Spevigo – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Spevigo 450 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 450 mg Spesolimab in 7,5 ml.

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 60 mg Spesolimab.

Nach der Verdünnung enthält jeder ml der Lösung 9 mg Spesolimab (siehe Abschnitt 6.6).

Spesolimab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Zellen aus Ovarien des Chinesischen Zwerghamsters hergestellt.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält 3 mg Polysorbat 20 (E 432).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht bräunlich-gelbe Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Spevigo wird angewendet zur Behandlung von Schüben der generalisierten pustulösen Psoriasis (GPP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren als Monotherapie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen haben.

Die Behandlung kann mit der Fertigspritze als subkutane Injektion zur Vorbeugung von GPP-Schüben (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Fachinformation] von Spevigo 150 mg und 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze) oder einer intravenösen Dosis von Spesolimab zur Behandlung eines GPP-Schubs eingeleitet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis zur Behandlung von GPP-Schüben bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist eine Einmalgabe von 900 mg (entspricht zwei Durchstechflaschen zu je 450 mg), verabreicht als intravenöse Infusion. Bei persistierender Schubsymptomatik können 1 Woche nach der initialen Dosis weitere 900 mg verabreicht werden.

Spevigo wurde nicht bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg untersucht. Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Modellen und Simulationen beträgt die empfohlene Dosis für Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg eine Einmalgabe von 450 mg (entspricht einer Durchstechflasche zu 450 mg), verabreicht als intravenöse Infusion (siehe Abschnitt 5.2). Bei persistierender Schubsymptomatik können 1 Woche nach der initialen Dosis weitere 450 mg (entspricht einer Durchstechflasche zu 450 mg) verabreicht werden.

Die klinischen Daten zur Behandlung nachfolgender Schübe sind sehr begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Daten zur gleichzeitigen Anwendung anderer GPP-Behandlungen mit Spesolimab sind begrenzt. Spesolimab darf nicht in Kombination mit anderen GPP-Behandlungen, wie systemische Immunsuppressiva, zur Behandlung eines Schubs angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Beeinträchtigte Nieren- oder Leberfunktion

Spesolimab wurde bei diesen Patienten nicht formell untersucht. Es wird im Allgemeinen nicht erwartet, dass diese Erkrankungen klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik monoklonaler Antikörper haben, und es werden keine Dosisanpassungen für erforderlich gehalten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spesolimab bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist nur zur intravenösen Infusion. Es darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Nach der Verdünnung mit einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) wird es als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit sterilem, nicht pyrogenem Inlinefilter mit geringer Proteinbindung (Porengröße von 0,2 Mikrometer) über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht. Es darf keine andere Infusion parallel über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Falls die Infusion verlangsamt oder vorübergehend gestoppt wird, darf die Gesamtinfusionszeit (einschließlich der Stoppzeit) 180 Minuten nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Schwerwiegende oder lebensbedrohende Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Spesolimab kann das Risiko für Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte sollten vor der Verschreibung von Spesolimab die potenziellen Risiken und der erwartete klinische Nutzen der Behandlung abgewogen werden. Die Behandlung mit Spesolimab sollte bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion nicht eingeleitet werden, bis die Infektion abgeklungen oder angemessen behandelt ist. Die Patienten sind anzuweisen, einen Arzt aufzusuchen, wenn nach der Behandlung mit Spesolimab Anzeichen oder Symptome einer klinisch bedeutsamen Infektion auftreten.

Tuberkulosebeurteilung vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung mit Spesolimab sind die Patienten auf eine Tuberkulose (Tbc)-Infektion zu untersuchen. Spesolimab ist bei Patienten mit aktiver Tbc kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit latenter Tbc, Tbc in der Vorgeschichte oder möglicher früherer Exposition gegenüber Personen mit aktiver Tbc, bei denen eine angemessene Behandlung nicht bestätigt werden kann, sollte vor Beginn der Behandlung eine Anti-Tbc-Therapie erwogen werden. Nach der Spesolimab-Behandlung sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tbc überwacht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen und infusionsbezogene Reaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen und infusionsbezogene Reaktionen können bei monoklonalen Antikörpern wie Spesolimab auftreten. Zu den Überempfindlichkeitsreaktionen gehören Sofortreaktionen wie Anaphylaxie und verzögerte Reaktionen wie das DRESS-Syndrom, eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Es wurde über unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen bei Patienten berichtet, die mit Spesolimab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Zeigt ein Patient Anzeichen einer Anaphylaxie oder anderer schwerer Überempfindlichkeiten, ist die Spesolimab-Behandlung unverzüglich abzubrechen und eine angemessene Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn ein Patient während einer intravenösen Infusion eine leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktion oder andere infusionsbedingte Reaktionen entwickelt, sollte die Behandlung abgebrochen und eine angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden (z. B. systemische Gabe von Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden). Nach Abklingen der Reaktion kann die Infusion mit einer langsameren Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden, die bis zum Abschluss der Infusion schrittweise erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Patienten mit akutem, lebensbedrohendem GPP-Schub

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Spesolimab bei Patienten mit einem akuten, lebensbedrohenden GPP-Schub oder einem Schub, der eine intensivmedizinische Behandlung erfordert.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen GPP-Behandlungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spesolimab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika, wurden nicht systematisch bewertet (siehe Abschnitt 4.5). In der klinischen Studie zur Behandlung von GPP-Krankheitsschüben gab es für die meisten anderen Behandlungen (Biologika, andere systemische immunmodulierende Behandlungen) eine Auswaschphase, während einige Behandlungen vor Beginn der Spesolimab-Behandlung abgesetzt wurden, ohne dass eine Auswaschphase erforderlich war (Methotrexat, Ciclosporin, Retinoide, topische Behandlungen) (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Spesolimab wird nicht empfohlen. Zu Beginn der Spesolimab-Behandlung sollten andere GPP-Behandlungen abgesetzt werden und andere Behandlungen (z. B. mit systemischen Immunsuppressiva) sollten nicht gleichzeitig zur Behandlung des Krankheitsschubs eingesetzt werden.

Wiederholungsbehandlung

Es sind nur sehr begrenzt Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für die Wiederholungsbehandlung mit Spesolimab bei einem nachfolgenden erneuten Schub verfügbar. In Effisayil 1 wurden 5 Patienten bei einem nachfolgenden erneuten Krankheitsschub einer Wiederholungsbehandlung unterzogen und mindestens 8 Wochen lang nachbeobachtet.

Immunisierungen

Es ist nicht bekannt, ob Spesolimab die Wirksamkeit von Impfstoffen beeinträchtigt.

Es liegen keine Daten über die mögliche Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die Spesolimab erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Der zeitliche Abstand zwischen dem Erhalt von Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Spesolimab-Behandlung muss mindestens 4 Wochen betragen. Nach der Behandlung mit Spesolimab sind für einen Zeitraum von mindestens 16 Wochen keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen.

Weitere Informationen zu Immunisierungen vor Beginn der Behandlung zur Vorbeugung von GPP-Schüben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Spevigo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Periphere Neuropathie

Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer peripheren Neuropathie unter Spesolimab ist nicht bekannt. In klinischen Studien mit Spesolimab wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet. Ärzte sollten auf Symptome achten, die auf eine neu auftretende periphere Neuropathie hinweisen könnten.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 3 mg Polysorbat 20 pro 7,5-ml-Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei GPP-Patienten ist nicht zu erwarten, dass Spesolimab zytokinvermittelte CYP-Wechselwirkungen bedingt.

Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Spesolimab verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Spesolimab und Immunsuppressiva bei GPP-Patienten vor (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Spesolimab bei Schwangeren vor. Nichtklinische Studien, bei denen ein mausspezifischer monoklonaler Anti-IL36R-Antikörper als Surrogat verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass menschliches Immunglobulin (IgG) die Plazentaschranke passiert. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spesolimab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Spesolimab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen kommt es in den ersten Tagen nach der Geburt zur Ausscheidung von IgG-Antikörpern in die Muttermilch, die bald darauf auf niedrige Konzentrationen zurückgeht. Daher kann es in den ersten Tagen zu einer Übertragung von IgG-Antikörpern auf das Neugeborene über die Muttermilch kommen. In dieser kurzen Phase kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Im Anschluss kann Spesolimab, sofern klinisch indiziert, während der Stillzeit angewendet werden. Wurde die Behandlung vor dem letzten Trimester der Schwangerschaft abgesetzt, kann unmittelbar nach der Geburt mit dem Stillen begonnen werden.

Fertilität

Zur Wirkung von Spesolimab auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Studien an Mäusen, bei denen ein mausspezifischer monoklonaler Anti-IL36R-Antikörper als Surrogat verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität durch die Hemmung von IL36R (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Spevigo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen (17,1 %), wobei eine Infektion der Harnwege bei 1 Patienten (2,9 %) als schwerwiegend berichtet wurde (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Tabelle 1 enthält eine Auflistung der in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie unter Verwendung der folgenden Konvention aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

1. a) Die meisten gemeldeten Infektionen waren Infektion der Harnwege (häufig) und Infektion der oberen Atemwege (sehr häufig)
2. b) Aus unverblindeten Verlängerungsstudien und Erfahrungen nach der Markteinführung
3. c) Nicht berichtet in Effisayil 1

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Während der einwöchigen placebokontrollierten Phase in Effisayil 1 wurden bei 17,1 % der mit Spesolimab behandelten Patienten Infektionen gemeldet, verglichen mit 5,6 % der mit Placebo behandelten Patienten. In Effisayil 1 wurde eine schwerwiegende Infektion (Infektion der Harnwege) bei 1 Patient (2,9 %) in der Spesolimab-Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe gemeldet. Während der bis zu 48-wöchigen placebokontrollierten Phase in Effisayil 2 wurden bei 33,3 % der mit Spevigo behandelten Patienten und bei 33,3 % der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen gemeldet. In Effisayil 2 wurden schwerwiegende Infektionen bei 3 Patienten (3,2 %) in der Spevigo-Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe gemeldet. Die in klinischen Studien mit Spesolimab beobachteten Infektionen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer ausgeprägt und wiesen kein eindeutiges Muster hinsichtlich des Erregers oder der Art der Infektion auf.

Überempfindlichkeit

Zu den Überempfindlichkeitsreaktionen gehören unmittelbare systemische

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen. Unmittelbare systemische Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in unverblindeten Verlängerungsstudien und nach der Markteinführung berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle gehören Erythem, Schwellungen, Schmerzen, Verhärtungen, Wärmegefühl, Exfoliation, Papel, Jucken, Ausschlag und Urtikaria an der Injektionsstelle. Der Schweregrad der Reaktionen an der Injektionsstelle war in der Regel leicht bis mittelschwer.

Kinder und Jugendliche

Die verfügbaren Daten zu Jugendlichen sind begrenzt. In die Studie Effisayil 2 wurden 8 jugendliche Patienten mit GPP im Alter von 14 bis 17 Jahren aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen, die mit Spesolimab behandelt wurden (n = 6), stimmte insgesamt mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchste in klinischen Studien verabreichte Dosis von Spesolimab betrug 1 200 mg intravenös oder subkutan. Die Nebenwirkungen, die bei Probanden beobachtet wurden, die eine Einzeldosis oder wiederholte Dosen von bis zu 1 200 mg erhielten, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Spesolimab.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC22

Wirkmechanismus

Spesolimab ist ein humanisierter antagonistischer monoklonaler Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper, der den Signalweg des menschlichen Interleukin-36-Rezeptors (IL36R) blockiert. Die Bindung von Spesolimab an IL36R verhindert die anschließende Aktivierung von IL36R durch seine Liganden (IL36 α, β und γ) und die nachgeschaltete Aktivierung proinflammatorischer Signalwege.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach der intravenösen Behandlung mit Spesolimab bei Patienten mit GPP wurden in Woche 1 im Vergleich zur Baseline geringere Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin (IL) 6, T-Helferzell-vermittelten (Th1/Th17) Zytokinen, Keratinozyten-vermittelten Entzündungsmarkern, neutrophilen Mediatoren und proinflammatorischen Zytokinen im Serum und in der Haut beobachtet, die mit einem Rückgang des klinischen Schweregrads einhergingen. Diese

Konzentrationsverringerungen bei den Biomarkern waren bei der letzten Messung in Woche 8 in Effisayil 1 stärker ausgeprägt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Effisayil 1 (1368‑0013)

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Effisayil 1) zur Untersuchung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Spesolimab bei erwachsenen Patienten mit Schüben der generalisierten pustulösen Psoriasis (GPP), diagnostiziert nach den Kriterien des European Rare And Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN), unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert, wenn sie einen GPP-Schub von mittlerer bis schwerer Intensität hatten, definiert durch einen GPPGA (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment/Gesamtbeurteilung der generalisierten pustulösen Psoriasis durch den Prüfarzt) - Gesamtscore (der von 0 [unauffällig] bis 4 [schwerwiegend] reicht) von mindestens 3 (mittelschwer), frische Pusteln (neues Auftreten oder Verschlimmerung von Pusteln) aufwiesen, einen GPPGA-Subscore für die Pustelbildung von mindestens 2 (leicht) hatten, und mindestens 5 % der Körperoberfläche mit Erythem bedeckt waren, auf dem Pusteln vorkamen. Die Patienten mussten vor der Randomisierung die systemische und topische GPP-Therapie absetzen (siehe Tabelle 2). Patienten mit einem unmittelbar lebensbedrohlichen GPP-Schub oder mit Bedarf einer intensivmedizinischen Behandlung wurden von der Studie ausgeschlossen.

Tabelle 2: Mindestzeit zwischen dem Absetzen der eingeschränkten Arzneimittel für die GPP-Behandlung und der Randomisierung (Effisayil 1)*

* Kein Behandlungsbeginn 1 Woche vor der Randomisierung: Phototherapie (z. B. UVA, UVB), topische Behandlung der Psoriasis oder einer anderen Hauterkrankung (z. B. topische Kortikosteroide, topische Vitamin-D-Analoga, Teerpräparate, Anthralin, topische Retinoide); kein Behandlungsbeginn 2 Wochen vor der Randomisierung, keine Dosissteigerung innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung und obligatorisches Absetzen vor Erhalt der ersten Dosis: Methotrexat, Cyclosporin, Retinoide.

