarrhythmien (inklusive Torsade de pointes) bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ein Syndrom des verlängerten QT-Intervalls verursachen können (z.B. Terfenadin, einige Antiarrhythmika der Klassen I und III) und dem Vorliegen von Elektrolytstörun­gen.

Nephro- und Ototoxizität:

– Die Ototoxizität von Aminoglykosiden (z.B. Kanamycin, Gentamicin, Tobramycin) und anderen ototoxischen Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Gabe von Furosemid verstärkt werden. Auftretende Hörstörungen können irreversibel sein. Die gleichzeitige Anwendung der vorgenannten Arzneimittel darf nur bei zwingenden medizinischen Gründen erfolgen.

- Nephrotoxische Arzneimittel (z.B. Antibiotika wie Aminoglykoside, Cephalosporine, Polymyxine): Furosemid kann die schädlichen Effekte verstärken und zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen.

- Cisplatin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Furosemid ist mit der Möglichkeit eines Hörschadens zu rechnen. Wird bei einer Cisplatinbehandlung eine forcierte Diurese mit Furosemid angestrebt, so darf Furosemid nur in niedriger Dosis (z.B. 40 mg bei normaler Nierenfunktion) und bei positiver Flüssigkeitsbilanz eingesetzt werden. Andernfalls kann es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität von Cisplatin kommen.

- Röntgenkontras­tmittel: Bei Patienten mit hohem Risiko für eine Nierenschädigung tritt unter Behandlung mit Furosemid häufiger eine Verschlechterung der Nierenfunktion nach einer Röntgenkontras­tuntersuchung auf als bei Risikopatienten, die nur eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr (Hydratation) vor der Kontrastunter­suchung erhielten.

Sonstige Wechselwirkungen:

- Antidiabetika oder pressorische Amine (z.B. Epinephrin, Norepinephrin): Deren Wirkung kann bei gleichzeitiger Anwendung von Furosemid abgeschwächt werden.

- Ciclosporin A: Die gleichzeitige Anwendung mit Furosemid ist mit einem erhöhten Risiko für Arthritis urica verbunden, als Folge einer durch Furosemid verursachten Hyperurikämie und einer Beeinträchtigung der renalen Harnsäureaussche­idung durch Ciclosporin.

- Lithium: Die gleichzeitige Gabe von Furosemid führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums. Daher wird empfohlen, bei Patienten, die diese Kombination erhalten, den Lithiumplasmas­piegel sorgfältig zu überwachen.

- Hochdosierte Salizylate: Die Toxizität am ZNS kann bei gleichzeitiger Anwendung von Furosemid verstärkt werden.

- Risperidon: Vorsicht ist erforderlich; vor der Behandlung ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung für die Kombination mit Furosemid oder die gemeinsame Behandlung mit anderen stark wirksamen Diuretika durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

- Levothyroxin: Hohe Dosen von Furosemid können die Bindung von Schilddrüsenhor­monen an Trägerproteine hemmen und dadurch zu einem initial vorübergehenden Anstieg von freien Schilddrüsenhor­monen führen, gefolgt von einem allgemeinen Abfall der Gesamtspiegel von Schilddrüsenhor­monen. Der Schilddrüsenhor­monspiegel ist zu überwachen.

Wechselwirkungen durch Spironolacton

- Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAR): Die Kombination von nicht steroidalen Antiphlogistika mit Spironolacton kann zu einem Anstieg der Kaliumkonzentration im Blut und damit zu schwerwiegenden Hyperkaliämien führen. Die Wirkung von Spironolacton kann abgeschwächt werden.

– Die gleichzeitige Anwendung von Spironolacton in Kombination mit Kaliumsalzen, Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Kalium reduzieren, NSAR, ACE-Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril), Angiotensin-II-Antagonisten (z.B. Candesartan, Valsartan) oder kaliumsparenden Arzneimitteln (Triamteren, Amilorid) kann zu schweren, möglicherweise lebensbedrohlichen Hyperkaliämien führen.

- Carbenoxolon: Spironolacton und Carbenoxolon können sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinträchtigen. In diesem Zusammenhang wirken große Mengen an Lakritze vergleichbar wie Carbenoxolon.

– Wenn andere blutdrucksenkende Arzneimittel in Kombination mit Spirono Genericon comp. forte verabreicht werden, muss mit einem verstärkten Blutdruckabfall gerechnet werden.

- Colestyramin: bei gleichzeitiger Gabe von Spironolacton und Colestyramin kann es im Rahmen einer Behandlung der hypochlorämischen metabolischen Azidose zu Hyperkaliämie kommen.

- Neomycin kann die Resorption von Spironolacton verzögern.

- Mitotan: Spironolacton darf nicht in Kombination mit Mitotan angewendet werden, da es die Wirkung von Mitotan blockieren kann (siehe Abschnitt 4.3).

– Über eine Verlängerung der Digoxin halbwertszeit kann es zu erhöhten Digoxinplasmas­piegeln kommen.

– Spironolacton kann mit der RIA-Bestimmung der Digoxinserumkon­zentration interferieren.

– Bei der Kortisolbestimmung nach Mattingly kann Spironolacton zu falsch erhöhten Werten führen.

– Neben anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Hyperkaliämie verursachen, kann die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim/Sul­famethoxazol (Cotrimoxazol) mit Spironolacton zu einer klinisch relevanten Hyperkaliämie führen.

– Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann bei mit Abirateron behandelten Patienten mit Prostatakarzinom zu erhöhten Konzentrationen des prostataspezi­fischen Antigens (PSA) führen. Die Anwendung zusammen mit Abirateron wird nicht empfohlen.

Manche Elektrolytstörungen (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) können die Toxizität bestimmter Wirkstoffe (z.B. Digitalispräparate und Substanzen, die eine Verlängerung des QT- Intervalls hervorrufen können) verstärken.

Es wurden einzelne Fälle beschrieben, bei denen es nach intravenöser Gabe von Furosemid innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Chloralhydrat zu Hitzegefühl, Schweißausbruch, Unruhe, Übelkeit, Blutdruckanstieg und Tachykardie kam. Eine solche Reaktion könnte auch mit Spirono Genericon comp. forte auftreten. Daher wird die Anwendung von Furosemid gemeinsam mit Chloralhydrat nicht empfohlen.

Die Resorption von Spironolacton ist erhöht, wenn Spirono Genericon comp. forte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitt 5.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Spirono Genericon comp. forte ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Spironolacton bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Untersuchungen haben Feminisierung der Genitalien männlicher Nachkommen sowie Hinweise auf endokrine Störungen bei weiblichen und männlichen Nachkommen ergeben (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen sind antiandrogene Wirkungen nachgewiesen worden.

Furosemid darf in der Schwangerschaft nur unter besonders strenger Indikationsstellung und nur kurzfristig bei absoluter medizinischer Notwendigkeit angewendet werden. Eine Behandlung während der Schwangerschaft erfordert eine Überwachung des fetalen Wachstums.

Furosemid passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut 100 % der maternalen Serumkonzentration. Bisher sind keine Fehlbildungen beim Menschen bekannt geworden, die mit einer Furosemid-Exposition in Zusammenhang stehen könnten. Es liegen jedoch zur abschließenden Beurteilung einer eventuellen schädigenden Wirkung auf den Embryo/Fetus keine ausreichenden Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.3). Beim Feten kann dessen Urinproduktion in utero stimuliert werden. Weiters können bei Anwendung in der Spätschwangerschaft ototoxische Wirkungen sowie eine hypokaliämische Alkalose beim Feten entstehen.

Diuretika sind für die routinemäßige Therapie von Hypertonie und Ödemen in der Schwangerschaft nicht geeignet, weil sie die Perfusion der Plazenta beeinträchtigen und damit das intrauterine Wachstum.

Falls Furosemid bei Herz- oder Niereninsuffizienz der Schwangeren angewendet werden muss, sind Elektrolyte und Hämatokrit sowie das Wachstum des Feten genau zu überwachen. Eine Verdrängung des Bilirubins aus der Albuminbindung und damit ein erhöhtes Kernikterusrisiko bei Hyperbilirubinämie wird für Furosemid diskutiert.

Stillzeit

Die Einnahme von Spirono Genericon comp. forte während der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zur Ausscheidung von Spironolacton in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Der pharmakologisch aktive Metabolit Canrenon ist nachgewiesen worden (Milch/Plasma-Konzentration­sverhältnis 0,7).