** Keine Einschränkung für inhalative Kortikosteroide zur Behandlung von Asthma oder für Kortikosteroide, die ins Auge oder Ohr getropft werden.

Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Subscore für die Pustelbildung von 0 (d. h. keine sichtbaren Pusteln) in Woche 1 nach der Behandlung. Der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 (unauffällige oder fast abgeheilte Haut) in Woche 1. Für den GPPGA-Subscore zur Pustelbildung von 0 und den GPPGA-Gesamtscore von 0/1 wurde die Imputation von Non-Respondern verwendet, um den Einsatz von Bedarfstherapien, unterteilt nach „Escape“- (Behandlung nach Wahl des Prüfers, wenn sich die Krankheit verschlimmert) und „Rescue“-Maßnahme (einmalige intravenös verabreichte 900‑mg-Dosis Spesolimab), sowie fehlende Daten zu berücksichtigen.

Insgesamt wurden 53 Patienten randomisiert (2:1) einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 900 mg Spesolimab (n = 35) oder Placebo (n = 18) zugewiesen. Patienten in beiden Behandlungsarmen, bei denen in Woche 1 nach wie vor eine Schubsymptomatik vorlag, waren berechtigt, unverblindet eine einmalige intravenöse Dosis von 900 mg Spesolimab zu erhalten, was dazu führte, dass 12 Patienten (34 %) im Spesolimab-Arm eine zweite Dosis Spesolimab und 15 Patienten (83 %) im Placebo-Arm eine Dosis Spesolimab an Tag 8 erhielten. Darüber hinaus erhielten 6 Patienten (4 im Spesolimab-Arm; 2 im Placebo-Arm) eine Schubtherapie mit einer einmaligen 900‑mg-Dosis von intravenös verabreichtem Spesolimab wegen eines erneuten Schubs nach Tag 8.

Die Studienpopulation bestand zu 32 % aus Männern und zu 68 % aus Frauen. Das Durchschnittsalter lag bei 43 Jahren (Spanne: 21 bis 69); 55 % der Patienten waren asiatischer Herkunft und 45 % waren kaukasischer Herkunft. Die meisten der in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen GPPGA-Subscore zur Pustelbildung von 3 (43 %) oder 4 (36 %), und die Patienten hatten einen GPPGA-Gesamtscore von 3 (81 %) oder 4 (19 %). 24,5 % der Patienten wurden zuvor mit einer Biologikatherapie für GPP behandelt.

Primäre und wichtige sekundäre Wirksamkeit

In Woche 1 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des Anteils der Patienten, die im Spesolimab-Arm im Vergleich zu Placebo einen GPPGA-Subscore zur Pustelbildung von 0 (keine sichtbaren Pusteln) und einen GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 (unauffällige oder fast abgeheilte Haut) erreichten (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: GPPGA-Subscore zur Pustelbildung und GPPGA-Gesamtscore in Woche 1 (Effisayil 1)

GPPGA = Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (Gesamtbeurteilung der generalisierten pustulösen Psoriasis durch den Prüfarzt); i.v. = intravenös

* Einseitiger p-Wert

Sowohl bei dem primären als auch dem wichtigsten sekundären Endpunkt wurde der Behandlungseffekt bei allen Patienten unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus beobachtet.

Effisayil 2 (1368-0027)

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase II b (Effisayil 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung von Spesolimab bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit GPP in der Vorgeschichte, diagnostiziert nach den ERASPEN-Kriterien, unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus und mit mindestens zwei GPP-Schüben mittlerer bis schwerer Intensität in der Vergangenheit untersucht. Die Patienten wurden randomisiert, wenn sie beim Screening oder der Randomisierung einen GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 aufwiesen. Die Patienten mussten vor oder bei der Randomisierung systemische und topische GPP-Therapien absetzen. Bei diesen Patienten mussten unter der gleichzeitig angewendeten GPP-Behandlung oder bei der Dosisreduktion oder dem Absetzen dieser Begleitmedikationen früher bereits Schübe aufgetreten sein.

Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten GPP-Schub bis zu Woche 48 (definiert als GPPGA-Subscore für die Pustelbildung ≥ 2 und Anstieg des GPPGA-Gesamtscores um ≥ 2 gegenüber dem Ausgangswert). Wichtigster sekundärer Endpunkt der Studie war das Auftreten mindestens eines GPP-Schubs bis Woche 48. Weitere sekundäre Endpunkte in Woche 48 waren die Zeit bis zur ersten Verschlechterung auf der Psoriasis-Symptom-Skala (PSS) und dem Dermatologischen Lebensqualitäts-Index (DLQI), definiert als Anstieg des Gesamtwerts gegenüber dem Ausgangswert um 4 Punkte.

Insgesamt wurden 123 Patienten randomisiert (1:1:1:1) einer von vier Behandlungen zugewiesen (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Behandlungsarme in Effisayil 2

Die Studienpopulation bestand zu 38,2 % aus Männern und zu 61,8 % aus Frauen. Das Durchschnittsalter lag bei 40,4 Jahren (Spanne: 14 bis 75) einschließlich 8 (6,5 %) jugendlichen Patienten (2 pro Behandlungsarm); 64,2 % der Patienten waren asiatischer Herkunft und 35,8 % waren kaukasischer Herkunft. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen GPPGA-Subscore zur Pustelbildung von 1 (28,5 %) oder 0 (71,5 %), und die Patienten hatten einen GPPGA-Gesamtscore von 1 (86,2 %) oder 0 (13,8 %). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 74,8 % der Patienten eine systemische GPP-Therapie, die zu Beginn der randomisierten Prüfbehandlung abgesetzt wurde.

In der Studie Effisayil 2 wurden drei verschiedene Dosisschemata untersucht, das empfohlene Dosierungsschema zur Vorbeugung von GPP-Schüben besteht jedoch aus einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab gefolgt von der subkutanen Gabe von 300 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2). Die nachstehend zusammengefassten Ergebnisse beziehen sich auf das empfohlene Dosierungsschema.

Patienten, bei denen es zu einem Schub kam, konnten bis zu zwei unverblindete, intravenöse Dosen von 900 mg Spesolimab erhalten (siehe Abschnitt 4.2). 2 (6,7 %) Patienten im Spesolimab-Arm unter der empfohlenen Dosis und 15 (48,4 %) Patienten im Placebo-Arm erhielten eine intravenöse Schubbehandlung.

Die Behandlung mit der empfohlenen Spesolimab-Dosis führte im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Verbesserungen beim primären und wichtigsten sekundären Endpunkt (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Zeit bis zum ersten GPP-Schub und Auftreten mindestens eines GPP-Schubs bis Woche 48

(Effisayil 2)

* Der Einsatz einer intravenösen Behandlung mit Spesolimab oder der vom Prüfarzt verschriebenen Standardversorgung zur Behandlung einer GPP-Verschlechterung wurde als Einsetzen eines GPP-Schubs gewertet

** Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der Randomisierung

*** Log-Rank-Test, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der Randomisierung, einseitiger p-Wert

**** Cochran-Mantel-Haenszel-Test nach multipler Imputation, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der Randomisierung, einseitiger p-Wert

Die Wirksamkeit der subkutanen empfohlenen Dosis von Spesolimab im Vergleich zu Placebo wurde kurz nach der Randomisierung beobachtet und bis Woche 48 beibehalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten GPP-Schub bis Woche 48 (Effisayil 2)

Sowohl bei dem primären als auch dem wichtigsten sekundären Endpunkt wurde der Behandlungseffekt bei allen Patienten unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus beobachtet.