Furosemid wird in die Muttermilch ausgeschieden und hemmt die Laktation.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Spirono Genericon comp. forte kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern (z.B. durch starken Blutdruckabfall), dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Elektrolytstörun­gen, Hypovolämie und Dehydratation (v. a. bei älteren Patienten), Kreatininanstieg und Triglyzeridanstieg im Blut sowie Hypotonie und orthostatische Regulationsstörun­gen.

Die Häufigkeiten von Furosemid wurden von Literaturdaten abgeleitet, die sich auf Studien, in denen Furosemid bei insgesamt 1.387 Patienten bei jeder möglichen Dosierung und Indikation eingesetzt wurde, beziehen. Wenn die Häufigkeitsangaben für dieselbe Nebenwirkung abweichend waren, dann wurde die höchste Häufigkeitsangabe zugrunde gelegt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: > 1/10

Häufig: > 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: > 1/1.000 bis < 1/100

Selten: > 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

MedDRA-System-Organkla sse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

MedDRA-System-Organkla sse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem s		Hämokon-zentration	Thrombozytopenie	Eosinophilie, Leukopenie	hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Agranulozyto se
Erkrankungen des Immunsystem s			Juckreiz, allergische oder allergieartige Haut- und SchleimhautRe­aktionen, Urtikaria, Hautausschla g, bullöse Dermatitis, Erythema multiforme, (bullöses) Pemphigoid, exfoliative Dermatitis, Purpura, Photosensitivi tätsreaktionen , lichenoide Reaktionen	schwere anaphylaktisc he und anaphylaktoid e Reaktionen wie anaphy laktischer Schock		Verschlechter ung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematode
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen	Elektrolytstör un gen (einschließlic h symptomatisc her), Hypovolämie und Dehydratation (v. a. bei älteren Patienten), Kreatininansti eg im Blut, Triglyzeridan stieg im Blut	Hyponatriämie, Hypo-chlorämie, Hypokaliämie, Anstieg von Cholesterin im Blut, Hyperurikämie und Gichtanfälle	beeinträchtigt e Glucosetolera nz (latenter Diabetes mellitus)			Hypokalzämi e, Hypomagnesi ämie, Harnstoffansti eg im Blut, metabolische Alkalose, Pseudo-Bartter-Syndrom; für Spironolacton Hyperkaliämi e, hyperchloräm ische metabolische Azidose

MedDRA-System-Organkla sse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems		hepatische Enzephalopathie bei Patienten mit hepatozellulärer Insuffizienz (siehe Abschnitt 4.3)		Parästhesien, Verwirrtheit und lethargischer Zustand, für Spironolacton Kopfschmerzen, Ataxie, Benommen-heit/ Schläfrigkeit		Schwindel, Ohnmacht oder Bewusstlosig keit (verursacht durch symptomatisc he Hypotonie), Kopfschmerz en
Augenerkrankungen			Sehstörungen, Verstärkung einer bestehenden Myopie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			reversible Hörstörungen , Taubheit (manchmal irreversibel)	Ohrgeräusche (Tinnitus)
Gefäßerkrankungen	Hypotonie und orthostatische Regulationsstörun­gen			Vaskulitis		Thrombose, Kreislaufbesc hwerden: Kopfschmerz, Schwindel, Sehstörungen, Mundtrocken heit und Durst
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Vertiefung der Stimmlage bei Frauen, Erhöhung der Stimmlage bei Männern, Heiserkeit
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts			Übelkeit	Magen-DarmBeschwerden (z.B. Erbrechen, Diarrhö)	akute Pankreatitis, Blutungen der Magenschlei m-haut, gastrointestin ale Ulcera (auch mit Blutungen)	für Spironolacton gastrointestin ale Krämpfe

MedDRA-System-Organkla sse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkran kun gen					Cholestase, erhöhte Lebertransam inasen, für Spironolacton Anstieg der Leberenzyme, Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell -gewebes					für Spironolacton Erythema anulare, Lichen-ruber-planus-ähnliche Haut-veränderunge n, Haarausfall	Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP (akute generalisierte exanthemisch e Pustulose), DRESS (Arzneimittel ausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), lichenoide Reaktionen für Spironolacton Hirsutismus bei Frauen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs – und Knochenerkrankungen					für Spironolacton Osteomalazie	Fälle von Rhabdomyoly se wurden berichtet, oft im Zusammenha ng mit schwerer Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.3).