Ein jugendlicher Patient im Placebo-Arm erhielt die vom Prüfarzt verschriebene Standardversorgung zur Behandlung einer GPP-Verschlechterung, was als GPP-Schub gewertet wurde. Bei keinem der jugendlichen Patienten im Arm mit der empfohlenen Dosis von Spesolimab trat ein GPP-Schub auf.

Die Vorbeugung einer GPP-Verschlechterung wurde auch in Bezug auf PSS und DLQI beobachtet, wie durch die Hazard Ratios für die PSS von 0,42 (95%-KI: 0,20; 0,91) und den DLQI von 0,26 (95%-KI: 0,11; 0,62) belegt.

Immunogenität

Bei Patienten mit GPP, die in Effisayil 1 intravenös mit Spesolimab behandelt wurden, bildeten 46 % der Patienten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Mehrzahl der ADA-positiven Probanden bildete auch neutralisierende Antikörper. In Effisayil 2 hatten 41 % der Patienten nach mehrfachen subkutanen Dosen von Spesolimab ADA gebildet. Die Mehrzahl der ADA-positiven Probanden bildete auch neutralisierende Antikörper.

Die Clearance von Spesolimab nahm mit steigenden ADA-Titern zu.

Da die Mehrzahl der Patienten in Effisayil 1 keinen nachfolgenden erneuten Krankheitsschub entwickelte, sind Daten zu einer Wiederholungsbehandlung von Patienten mit ADA (n = 4) begrenzt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob es eine Korrelation zwischen dem Vorhandensein von ADA gegen Spesolimab und der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bei der Schubbehandlung gibt. Nach subkutaner Gabe von Spesolimab in Effisayil 2 hatten vorhandene ADA keine erkennbaren Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Spevigo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse unter 12 Jahre in der Behandlung der generalisierten pustulösen Psoriasis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Besondere Bedingungen

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Auf der Grundlage von Daten, die bei gesunden Probanden, Patienten mit GPP und Patienten mit anderen Krankheiten erhoben wurden, wurde ein populationspharmakokinetisches Modell entwickelt. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 900 mg betrugen die mit dem Populations-PK-Modell geschätzte AUC_0‑∞ (95%-KI) und C_max (95%-KI) bei einem typischen ADA-negativen GPP-Patienten 4 750 (4 510; 4 970) µg*Tag/ml bzw. 238 (218; 256) µg/ml. Nach einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab gefolgt von 300 mg Spesolimab subkutan alle 4 Wochen reichte die mittlere Talkonzentration im Steady State (VK %) von 33,4 µg/ml (37,6 %) bis 42,3 µg/ml (43,0 %).

Resorption

Nach einmaliger subkutaner Gabe von Spesolimab an gesunde Probanden wurden die Plasmaspitzenkonzentrationen 5,5 bis 7,0 Tage nach der Dosisgabe erreicht. Nach subkutaner Gabe in das Abdomen war die absolute Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen geringfügig größer; der geschätzte Wert für 150 mg beträgt 58 %, für 300 mg 65 % und für 600 mg 72 %. Auf der Grundlage von begrenzten Daten betrug die absolute Bioverfügbarkeit im Oberschenkel nach einer subkutanen Dosis von 300 mg Spesolimab ungefähr 85 %.

Verteilung

Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse betrug das typische Verteilungsvolumen im Steady-State 6,4 l.

Biotransformation

Der Stoffwechselweg von Spesolimab wurde nicht charakterisiert. Da es sich um einen humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper handelt, wird erwartet, dass Spesolimab ähnlich wie endogenes IgG über katabolische Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Im linearen Dosisbereich (0,3 bis 20 mg/kg) betrug die Spesolimab-Clearance (95%‑KI) bei einem typischen ADA-negativen GPP-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg gemäß dem Populations-PK-Modell 0,184 l/Tag. Die terminale Halbwertszeit betrug 25,5 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Spesolimab zeigte nach intravenöser Verabreichung eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der Exposition über den Einzeldosisbereich von 0,3 bis 20 mg/kg. Sowohl die Clearance (CL) als auch die terminale Halbwertszeit waren dosisunabhängig. Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis stieg die Exposition gegenüber Spesolimab im Dosisbereich zwischen 150 und 600 mg aufgrund der geringfügig höheren Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen etwas mehr als dosisproportional an.

Körpergewicht

Die Spesolimab-Konzentrationen waren bei Probanden mit höherem Körpergewicht geringer und bei Probanden mit geringerem Körpergewicht höher. Spesolimab wurde nicht bei Patienten mit GPP mit einem Körpergewicht von mehr als 164 kg untersucht.

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Modellen und Simulationen beträgt die empfohlene Dosis für Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg die Hälfte der empfohlenen Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist zu erwarten, dass die Exposition bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg, die das reduzierte Dosisschema erhalten, mit den in den GPP-Studien beobachteten Expositionen vergleichbar ist.

Ältere Patienten/Geschlecht/ethnische Herkunft

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen haben Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Spesolimab.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Da es sich um einen monoklonalen Antikörper handelt, ist nicht zu erwarten, dass Spesolimab hepatisch oder renal eliminiert wird. Es wurde keine formelle Studie zu den Auswirkungen von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab durchgeführt. Bei der Populations-PK-Analyse wurde kein Einfluss einer leichten Leberfunktionsstörung oder einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Spesolimab festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Spesolimab bei Kindern und Jugendlichen unter 14 Jahren wurde noch nicht untersucht.

Die im Plasma von Jugendlichen beobachtete Pharmakokinetik von Spesolimab stimmte mit der bei Erwachsenen überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität

Nichtklinische Studien an Mäusen, bei denen ein gegen IL36R der Maus gerichteter Surrogat-Antikörper verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung oder die Fertilität.

Genotoxizität

Es wurden keine Studien zur Genotoxizität mit Spesolimab durchgeführt.

Kanzerogenes Potenzial

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial oder zur Mutagenität mit Spesolimab durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumacetat-Trihydrat (E 262)

Essigsäure 99% (E 260) (zur pH-Einstellung)

Saccharose

Argininhydrochlorid

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre.

Nach Anbruch

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar nach dem Öffnen verdünnt und infundiert werden.

Nach Zubereitung der Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung nach der Zubereitung wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2 °C bis 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Infusionslösung unmittelbar verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungsbedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise eine Aufbewahrungszeit von 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. In der Zeit zwischen der Zubereitung und dem Beginn der Verabreichung ist die Infusionslösung gemäß den örtlichen Standardverfahren vor Licht zu schützen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor dem Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche bei einer Temperatur von bis zu 30 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden, wenn sie in der Originalverpackung aufbewahrt wird, um sie vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

7,5 ml Konzentrat in einer 10‑ml‑Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I) mit einem beschichteten Gummistopfen und einer Aluminium-Bördelkappe mit blauem Kunststoffdeckel.

Packungsgröße: 2 Durchstechflaschen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Dieses Arzneimittel ist mit Infusionssets aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polybutadien und Polyurethan (PUR) sowie mit Inline-Filtermembranen aus Polyethersulfon (PES, neutral und positiv geladen) und positiv geladenem Polyamid (PA) kompatibel.

Hinweise zur Handhabung

• Die Durchstechflasche ist vor dem Gebrauch einer Sichtprüfung zu unterziehen. Wenn die

  Lösung trüb oder verfärbt ist oder große oder farbige Partikel enthält, ist die Durchstechflasche zu entsorgen.

• Spevigo ist nur für den Einmalgebrauch.

• Bei der Zubereitung der Infusionslösung ist eine aseptische Technik anzuwenden:

  • Für die empfohlene Dosis von 900 mg 15 ml aus einem 100‑ml‑Behältnis mit

    Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) entnehmen und verwerfen und langsam durch 15 ml des sterilen Spesolimab-Konzentrats ersetzen (zwei Durchstechflaschen zu je 450 mg/7,5 ml).

  • Für die empfohlene Dosis von 450 mg 7,5 ml aus einem 100-ml‑Behältnis mit

    Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) entnehmen und verwerfen und langsam durch 7,5 ml des sterilen Spesolimab-Konzentrats ersetzen (eine Durchstechflasche zu 450 mg/7,5 ml).

  • Vor Gebrauch vorsichtig mischen. Die verdünnte Spesolimab-Infusionslösung sollte sofort verwendet werden.
• Spevigo darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Für die Verabreichung der verdünnten Spesolimab-Infusionslösung kann ein bereits vorhandener intravenöser Zugang verwendet werden, sofern die oben beschriebenen Aspekte der Kompatibilität beachtet werden. Die Leitung muss vor und am Ende der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) gespült werden. Es darf keine andere Infusion parallel über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/22/1688/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Oktober 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Spevigo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Spevigo 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Spevigo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 150 mg Spesolimab in 1 ml.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede 1-ml-Fertigspritze enthält 0,4 mg Polysorbat 20 (E 432).

Spevigo 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 300 mg Spesolimab in 2 ml.

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede 2-ml-Fertigspritze enthält 0,8 mg Polysorbat 20 (E 432).

Spesolimab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Zellen aus Ovarien des Chinesischen Zwerghamsters hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht bräunlich-gelbe Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Spevigo wird angewendet zur Vorbeugung von Schüben der generalisierten pustulösen Psoriasis (GPP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen haben.

Die Behandlung kann mit der Fertigspritze als subkutane Injektion zur Vorbeugung von GPP-Schüben oder einer intravenösen Dosis von Spesolimab zur Behandlung eines GPP-Schubs eingeleitet werden (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Fachinformation] von Spevigo 450 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung).

Dosierung

Die empfohlene Dosis zur Vorbeugung von GPP-Schüben bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist eine subkutane Aufsättigungsdosis von 600 mg (entspricht entweder vier Injektionen zu je 150 mg oder zwei Injektionen zu je 300 mg) gefolgt von 300 mg (entspricht entweder zwei Injektionen zu je 150 mg oder einer Injektion zu 300 mg), subkutan alle 4 Wochen verabreicht.

Spevigo wurde nicht bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg untersucht. Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Modellen und Simulationen beträgt die empfohlene Dosis für Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg eine subkutane Aufsättigungsdosis von 300 mg (entspricht entweder zwei Injektionen zu je 150 mg oder einer Injektion zu 300 mg) gefolgt von 150 mg (entspricht einer Injektion zu 150 mg), subkutan alle 4 Wochen verabreicht (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Daten zur gleichzeitigen Anwendung anderer GPP-Behandlungen mit Spesolimab sind begrenzt. Spesolimab wird nicht zur Anwendung in Kombination mit anderen GPP-Behandlungen empfohlen, und zu Beginn der Therapie sollte ein Ausschleichen vorheriger GPP-Behandlungen erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Behandlung von GPP-Schüben während der subkutanen Behandlung zur Vorbeugung von GPP-Schüben

Kommt es bei einem Patienten während der subkutanen Behandlung mit Spevigo zu einem GPP-Schub, kann der GPP-Schub mit einer intravenösen Gabe von Spevigo behandelt werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Spevigo 450 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung).

Einleitung oder erneute Einleitung einer subkutanen Behandlung zur Vorbeugung von GPP-Schüben nach intravenöser Behandlung eines GPP-Schubs

Vier Wochen nach einer intravenösen Behandlung mit Spevigo kann die subkutane Behandlung mit Spevigo eingeleitet oder erneut eingeleitet werden. Eine subkutane Aufsättigungsdosis ist nicht erforderlich.

Versäumte Dosis

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte diese sobald als möglich verabreicht werden. Anschließend sollte die Dosisgabe zur vorgesehenen Zeit fortgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Beeinträchtigte Nieren- oder Leberfunktion

Spesolimab wurde bei diesen Patienten nicht formell untersucht. Es wird im Allgemeinen nicht erwartet, dass diese Erkrankungen klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik monoklonaler Antikörper haben, und es werden keine Dosisanpassungen für erforderlich gehalten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spesolimab bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Die Injektion wird subkutan in den oberen Oberschenkel oder das Abdomen verabreicht. Die Fertigspritze darf nicht in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut druckempfindlich oder erythematös ist oder Blutergüsse, Verhärtungen oder Narben aufweist. Sollten mehrere Injektionen direkt hintereinander erforderlich sein, sollte bei jeder Injektion eine neue Injektionsstelle gewählt werden, die mindestens 2 cm von den anderen Injektionsstellen entfernt ist.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg Die subkutane Aufsättigungsdosis von 600 mg (siehe Abschnitt Dosierung) sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Bei nachfolgenden subkutanen Dosen von 300 mg kann die Injektion der Fertigspritze im Ermessen des Arztes vom Patienten selbst oder von einer Betreuungsperson durchgeführt werden, sofern sie zuvor ausreichend in die Durchführung von subkutanen Injektionen eingewiesen wurden.

Für eine vollständige Dosis von 300 mg müssen entweder direkt nacheinander zwei Fertigspritzen zu je 150 mg oder eine Fertigspritze zu 300 mg injiziert werden.

Für ausführliche Hinweise zum Gebrauch siehe die entsprechende Packungsbeilage.

Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg

Spevigo sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Für die subkutane Aufsättigungsdosis von 300 mg (siehe Abschnitt Dosierung) müssen entweder direkt nacheinander zwei Fertigspritzen zu je 150 mg oder eine Fertigspritze zu 300 mg injiziert werden.

Für eine nachfolgende Dosis von 150 mg muss eine Fertigspritze zu 150 mg injiziert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Schwerwiegende oder lebensbedrohende Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Spesolimab kann das Risiko für Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte sollten vor der Verschreibung von Spesolimab die potenziellen Risiken und der erwartete klinische Nutzen der Behandlung abgewogen werden. Die Behandlung mit Spesolimab sollte bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion nicht eingeleitet werden, bis die Infektion abgeklungen oder angemessen behandelt ist. Die Patienten sind anzuweisen, einen Arzt aufzusuchen, wenn während oder nach der Behandlung mit Spesolimab Anzeichen oder Symptome einer klinisch bedeutsamen Infektion auftreten.