MedDRA-System-Organkla sse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen der Niere und Harnwege		erhöhtes Harnvolumen		Nierenentzündung (tubulo-interstitielle Nephritis)		Symptome einer Harnabflussbe­hinderung (z.B. bei Prostatahyper trophie, Hydronephros e, Urethrastenos e), Natriumkonze ntration im Harn erhöht, Chloridkonze ntration im Harn erhöht, Harnverhalten , Sekundärkom plikationen (bei Patienten mit Harnverhalten ), Nephrokalzin ose/ Nephrolithiasi s bei frühgeborene n Kindern, Nierenversag en
Schwangersc haft , Wochenbett und perinatale Erkrankungen						persistierende r Ductus arteriosus Botalli, osteoklastisch e Knochenschä digung bei Neugeborene n

MedDRA-System-Organkla sse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen der Geschlechtsor ga ne und der Brustdrüse		für Spironolacto n: gesteigerte Berührungs-empfindlichkeit der Brustwarzen,				für Spironolacton Mastodynie, Menstruations -störungen, Brustvergröße rung, Potenzstörung en
		Brustspannungen, Gynäkomastie (bei Männern)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort				fieberhafte Zustände, Dehydratation

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei exzessiver Diurese kann es zu Dehydratation und als Folge einer Hypovolämie zum Kreislaufkollaps und zur Hämokonzentration kommen. Als Folge der Hämokonzentration kann -insbesondere bei älteren Patienten – eine erhöhte Neigung zu Thrombosen auftreten. Anzeichen einer Hypovolämie können sein: Anorexie, Mundtrockenheit und Durst, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Druckgefühl im Kopf, Asthenie, Benommenheit, Sehstörungen, Apathie, Verwirrungszus­tände, Kreislaufstörungen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Die mögliche Entwicklung von Elektrolytstörungen wird durch zugrunde liegende Erkrankungen (z.B. Leberzirrhose, Herzinsuffizienz), Begleitmedikation (siehe Abschnitt 4.5) und Ernährung beeinflusst. Elektrolytstörungen müssen, besonders wenn sie ausgeprägt sind, korrigiert werden.

Hyperurikämie (das kann zu Gichtanfällen führen).

Die Glucosetoleranz kann unter Behandlung mit Furosemid abnehmen und hyperglykämische Zustände können vorkommen. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann dies zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.

Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsver­luste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln, bzw. eine bereits bestehende Alkalose verschlechtern.

Pseudo-Bartter-Syndrom im Zusammenhang mit Missbrauch und/oder Langzeitbehandlung mit Furosemid.

Zusätzlich für Spironolacton

Die beiden Wirkstoffe üben einen entgegengesetzten Einfluss auf die Kaliumausscheidung aus. Die Serum-Kaliumkonzentration kann, besonders zu Beginn der Behandlung, abnehmen (bedingt durch das frühere Einsetzen der Wirkung von Furosemid). Im Verlauf der Therapie kann die Kaliumkonzentration wieder ansteigen (bedingt durch das spätere Einsetzen der Wirkung von Spironolacton), insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Spironolacton kann – insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – eine schwere Hyperkaliämie hervorrufen, die zum Auftreten von Muskellähmungen (hyperkalämische Paralyse) und Herzrhythmusstörun­gen führen kann. Besonders beim Auftreten von unregelmäßigem Puls, Müdigkeit oder Muskelschwäche (z.B. in den Beinen) ist die Möglichkeit einer Hyperkaliämie in Betracht zu ziehen.

Spironolacton kann eine hyperchlorämische metabolische Azidose hervorrufen oder verschlechtern. Es kann zu einem reversiblen Anstieg stickstoffhaltiger harnpflichtiger Stoffe kommen.

Im Zusammenhang mit Hypovolämie, Dehydration oder Hyperkaliämie können auch Schwindel oder Beinkrämpfe auftreten.

Erkrankungen des Nervensystems

Nach sehr hohen Dosen können Verwirrtheit und ein lethargischer Zustand eintreten.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Fälle von Taubheit, zum Teil irreversibel, wurden nach der oralen oder i.v. Verabreichung berichtet.