Wenn ein Patient subkutane Injektionen von Spevigo zur Vorbeugung von GPP-Schüben erhält und eine klinisch bedeutsame aktive Infektion entwickelt, ist die Behandlung mit Spevigo abzubrechen. Wenn die Infektion abgeklungen ist oder angemessen behandelt wurde, kann die erneute Aufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Tuberkulosebeurteilung vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung mit Spesolimab sind die Patienten auf eine Tuberkulose (Tbc)-Infektion zu untersuchen. Spesolimab ist bei Patienten mit aktiver Tbc kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit latenter Tbc, Tbc in der Vorgeschichte oder möglicher früherer Exposition gegenüber Personen mit aktiver Tbc, bei denen eine angemessene Behandlung nicht bestätigt werden kann, sollte vor Beginn der Behandlung eine Anti-Tbc-Therapie erwogen werden. Während und nach der Spesolimab-Behandlung sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tbc überwacht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei monoklonalen Antikörpern wie Spesolimab auftreten. Zu den Überempfindlichkeitsreaktionen gehören Sofortreaktionen wie Anaphylaxie und verzögerte Reaktionen wie das DRESS-Syndrom, eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Es wurde über unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen bei Patienten berichtet, die mit Spesolimab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Zeigt ein Patient Anzeichen einer Anaphylaxie oder anderer schwerer Überempfindlichkeiten, ist die Spesolimab-Behandlung unverzüglich abzubrechen und eine angemessene Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Patienten mit akutem, lebensbedrohendem GPP-Schub

Zur Behandlung von GPP-Schüben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Spevigo 450 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Spesolimab bei Patienten mit einem akuten, lebensbedrohenden GPP-Schub oder einem Schub, der eine intensivmedizinische Behandlung erfordert.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen GPP-Behandlungen oder Immunsuppressiva

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spesolimab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika, wurden nicht systematisch bewertet. In der klinischen Studie zur Vorbeugung von GPP-Krankheitsschüben mussten andere GPP-Behandlungen vor Beginn der Spesolimab-Behandlung abgesetzt werden, wobei es für die meisten anderen Behandlungen (Biologika, andere systemische immunmodulierende Behandlungen) eine Auswaschphase gab, oder die Behandlungen wurden am Tag der Randomisierung (dem ersten Tag der Präventionsbehandlung mit Spesolimab) abgebrochen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Spesolimab in Kombination mit anderen GPP-Behandlungen wird nicht empfohlen. Um das Risiko von GPP-Schüben zu vermeiden, sollte erwogen werden, vorherige Behandlungen zu Beginn der GPP-Präventionsbehandlung mit Spesolimab auszuschleichen. Bei Bedarf können während der Behandlung im Ermessen des behandelnden Arztes gelegentlich (z. B. bei einer Verschlechterung oder nach einem Schub) andere GPP-Behandlungen eingesetzt werden.

Immunisierungen

Es ist nicht bekannt, ob Spesolimab die Wirksamkeit von Impfstoffen beeinträchtigt.

Es liegen keine Daten über die mögliche Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die Spesolimab erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Der zeitliche Abstand zwischen dem Erhalt von Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Spesolimab-Behandlung muss mindestens 4 Wochen betragen. Während der Behandlung mit Spesolimab und für einen Zeitraum von mindestens 16 Wochen danach dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Spesolimab zur Vorbeugung von GPP-Schüben sollte in Erwägung gezogen werden, alle geeigneten Impfungen gemäß den aktuellen Impfempfehlungen durchzuführen.

Periphere Neuropathie

Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer peripheren Neuropathie unter Spesolimab ist nicht bekannt. In klinischen Studien mit Spesolimab wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet. Ärzte sollten auf Symptome achten, die auf eine neu auftretende periphere Neuropathie hinweisen könnten.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 0,4 mg Polysorbat 20 pro 1-ml-Fertigspritze und 0,8 mg Polysorbat 20 pro 2-ml-Fertigspritze. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei GPP-Patienten ist nicht zu erwarten, dass Spesolimab zytokinvermittelte CYP-Wechselwirkungen bedingt.

Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Spesolimab verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Spesolimab und Immunsuppressiva vor (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Spesolimab bei Schwangeren vor. Nichtklinische Studien, bei denen ein mausspezifischer monoklonaler Anti-IL36R-Antikörper als Surrogat verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass menschliches Immunglobulin (IgG) die Plazentaschranke passiert. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spesolimab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Spesolimab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen kommt es in den ersten Tagen nach der Geburt zur Ausscheidung von IgG-Antikörpern in die Muttermilch, die bald darauf auf niedrige Konzentrationen zurückgeht. Daher kann es in den ersten Tagen zu einer Übertragung von IgG-Antikörpern auf das Neugeborene über die Muttermilch kommen. In dieser kurzen Phase kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Im Anschluss kann Spesolimab, sofern klinisch indiziert, während der Stillzeit angewendet werden. Wurde die Behandlung vor dem letzten Trimester der Schwangerschaft abgesetzt, kann unmittelbar nach der Geburt mit dem Stillen begonnen werden.

Fertilität

Zur Wirkung von Spesolimab auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Studien an Mäusen, bei denen ein mausspezifischer monoklonaler Anti-IL36R-Antikörper als Surrogat verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität durch die Hemmung von IL36R (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Spevigo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen (33,3 %), darunter schwerwiegende Infektionen bei 3 Patienten (3,2 %) (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Tabelle 1 enthält eine Auflistung der in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie unter Verwendung der folgenden Konvention aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen

1. a) Die meisten gemeldeten Infektionen waren Infektion der Harnwege (häufig) und Infektion der oberen Atemwege (sehr häufig)
2. b) Aus unverblindeten Verlängerungsstudien und Erfahrungen nach der Markteinführung
3. c) Nicht berichtet in Effisayil 1

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Während der einwöchigen placebokontrollierten Phase in Effisayil 1 wurden bei 17,1 % der mit Spesolimab behandelten Patienten Infektionen gemeldet, verglichen mit 5,6 % der mit Placebo behandelten Patienten. In Effisayil 1 wurde eine schwerwiegende Infektion (Infektion der Harnwege) bei 1 Patient (2,9 %) in der Spesolimab-Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe gemeldet. Während der bis zu 48-wöchigen placebokontrollierten Phase in Effisayil 2 wurden bei 33,3 % der mit Spevigo behandelten Patienten und bei 33,3 % der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen gemeldet. In Effisayil 2 wurden schwerwiegende Infektionen bei 3 Patienten (3,2 %) in der Spevigo-Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe gemeldet. Die in klinischen Studien mit Spesolimab beobachteten Infektionen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer ausgeprägt und wiesen kein eindeutiges Muster hinsichtlich des Erregers oder der Art der Infektion auf.

Überempfindlichkeit

Zu den Überempfindlichkeitsreaktionen gehören unmittelbare systemische

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen. Unmittelbare systemische Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in unverblindeten Verlängerungsstudien und nach der Markteinführung berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle gehören Erythem, Schwellungen, Schmerzen, Verhärtungen, Wärmegefühl, Exfoliation, Papel, Jucken, Ausschlag und Urtikaria an der Injektionsstelle. Der Schweregrad der Reaktionen an der Injektionsstelle war in der Regel leicht bis mittelschwer.