Bedingt durch die Ototoxizität von Furosemid kann es zu meist reversiblen Hörstörungen und/oder Ohrgeräuschen (Tinnitus aurium) kommen. Eine besondere Empfindlichkeit scheint dafür bei Niereninsuffi­zienten oder bei Vorliegen einer Hypoproteinämie (z.B. bei nephrotischem Syndrom) vorhanden zu sein.

Gefäßerkrankungen

Bei übermäßiger Diurese können Kreislaufbeschwer­den, insbesondere bei älteren Patienten und Kindern, auftreten, die sich vor allem als Kopfschmerz, Schwindel, Sehstörungen, Mundtrockenheit und Durst äußern.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Spironolacton kann bei Frauen zu einer Vertiefung der Stimmlage, bei Männern zu einer Erhöhung der Stimmlage führen. Stimmveränderungen können auch in Form von Heiserkeit auftreten. Eine Veränderung der Stimmlage geht bei manchen Patienten auch nach Absetzen von Spirono Genericon comp. forte nicht zurück. Deshalb ist die therapeutische Notwendigkeit gegenüber diesem Risiko abzuwägen, insbesondere bei Personen mit Berufen, in denen die Stimme eine besondere Bedeutung hat (z.B. Theater-, Lehrberufe).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Spironolacton kann allergische oder allergieähnliche Hautreaktionen (u.a. Urtikaria, Pruritus) sowie bei Frauen Hirsutismus auslösen.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Symptome einer Harnabflussbe­hinderung (z.B. bei Prostatahyper­trophie, Hydronephrose, Ureterstenose) können auftreten bzw. verschlechtert werden. Es kann zur Harnsperre (Harnverhaltung) mit Sekundärkompli­kationen kommen sowie zu Nierenversagen, besonders im Zusammenhang mit herabgesetzter Nierenperfusion.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Bei Frühgeborenen mit Atemnotsyndrom kann eine diuretische Behandlung mit Furosemid in den ersten Lebenswochen das Risiko für einen persistierenden Ductus arteriosus Botalli erhöhen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Wegen seiner Ähnlichkeit mit Geschlechtshormonen kann Spironolacton bei Frauen und Männern zu einer gesteigerten Berührungsempfin­dlichkeit der Brustwarzen und zu Brustspannung und

Brustvergrößerung führen. Diese Nebenwirkung ist dosisabhängig. Bei Männern kann eine meist reversible Gynäkomastie auftreten, die von der Dauer der Therapie abhängt.

Bei Frauen wurde das Auftreten von Mastodynie oder Menstruationsstörun­gen, einschließlich Amenorrhö, beschrieben. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen ist dosisabhängig.

Spironolacton kann bei Männern zu Potenzstörungen führen. Progression des kastrations-resistenten Prostata-Karzinoms.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Wasser- und Elektrolytverlustes abhängig. Überdosierung kann zu Hypotonie, orthostatischen Regulationsstörun­gen, Elektrolytstörungen (Hypo- oder Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie) oder Alkalose führen. Ausgeprägte Flüssigkeits- und Natriumverluste können infolge Dehydratation und Hypovolämie zu Somnolenz und Verwirrtheitszus­tänden, zum Kreislaufkollaps, zur Hämokonzentration mit Thromboseneigung und zu einem akuten Nierenversagen führen. Bei raschen Wasser- und Elektrolytverlusten können delirante Zustandsbilder auftreten.

Selten tritt ein anaphylaktischer Schock (Symptome: z.B. Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, starker Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörun­gen bis hin zum Koma) ein. Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörun­gen (z.B. AV-Block, Kammerflimmern, Vorhofflimmern), Herzstillstand, EKG-Veränderungen (hohe zeltförmige T-Zacken und zunehmende Verbreiterung des QRS-Komplexes), Blutdruckabfall mit peripherem Kreislaufkollaps und neurologischen Störungen (schlaffe Lähmungen, Apathie, Verwirrtheitszus­tände) führen.

Therapiemaßnahmen

Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend.

Bei nur kurzer Zeit zurückliegender oraler Aufnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) und resorptionsmin­dernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme zu vermindern.

In schwereren Fällen müssen unter intensivmedizi­nischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht sowie wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythau­shalts, des Säure-BasenHaushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.

Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z.B. bei Patienten mit Prostatahyper­trophie) muss für freien Harnabfluss Sorge getragen werden, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu einer Harnsperre mit Überdehnung der Blase führen kann.

Ein spezifisches Antidot gegen Spironolacton und Furosemid ist nicht bekannt.

Therapeutische Maßnahmen

– bei Hypovolämie und Hyponatriämie: Natrium- und Volumensubsti­tution.

– Therapie bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution.

– Therapie bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie.

– Therapie bei Hyperkaliämie: Bedrohliche Hyperkaliämien müssen unverzüglich einer Intensivbehandlung zugeführt werden.

1. Normalisierung des Verhältnisses zwischen intra- und extrazellulärer Kalium-Konzentration: Natriumhydrogen­carbonat erhöht die Kaliumaufnahme in die Zelle: Infusion von 50–100 ml einer 1-molaren (8,4 %igen) Natriumhydrogen­carbonatlösung i.v. (Wirkungseintritt nach wenigen Minuten, Wirkungsdauer mehrere Stunden).

Der Kaliumeinstrom in die Zelle wird besonders durch Glucose und Insulin gefördert, z. B. 200 ml einer 25 %igen (1,4 mol/l) Glucoselösung und 25 I.E. Alt-Insulin (1 I.E. Alt-Insulin pro 2 g Glucose) i.v. innerhalb von 30–60 Minuten infundieren (Wirkungsdauer mehrere Stunden).

2. Elimination eines gegebenenfalls vorhandenen Kaliumüberschusses aus dem Körper: Nach den oben erwähnten Notfallmaßnahmen sollte überschüssiges Kalium durch längerfristig wirkende Maßnahmen aus dem Körper eliminiert werden.

Lässt sich die renale Ausscheidung nicht steigern (z.B. durch Injektion von Furosemid), sind extrarenale Eliminationswege zu wählen. Hier ist die orale Gabe von Kationen-Austauschharzen (z.B. Resonium A oder Calzium-Resonium) zu empfehlen: 1 g der Harze bindet ca. 1 mmol Kalium im Darmlumen. Das gebundene Kalium wird mit dem Stuhl ausgeschieden.

Lässt sich mit den oben genannten Maßnahmen keine Normalisierung der extrazellulären KaliumKonzentration erreichen, ist eine Peritoneal- oder Hämodialyse unumgänglich.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: High-ceiling-Diuretika und Kalium-sparende Diuretika

ATC-Code: C03EB01

Furosemid

Furosemid ist ein starkes, kurz und schnell wirksames Schleifendiure­tikum. Es hemmt im aufsteigenden Ast der Henle-Schleife über eine Blockierung der Na+/2Cl-/K±Ionen-Carrier die Rückresorption dieser Ionen. Die fraktionelle Natriumausscheidung kann dabei bis zu 35 % des glomerulär filtrierten Natriums betragen. Als Folge der erhöhten Natriumausscheidung kommt es sekundär durch osmotisch gebundenes Wasser zu einer verstärkten Harnausscheidung und zu einer Steigerung der distal-tubulären K±Sekretion.

Ebenfalls erhöht ist die Ausscheidung der Ca2± und mg2±Ionen. Neben den Verlusten an den genannten Elektrolyten kann es zu einer verminderten Harnsäureaussche­idung und zu Störungen des Säure-Basen-Haushalts in Richtung metabolische Alkalose kommen.

Furosemid unterbricht den tubuloglomerulären Feed-back-Mechanismus an der Macula densa, so dass es zu keiner Abschwächung der saluretischen Wirksamkeit kommt.

Furosemid führt zu einer dosisabhängigen Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems.

Furosemid führt bei Herzinsuffizienz akut zu einer Senkung der Vorlast des Herzens durch Erweiterung der venösen Kapazitätsgefäße. Dieser frühe vaskuläre Effekt scheint durch Prostaglandine vermittelt zu sein und setzt eine ausreichende Nierenfunktion mit Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und eine intakte Prostaglandin­synthese voraus.