Kinder und Jugendliche

Die verfügbaren Daten zu Jugendlichen sind begrenzt. In die Studie Effisayil 2 wurden acht jugendliche Patienten mit GPP im Alter von 14 bis 17 Jahren aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen, die mit Spesolimab behandelt wurden (n = 6), stimmte insgesamt mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchste in klinischen Studien verabreichte Dosis von Spesolimab betrug 1 200 mg intravenös oder subkutan. Die Nebenwirkungen, die bei Probanden beobachtet wurden, die eine Einzeldosis oder wiederholte Dosen von bis zu 1 200 mg erhielten, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Spesolimab.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC22

Wirkmechanismus

Spesolimab ist ein humanisierter antagonistischer monoklonaler Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper, der den Signalweg des menschlichen Interleukin-36-Rezeptors (IL36R) blockiert. Die Bindung von Spesolimab an IL36R verhindert die anschließende Aktivierung von IL36R durch seine Liganden (IL36 α, β und γ) und die nachgeschaltete Aktivierung proinflammatorischer Signalwege.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach der intravenösen Behandlung mit Spesolimab bei Patienten mit GPP wurden in Woche 1 im Vergleich zur Baseline geringere Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin (IL) 6, T-Helferzell-vermittelten (Th1/Th17) Zytokinen, Keratinozyten-vermittelten Entzündungsmarkern, neutrophilen Mediatoren und proinflammatorischen Zytokinen im Serum und in der Haut beobachtet, die mit einem Rückgang des klinischen Schweregrads einhergingen. Diese

Konzentrationsverringerungen bei den Biomarkern waren bei der letzten Messung in Woche 8 in Effisayil 1 stärker ausgeprägt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Effisayil 2 (1368-0027)

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase II b (Effisayil 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung von Spesolimab bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit GPP in der Vorgeschichte, diagnostiziert nach den ERASPEN-Kriterien, unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus und mit mindestens zwei GPP-Schüben mittlerer bis schwerer Intensität in der Vergangenheit untersucht. Die Patienten wurden randomisiert, wenn sie beim Screening oder der Randomisierung einen GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 aufwiesen. Die Patienten mussten vor oder bei der Randomisierung systemische und topische GPP-Therapien absetzen. Bei diesen Patienten mussten unter der gleichzeitig angewendeten GPP-Behandlung oder bei der Dosisreduktion oder dem Absetzen dieser Begleitmedikationen früher bereits Schübe aufgetreten sein.

Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten GPP-Schub bis zu Woche 48 (definiert als GPPGA-Subscore für die Pustelbildung ≥ 2 und Anstieg des GPPGA-Gesamtscores um ≥ 2 gegenüber dem Ausgangswert). Wichtigster sekundärer Endpunkt der Studie war das Auftreten mindestens eines GPP-Schubs bis Woche 48. Weitere sekundäre Endpunkte in Woche 48 waren die Zeit bis zur ersten Verschlechterung auf der Psoriasis-Symptom-Skala (PSS) und dem Dermatologischen Lebensqualitäts-Index (DLQI), definiert als Anstieg des Gesamtwerts gegenüber dem Ausgangswert um 4 Punkte.

Insgesamt wurden 123 Patienten randomisiert (1:1:1:1) einer von vier Behandlungen zugewiesen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Behandlungsarme in Effisayil 2

Die Studienpopulation bestand zu 38,2 % aus Männern und zu 61,8 % aus Frauen. Das Durchschnittsalter lag bei 40,4 Jahren (Spanne: 14 bis 75) einschließlich 8 (6,5 %) jugendlichen Patienten (2 pro Behandlungsarm); 64,2 % der Patienten waren asiatischer Herkunft und 35,8 % waren kaukasischer Herkunft. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen GPPGA-Subscore zur Pustelbildung von 1 (28,5 %) oder 0 (71,5 %), und die Patienten hatten einen GPPGA-Gesamtscore von 1 (86,2 %) oder 0 (13,8 %). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 74,8 % der Patienten eine systemische GPP-Therapie, die zu Beginn der randomisierten Prüfbehandlung abgesetzt wurde.

In der Studie Effisayil 2 wurden drei verschiedene Dosisschemata untersucht, das empfohlene Dosierungsschema zur Vorbeugung von GPP-Schüben besteht jedoch aus einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab gefolgt von der subkutanen Gabe von 300 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2). Die nachstehend zusammengefassten Ergebnisse beziehen sich auf das empfohlene Dosierungsschema.

Patienten, bei denen es zu einem Schub kam, konnten bis zu zwei unverblindete, intravenöse Dosen von 900 mg Spesolimab erhalten (siehe Abschnitt 4.2). 2 (6,7 %) Patienten im Spesolimab-Arm unter der empfohlenen Dosis und 15 (48,4 %) Patienten im Placebo-Arm erhielten eine intravenöse Schubbehandlung.

Die Behandlung mit der empfohlenen Spesolimab-Dosis führt im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Verbesserungen beim primären und wichtigsten sekundären Endpunkt (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Zeit bis zum ersten GPP-Schub und Auftreten mindestens eines GPP-Schubs bis Woche 48

(Effisayil 2)

* Der Einsatz einer intravenösen Behandlung mit Spesolimab oder der vom Prüfarzt verschriebenen Standardversorgung zur Behandlung einer GPP-Verschlechterung wurde als Einsetzen eines GPP-Schubs gewertet

** Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der Randomisierung

*** Log-Rank-Test, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der Randomisierung, einseitiger p-Wert

**** Cochran-Mantel-Haenszel-Test nach multipler Imputation, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der Randomisierung, einseitiger p-Wert

Die Wirksamkeit der subkutanen empfohlenen Dosis von Spesolimab im Vergleich zu Placebo wurde kurz nach der Randomisierung beobachtet und bis Woche 48 beibehalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten GPP-Schub bis Woche 48 (Effisayil 2)

Sowohl bei dem primären als auch dem wichtigsten sekundären Endpunkt wurde der Behandlungseffekt bei allen Patienten unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus beobachtet.

Ein jugendlicher Patient im Placebo-Arm erhielt die vom Prüfarzt verschriebene Standardversorgung zur Behandlung einer GPP-Verschlechterung, was als GPP-Schub gewertet wurde. Bei keinem der jugendlichen Patienten im Arm mit der empfohlenen Dosis von Spesolimab trat ein GPP-Schub auf.

Die Vorbeugung einer GPP-Verschlechterung wurde auch in Bezug auf PSS und DLQI beobachtet, wie durch die Hazard Ratios für die PSS von 0,42 (95%-KI: 0,20; 0,91) und den DLQI von 0,26 (95%-KI: 0,11; 0,62) belegt.

Immunogenität

Bei Patienten mit GPP, die in Effisayil 1 intravenös mit Spesolimab behandelt wurden, bildeten 46 % der Patienten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Mehrzahl der ADA-positiven Probanden bildete auch neutralisierende Antikörper. In Effisayil 2 hatten 41 % der Patienten nach mehrfachen subkutanen Dosen von Spesolimab ADA gebildet. Die Mehrzahl der ADA-positiven Probanden bildete auch neutralisierende Antikörper.

Die Clearance von Spesolimab nahm mit steigenden ADA-Titern zu.

Da die Mehrzahl der Patienten in Effisayil 1 keinen nachfolgenden erneuten Krankheitsschub entwickelte, sind Daten zu einer Wiederholungsbehandlung von Patienten mit ADA (n = 4) begrenzt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob es eine Korrelation zwischen dem Vorhandensein von ADA gegen Spesolimab und der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bei der Schubbehandlung gibt. Nach subkutaner Gabe von Spesolimab in Effisayil 2 hatten vorhandene ADA keine erkennbaren Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Spevigo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse unter 12 Jahre in der Behandlung der generalisierten pustulösen Psoriasis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Auf der Grundlage von Daten, die bei gesunden Probanden, Patienten mit GPP und Patienten mit anderen Krankheiten erhoben wurden, wurde ein populationspharmakokinetisches Modell entwickelt. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 900 mg betrugen die mit dem Populations-PK-Modell geschätzte AUC_0‑∞ (95%-KI) und C_max (95%-KI) bei einem typischen ADA-negativen GPP-Patienten 4 750 (4 510; 4 970) µg*Tag/ml bzw. 238 (218; 256) µg/ml. Nach einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab gefolgt von 300 mg Spesolimab subkutan alle 4 Wochen reichte die mittlere Talkonzentration im Steady State (VK %) von 33,4 µg/ml (37,6 %) bis 42,3 µg/ml (43,0 %).

Resorption

Nach einmaliger subkutaner Gabe von Spesolimab an gesunde Probanden wurden die Plasmaspitzenkonzentrationen 5,5 bis 7,0 Tage nach der Dosisgabe erreicht. Nach subkutaner Gabe in das Abdomen war die absolute Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen geringfügig größer; der geschätzte Wert für 150 mg beträgt 58 %, für 300 mg 65 % und für 600 mg 72 %. Auf der Grundlage von begrenzten Daten betrug die absolute Bioverfügbarkeit im Oberschenkel nach einer subkutanen Dosis von 300 mg Spesolimab ungefähr 85 %.

Nach der subkutanen Verabreichung einer Einzeldosis Spesolimab 300 mg entweder als einzelne Injektion zu 300 mg oder als zwei Injektionen zu 150 mg in das Abdomen war die Bioverfügbarkeit bei beiden Behandlungen ähnlich.

Verteilung

Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse betrug das typische Verteilungsvolumen im Steady-State 6,4 l.

Biotransformation

Der Stoffwechselweg von Spesolimab wurde nicht charakterisiert. Da es sich um einen humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper handelt, wird erwartet, dass Spesolimab ähnlich wie endogenes IgG über katabolische Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Im linearen Dosisbereich (0,3 bis 20 mg/kg) betrug die Spesolimab-Clearance (95%‑KI) bei einem typischen ADA-negativen GPP-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg gemäß dem Populations-PK-Modell 0,184 l/Tag. Die terminale Halbwertszeit betrug 25,5 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Spesolimab zeigte nach intravenöser Verabreichung eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der Exposition über den Einzeldosisbereich von 0,3 bis 20 mg/kg. Sowohl die Clearance (CL) als auch die terminale Halbwertszeit waren dosisunabhängig. Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis stieg die Exposition gegenüber Spesolimab im Dosisbereich zwischen 150 und 600 mg aufgrund der geringfügig höheren Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen etwas mehr als dosisproportional an.

Körpergewicht

Die Spesolimab-Konzentrationen waren bei Probanden mit höherem Körpergewicht geringer und bei Probanden mit geringerem Körpergewicht höher. Spesolimab wurde nicht bei Patienten mit GPP mit einem Körpergewicht von mehr als 164 kg untersucht.

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Modellen und Simulationen beträgt die empfohlene Dosis für Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg die Hälfte der empfohlenen Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist zu erwarten, dass die Exposition bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg, die das reduzierte Dosisschema erhalten, mit den in den GPP-Studien beobachteten Expositionen vergleichbar ist.

Ältere Patienten/Geschlecht/ethnische Herkunft

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen haben Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Spesolimab.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Da es sich um einen monoklonalen Antikörper handelt, ist nicht zu erwarten, dass Spesolimab hepatisch oder renal eliminiert wird. Es wurde keine formelle Studie zu den Auswirkungen von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab durchgeführt. Bei der Populations-PK-Analyse wurde kein Einfluss einer leichten Leberfunktionsstörung oder einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Spesolimab festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Spesolimab bei Kindern und Jugendlichen unter 14 Jahren wurde noch nicht untersucht.

Die im Plasma von Jugendlichen beobachtete Pharmakokinetik von Spesolimab stimmte mit der bei Erwachsenen überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität

Nichtklinische Studien an Mäusen, bei denen ein gegen IL36R der Maus gerichteter Surrogat-Antikörper verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung oder die Fertilität.

Genotoxizität

Es wurden keine Studien zur Genotoxizität mit Spesolimab durchgeführt.

Kanzerogenes Potenzial

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial oder zur Mutagenität mit Spesolimab durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumacetat-Trihydrat (E 262)

Essigsäure 99% (E 260) (zur pH-Einstellung)

Saccharose

Argininhydrochlorid

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Nicht einfrieren. Die Spevigo Fertigspritze nicht verwenden, wenn sie eingefroren war, auch nicht nach dem Auftauen.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Spevigo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Vor dem Gebrauch kann die 150-mg-Fertigspritze bei einer Temperatur von bis zu 25 °C bis zu 14 Tage aufbewahrt werden, wenn sie in der Originalverpackung aufbewahrt wird, um sie vor Licht zu schützen. Die 150-mg-Fertigspritze muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage bei Temperaturen von bis zu 25 °C aufbewahrt wurde.

Spevigo 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Vor dem Gebrauch kann die 300-mg-Fertigspritze bei einer Temperatur von bis zu 30 °C bis zu 14 Tage aufbewahrt werden, wenn sie in der Originalverpackung aufbewahrt wird, um sie vor Licht zu schützen. Die 300-mg-Fertigspritze muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage bei Temperaturen von bis zu 30 °C aufbewahrt wurde.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Fertigspritze aus Glas mit einem automatischen Nadelschutz, erweiterter Fingerauflage, Kolbenstange und Kolbenstopfen (beschichtetes Butylgummi, silikonisiert).

Spevigo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Packungsgröße: 2 Fertigspritzen.

Spevigo 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Packungsgröße:1 Fertigspritze.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Die Fertigspritzen sollten 15 bis 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank geholt und aus dem Umkarton genommen werden, damit sie Raumtemperatur (bis zu 25 °C) annehmen können. Die Fertigspritzen nicht direktem Sonnenlicht aussetzen.

Allgemeine besondere Vorsichtsmaßnahmen

Vor der Anwendung wird eine Sichtprüfung der einzelnen Fertigspritzen empfohlen. Die Lösung soll klar bis leicht opalisierend, farblos bis leicht bräunlich-gelb sein. Die Lösung kann einige wenige durchscheinende bis weiße produktbedingte Partikel enthalten. Spevigo darf nicht angewendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder große oder farbige Partikel enthält.

Nicht verwenden, wenn die Fertigspritzen heruntergefallen sind oder beschädigt aussehen. Schutzkappe erst unmittelbar vor der Injektion abnehmen.

Jede Fertigspritze ist nur für den Einmalgebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMER

Spevigo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/22/1688/002

Spevigo 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/22/1688/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Oktober 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.