Furosemid wirkt blutdrucksenkend infolge einer gesteigerten Natriumchlori­dausscheidung und einer verminderten Ansprechbarkeit der glatten Gefäßmuskulatur auf vasokonstrikto­rische Reize sowie infolge einer Blutvolumenabnahme.

Spironolacton

Spironolacton blockiert im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr kompetitiv die Bindung von Aldosteron an dessen zytoplasmatischen Rezeptor. Aldosteron kann dadurch nicht über seinen

Rezeptor in den Zellkern eindringen, wodurch die Synthese der aldosteronindu­zierten Proteine unterbleibt. Damit wird der wesentlichen Aldosteronwirkung, der Natriumrückre­sorption und Kaliumsekretion, entgegengewirkt.

Aldosteronrezep­toren werden renal sowie extrarenal, z.B. in den Speicheldrüsen und im Darm, gefunden.

Spironolacton entwickelt nur in Gegenwart von endogenem oder exogenem Aldosteron eigene Aktivität. Die Wirkung kann durch ansteigende Aldosteronspiegel aufgehoben werden.

Weder die Produktion noch die Ausscheidung von Aldosteron wird in therapeutischen Dosen verringert. Nur in extrem hoher Dosierung hemmt Spironolacton die Biosynthese des Aldosterons.

Spironolacton steigert die Natrium- und Chloridausscheidung sowie in geringem Maß die Calciumaussche­idung; reduziert werden die Kalium- und Ammoniumaussche­idung sowie die Azidität des Harns. Spironolacton vermindert die renale Magnesiumaussche­idung.

Bei alleiniger Anwendung hat Spironolacton nur eine geringe diuretische Wirksamkeit. Durch zusätzliche Gabe von Thiaziden oder Schleifendiuretika kann die Natriurese weiter gesteigert werden. Spironolacton kann über eine Senkung der glomerulären Filtrationsrate die Serumharnstof­fkonzentration erhöhen.

Ein blutdrucksenkender Effekt bei Hypermineralkor­tikoidsyndromen bzw. bei verschiedenen Erkrankungen mit primärem oder sekundärem Hyperaldostero­nismus ist erwiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Furosemid

Resorption

Furosemid wird nach oraler Applikation zu 50–70% aus dem Gastrointesti­naltrakt aufgenommen. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom kann die Resorption auf weniger als 30% reduziert sein. Der Wirkungseintritt kann nach ca. 30 Minuten erwartet werden.

Maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 1 Stunde gemessen.

Verteilung

Die Serumproteinbindung beträgt für Furosemid ca. 98 %. Die Bindung erfolgt hauptsächlich an Albumin. Sie kann bei Niereninsuffizienz um bis zu 10% reduziert sein. Das relative Verteilungsvolumen liegt bei 0,2 l/kg Körpergewicht.

Biotransformation

Furosemid wird in der Leber nur geringgradig metabolisiert (ca. 10 %) und überwiegend unverändert ausgeschieden.

Elimination

Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (2/3). Zu einem Drittel erfolgt sie über Galle und Faeces.

Die Eliminationshal­bwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei ca. 90 Minuten. Sie kann sich bei terminaler Niereninsuffizienz auf bis zu 24 Stunden verlängern.

Patienten mit nephrotischem Syndrom (siehe Abschnitt 4.4):

Bei bestehendem nephrotischem Syndrom führt die reduzierte Plasmaprotein­konzentration zum Anstieg von ungebundenem, freiem Furosemid. Andererseits ist die Wirksamkeit von Furosemid bei diesen Patienten infolge der Bindung an intratubuläres Albumin und der erniedrigten tubulären Sekretion reduziert.

Furosemid ist schlecht dialysierbar.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit Leberversagen steigt die Halbwertszeit von Furosemid aufgrund des größeren Verteilungsvolumens um 30% bis 90% an. Zusätzlich gibt es in dieser Patientengruppe umfangreiche Variationen in allen pharmakokinetschen Parametern.

Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie, ältere Patienten:

Die Elimination von Furosemid ist aufgrund einer reduzierten Nierenfunktion bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie und älteren Patienten herabgesetzt.

Spironolacton

Resorption

Nach oraler Gabe wird Spironolacton rasch resorbiert (tmax1–2 Stunden). Spironolacton unterliegt bei oraler Applikation einem ausgeprägten „First-Pass-Effekt“ und wird zu 7-a-Thiospironolacton, Canrenon bzw. Canrenoat, 7-a-Thiomethylspi­ronolacton bzw. 6-ß-Hydroxy-7-a-thiomethylspi­ronolacton metabolisiert. Maximale Konzentrationen dieser Metaboliten treten nach etwa 2–3 Stunden auf. Die drei erstgenannten Metaboliten besitzen, verglichen mit der Muttersubstanz, eine relative antimineralokor­tikoide Aktivität von 26, 68 bzw. 33 %.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit ist die Resorption von Spironolacton gesteigert. Dies resultiert aus einer Zunahme der Serumkonzentra­tionen der Muttersubstanz und Metaboliten um 50 bis 100 %.

Verteilung

In niedrigen Dosierungen (50 bis etwa 200 mg) steigt die Fläche unter der Serumkonzentrations-ZeitKurve von Canrenon linear mit der Dosis an, während höhere Dosierungen zu relativ niedrigeren Konzentrationen führen, am ehesten bedingt durch eine Verminderung der enzymatischen Umwandlung von Spironolacton in seine Metaboliten.

Die Plasmaprotein­bindung von Spironolacton und Canrenon beträgt in Abhängigkeit von der Methodik etwa 90 % (Gleichgewichtsdi­alyse) bzw. 98 % (Ultrafiltration).

Spironolacton und seine Metaboliten penetrieren die Plazentaschranke. Canrenon geht in die Muttermilch über.

Die diuretische Wirkung von Spironolacton setzt in der Regel langsam ein. Der Effekt ist etwa 2–3 Tage nach Therapiebeginn maximal und klingt etwa in der gleichen Zeit nach Absetzen des Arzneimittels wieder ab.

Biotransformation und Elimination

Die Elimination der Muttersubstanz erfolgt rasch (t1/2 etwa 1–2 Stunden), während die Metaboliten langsamer ausgeschieden werden. Die terminalen Halbwertszeiten betragen für Canrenon etwa 20 Stunden, für 7-a-Thiomethylspi­ronolacton etwa 3 Stunden und für 6-ß-Hydroxy-7-a-thiomethylspi­ronolacton etwa 10 Stunden.

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend im Urin, in geringerem Ausmaß über die Galle. Der Anteil von unverändertem Spironolacton ist gering. Im Urin werden nur Metaboliten gefunden, vor allem Canrenon und sein Glukuronid-Ester sowie 6-ß-Hydroxysulfoxid.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Spironolacton

In Langzeitunter­suchungen an Ratten wurden in hohen, klinisch irrelevanten Dosierungen tumorigene Effekte in Schilddrüse, Hoden, Leber und Uterus beobachtet.

Furosemid

Chronische Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden führten zu Veränderungen an den Nieren (u. a. Fibrosierung und Kalzifizierung der Nieren) bei einer 10– bzw. 20-mal so hohen Gabe im Vergleich zur Höchstdosis beim Menschen.

Konventionelle Studien bezüglich des genotoxischen und tumorerzeugenden Potentials lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionsto­xizität

Spironolacton

Feminisierende Wirkungen auf die äußeren Genitalien wurden bei den männlichen Nachkommen während der Trächtigkeit exponierter Ratten bei Tagesdosen von ca. 160 mg/kg Körpergewicht beobachtet. Endokrine Störungen bei beiden Geschlechtern (Veränderungen bei Hormonkonzentra­tionen im Plasma) wurden schon bei ca. 80 mg/kg, Verminderung der Prostatagewichte bei männlichen Jungtieren bei 40 mg/kg Körpergewicht gefunden.

Untersuchungen an Ratten und Mäusen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.

Furosemid

In Studien zur Reproduktionsto­xikologie traten an Rattenfeten nach Gabe hoher Dosen eine verminderte Anzahl differenzierter Glomeruli, Skelettanomalien an Scapula, Humerus und Rippen (bedingt durch Hypokaliämie), sowie Hydronephrosen bei Maus- und Kaninchenfeten auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumsulfat-Dihydrat, Maisstärke, Povidon, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung mit 20 und 50 Stück.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

A-8054 Graz,

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–19458

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. September 1991

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2022

Mehr Informationen über das Medikament Spirono Genericon comp. forte Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-19458
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich