Kevzara – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kevzara 175 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Kevzara 175 mg/ml Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Sarilumab in 1, 14 ml Lösung (175 mg/ml).

Sarilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion)

Klare, farblose bis blassgelbe, sterile Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6,0.

Kevzara 175 mg/ml Injektionslösung

306-371 mmol/kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Kevzara ist indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA; Rheumafaktor-positive oder -negative Polyarthritis und ausgedehnte Oligoarthritis) bei Patienten ab 2 Jahren, die auf eine vorangegangene Therapie mit konventionellen synthetischen DMARDs (csDMARDs) nur unzureichend angesprochen haben. Kevzara kann als Monotherapie oder in Kombination mit MTX angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der in der Diagnose und Behandlung der Erkrankung, für die dieses Arzneimittel angewendet wird, erfahren ist (siehe Abschnitt 4.1). Allen Patienten ist der Patientenpass auszuhändigen.

Dosierung

pJIA

Die empfohlene Dosierung bei Patienten ab 2 Jahren beträgt 4 mg/kg subkutan einmal alle 2 Wochen (Q2W) bei Patienten mit einem Gewicht von 10 bis weniger als 30 kg oder 3 mg/kg subkutan einmal alle 2 Wochen bei Patienten mit einem Gewicht von 30 kg oder mehr.

Sarilumab kann allein oder in Kombination mit MTX angewendet werden.

Sarilumab ist durch subkutane Injektion zu verabreichen, und die Dosis sollte bei jeder Verabreichung anhand des Körpergewichts (kg) des Patienten berechnet werden. Eine Änderung der Dosis sollte nur dann vorgenommen werden, wenn sich das Körpergewicht des Patienten im Laufe der Zeit dauerhaft verändert (siehe Tabelle 1).

Die Patienten müssen ein Mindestkörpergewicht von 10 kg haben, wenn sie Sarilumab erhalten.

Patienten, die von 4 mg/kg auf 3 mg/kg umgestellt werden, verabreicht einmal alle 2 Wochen Bei Patienten, die zunächst die Dosis 4 mg/kg erhalten und zwischen 27,5 und < 39,5 kg wiegen, muss das Injektionsvolumen von 0,65 ml beibehalten werden, bis der Patient ein Gewicht von 39,5 kg erreicht. Bei einem Gewicht von 39,5 kg muss der Patient auf die Dosis 3 mg/kg umgestellt werden (siehe Tabelle 1).

Bei Patienten mit einem Gewicht von 63 kg oder mehr ist die Dosis auf 200 mg begrenzt, die einmal alle 2 Wochen verabreicht wird.

Tabelle 1: Subkutane Sarilumab-Dosierungen in Abhängigkeit vom Körpergewicht

Tabelle 2: Empfehlung im Falle einer Neutropenie, einer Thrombozytopenie oder von erhöhten Leberenzymwerten für pJIA (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8):

Eine Dosisreduktion von Sarilumab wurde bei der pJIA-Population nicht untersucht. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme oder das Absetzen von Sarilumab ist auf der Grundlage der medizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten zu treffen. Gegebenenfalls ist die Dosis des begleitenden MTX und/oder anderer Behandlungen zu ändern oder abzusetzen.

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis Sarilumab vergessen wurde und seitdem maximal 3 Tage vergangen sind, ist die versäumte Dosis so bald wie möglich zu verabreichen. Die nächstfolgende Dosis ist zum nächsten geplanten Termin zu verabreichen. Wenn seit Vergessen der Dosis mindestens 4 Tage vergangen sind, ist die folgende Dosis zum nächsten geplanten Termin zu verabreichen. Von einer Verdoppelung der Dosis ist abzusehen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde Sarilumab nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sarilumab wurden bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, einschließlich Patienten mit positiver Serologie hinsichtlich des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV), nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sarilumab bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Die Injektionsstellen (Bauch, Oberschenkel und Oberarm) sollten bei jeder Injektion abwechselnd genutzt werden. Sarilumab darf weder in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen noch in Hautstellen mit Blutergüssen verabreicht werden.

Durchstechflasche

Die Durchstechflasche ist nur für die Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal bestimmt. Die Durchstechflasche mit 175 mg/ml ist eine gebrauchsfertige Lösung zur Injektion, die nicht verdünnt werden muss. Die Entnahme der Dosis aus der Durchstechflasche erfolgt mit einer sterilen Nadel und Spritze. Die Nadel oder Spritze dürfen nicht wiederverwendet werden.

Der Inhalt der Durchstechflasche mit Sarilumab darf nicht mit dem Inhalt einer anderen Durchstechflasche mit Sarilumab vermischt oder in diese übertragen werden. Die Durchstechflasche ist ausschließlich zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Der nicht verwendete Anteil muss verworfen werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Schwere Infektionen

Die Patienten müssen während der Behandlung mit Sarilumab engmaschig auf auftretende Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Da bei älteren Personen Infektionen im Allgemeinen häufiger auftreten, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Patienten mit einer aktiven Infektion, einschließlich lokaler Infektionen, dürfen Sarilumab nicht erhalten. Vor Einleitung der Behandlung sind die Risiken und Nutzen der Behandlung abzuwägen, bei Patienten:

• mit einer chronischen oder rezidivierenden Infektion,
• mit schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen in der Anamnese,
• mit einer HIV-Infektion,
• mit Grunderkrankungen, die eine Anfälligkeit gegenüber Infektionen bedingen können,
• die mit dem Erreger der Tuberkulose in Kontakt gekommen sind oder
• die in Gebieten, in denen Tuberkuloseerkrankungen oder Mykosen endemisch sind, gelebt oder diese bereist haben.

Wenn bei einem Patienten eine schwere Infektion oder eine opportunistische Infektion auftritt, muss die Behandlung mit Sarilumab ausgesetzt werden. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit Sarilumab nach ärztlichem Ermessen wieder aufgenommen werden.

Bei einem Patienten, bei dem während der Behandlung mit Sarilumab eine Infektion auftritt, ist umgehend eine umfassende für immunsupprimierte Patienten angemessene Diagnostik durchzuführen, eine angemessene antimikrobielle Therapie einzuleiten und der Patient engmaschig zu überwachen.

Bei Patienten, die zur Behandlung einer RA Immunsuppressiva, einschließlich Sarilumab, erhalten haben, wurden schwere und manchmal tödlich verlaufende Infektionen durch Bakterien, Mykobakterien, invasive Pilze, Viren oder andere opportunistische Erreger berichtet. Zu den schweren Infektionen, die bei RA-Patienten unter Sarilumab am häufigsten beobachtet wurden, zählen Pneumonie und Zellulitis (siehe Abschnitt 4.8). Opportunistische Infektionen, die unter Sarilumab berichtet wurden, waren Tuberkulose, Candidiasis und Pneumocystis-Pneumonie. In Einzelfällen sind generalisierte anstelle von lokalen Infektionen berichtet worden. Die betroffenen Patienten erhielten häufig begleitend Immunsuppressiva wie beispielsweise MTX oder Corticosteroide, die zusätzlich zu einer bestehenden RA eine Anfälligkeit gegenüber Infektionen begünstigen können.

Tuberkulose

Vor Einleitung einer Behandlung mit Sarilumab müssen die Patienten hinsichtlich ihrer Risikofaktoren für Tuberkulose bewertet und auf das Vorliegen einer latenten Infektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose müssen mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden, bevor die Therapie mit Sarilumab eingeleitet wird. Bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Krankengeschichte, bei denen sich ein zufriedenstellender Behandlungsverlauf nicht bestätigen lässt, sowie bei Patienten mit einem negativen Test auf latente Tuberkulose, bei denen jedoch Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion vorliegen, ist vor Therapiebeginn mit Sarilumab eine Tuberkulosetherapie zu erwägen. Angehörige der Gesundheitsberufe werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse im Tuberkulin-Hauttest und Interferon-Gamma-Release-Assay hingewiesen, insbesondere bei schwer kranken oder immungeschwächten Patienten. Wenn eine Tuberkulosetherapie in Erwägung gezogen wird, kann die Hinzuziehung eines Arztes mit Fachwissen auf dem Therapiegebiet der Tuberkulose sinnvoll sein.

Patienten, einschließlich jener, die vor Einleitung der Behandlung negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestet wurden, sollten engmaschig auf auftretende Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose überwacht werden.

Reaktivierung von Viruserkrankungen

Reaktivierungen von Viruserkrankungen wurden unter Behandlungen mit biologischen Immunsuppressiva berichtet. In klinischen Studien zu Sarilumab wurden Fälle von Herpes zoster beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In den klinischen Studien wurden zwar keine Fälle einer Reaktivierung von Hepatitis B berichtet, jedoch waren Patienten mit dem Risiko einer Reaktivierung von der Teilnahme ausgeschlossen.

Laborparameter

Neutrophilenzahl

Die Behandlung mit Sarilumab ging mit einer erhöhten Häufigkeit einer verringerten ANC einher (siehe Abschnitt 4.8). Die Abnahme der ANC war nicht mit einem häufigeren Auftreten von Infektionen, einschließlich schwerer Infektionen, verbunden.

• Bei Patienten mit einer geringen Neutrophilenzahl, d. h. mit einer ANC unter 2 x 10⁹/l, wird eine Einleitung der Behandlung mit Sarilumab nicht empfohlen. Bei Patienten, bei denen die ANC auf unter 0,5 x 10⁹/l fällt, wird ein Abbruch der Behandlung mit Sarilumab empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
• Die Neutrophilenzahl muss 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn und anschließend nach klinischem Ermessen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Dosisanpassung auf Basis der ANC-Ergebnisse, siehe Abschnitt 4.2.

• Wenn auf Basis der Pharmakodynamik der ANC-Veränderungen eine Anpassung der Dosis in

  Erwägung gezogen wird, sind die Ergebnisse vom Ende des Dosierungsintervalls anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).

Thrombozytenzahl

In klinischen Studien war die Behandlung mit Sarilumab mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl verbunden. Die Abnahme der Thrombozytenzahl ging nicht mit Blutungsereignissen einher (siehe Abschnitt 4.8).

• Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 150 x 10³/µl wird eine Einleitung der

  Behandlung mit Sarilumab nicht empfohlen. Bei Patienten, bei denen die Thrombozytenzahl auf unter 50 x 10³/µl fällt, muss die Behandlung mit Sarilumab beendet werden.

• Die Thrombozytenzahl muss 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn und anschließend nach klinischem Ermessen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Dosisanpassung auf Basis der Thrombozytenzahl, siehe Abschnitt 4.2.

Leberenzyme

Die Behandlung mit Sarilumab ging mit einem vermehrten Auftreten erhöhter Transaminasenwerte einher. In klinischen Studien waren diese Erhöhungen nur vorübergehend und führten zu keinen klinisch nachweisbaren Leberschädigungen (siehe Abschnitt 4.8). Die Erhöhungen wurden häufiger und in stärkerem Ausmaß beobachtet, wenn potenziell lebertoxische Arzneimittel (z. B. MTX) in Kombination mit Sarilumab angewendet wurden.

Bei Patienten mit erhöhten Werten von Transaminasen, ALT oder AST über 1,5 x ULN, wird die Einleitung der Behandlung mit Sarilumab nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer ALT-Erhöhung auf über 5 x ULN muss die Behandlung mit Sarilumab abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die ALT- und AST-Werte müssen 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn und anschließend alle 3 Monate überwacht werden. Weitere Leberfunktionstests wie beispielsweise auf Bilirubin sind in Erwägung zu ziehen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Für Empfehlungen hinsichtlich der Dosisanpassung auf Basis erhöhter Transaminasenwerte, siehe Abschnitt 4.2.

Auffällige Lipidwerte

Bei Patienten mit einer chronischen Entzündung können die Lipidwerte erniedrigt sein. Die Behandlung mit Sarilumab war mit erhöhten Lipidparametern wie beispielsweise LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und/oder Triglyzeriden verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Die Lipidparameter sollten etwa 4 bis 8 Wochen nach Einleitung der Behandlung mit Sarilumab und anschließend in Abständen von etwa 6 Monaten überwacht werden.

Die Patienten sollten gemäß den klinischen Leitlinien für die Therapie der Hyperlipidämie behandelt werden.

Gastrointestinale Perforation und Divertikulitis

Es wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation und Divertikulitis in Zusammenhang mit Sarilumab berichtet. Es wurde über gastrointestinale Perforation bei Patienten mit und ohne Divertikulitis berichtet. Patienten mit Symptomen, die möglicherweise auf eine Divertikulitis hinweisen, wie Abdominalschmerz, gastrointestinale Blutungen und/oder unerklärliche Veränderungen der Stuhlgewohnheiten mit Fieber, sollten umgehend abgeklärt werden, um eine Divertikulitis, die mit einer gastrointestinalen Perforation einhergehen kann, frühzeitig zu erkennen. Bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese ist bei der Anwendung von Sarilumab Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Maligne Erkrankungen

Eine Behandlung mit Immunsuppressiva kann das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. Es ist nicht geklärt, inwieweit die Behandlung mit Sarilumab die Entstehung von malignen Erkrankungen beeinflusst, jedoch wurden in klinischen Studien maligne Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen in Zusammenhang mit Sarilumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die am häufigsten auftretenden Überempfindlichkeitsreaktionen waren Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag und Urtikaria. Patienten müssen angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion bemerken. Wenn Anaphylaxie oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Anwendung von Sarilumab sofort beendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit einer aktiven Erkrankung der Leber oder einer Beeinträchtigung der Leberfunktion wird die Behandlung mit Sarilumab nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Impfungen

Während der Behandlung mit Sarilumab ist die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen sowie attenuierten Lebendimpfstoffen zu vermeiden, da die klinische Sicherheit noch nicht nachgewiesen wurde. Zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Personen, die Lebendimpfstoffe erhalten, auf Personen, die Sarilumab erhalten, liegen keine Daten vor. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung den Impfstatus aller Patienten entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit einem Lebendimpfstoff und der Einleitung der Therapie ist gemäß den geltenden Impfleitlinien zu Immunsuppressiva festzulegen.

Kardiovaskuläres Risiko

Bei RA-Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die Risikofaktoren (wie z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie) sind entsprechend der üblichen Therapiestandards zu behandeln.

Polysorbat 20 (E 432)

Dieses Arzneimittel enthält 2,28 mg Polysorbat 20 pro 1,14 ml Injektionslösung, was 2 mg/ml entspricht. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen und durch Studienvergleiche hatte die begleitende Gabe von MTX keinen Einfluss auf die Exposition von Sarilumab. Es wird davon ausgegangen, dass die MTX-Exposition durch die gleichzeitige Gabe von Sarilumab nicht beeinflusst wird. Dazu wurden jedoch keine klinischen Daten erhoben. Sarilumab wurde nicht in Kombination mit Januskinase-(JAK-)Inhibitoren oder biologischen DMARDs wie beispielsweise Tumornekrosefaktor-(TNF-)Antagonisten untersucht.

Verschiedene In-vitro- und einige In-vivo-Studien beim Menschen haben gezeigt, dass Zytokine und Zytokinmodulatoren die Expression und Aktivität spezifischer Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4) beeinflussen können und somit potenziell die Pharmakokinetik begleitend verabreichter Arzneimittel, die Substrate dieser Enzyme sind, verändern können. Erhöhte Interleukin-6-(IL-6-)Werte können ein Herunterregeln der CYP-Aktivität bewirken, wie beispielsweise bei RA-Patienten, und auf diese Weise Wirkstoffspiegel im Vergleich zu Patienten ohne RA ansteigen lassen. Die Blockade des IL-6-Signalwegs durch IL-6Rα-Antagonisten wie beispielsweise Sarilumab könnte die hemmende Wirkung von IL-6 aufheben sowie die CYP-Aktivität wiederherstellen und dadurch zu veränderten Arzneimittelspiegeln führen.

Bei CYP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite und individueller Dosisanpassung kann die durch Sarilumab hervorgerufene Modulation der Wirkung von IL-6 auf die CYP-Enzyme klinisch relevant sein. Wird die Behandlung mit Sarilumab bei Patienten eingeleitet oder abgesetzt, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die ein CYP-Substrat sind, ist die Wirkung (z. B. bei Warfarin) oder die Wirkstoffkonzentration (z. B. bei Theophyllin) therapeutisch zu überwachen und die individuelle Arzneimitteldosierung nach Bedarf anzupassen.

Bei Patienten, die die Sarilumab-Therapie während einer laufenden Behandlung mit CYP3A4-Substraten (z. B. orale Kontrazeptiva oder Statine) beginnen, ist Vorsicht geboten. Sarilumab kann den inhibitorischen Effekt von IL-6 aufheben sowie die CYP3A4-Aktivität wiederherstellen und dadurch zu einer Abnahme der Exposition und Aktivität von CYP3A4-Substraten führen (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen zwischen Sarilumab und Substraten anderer CYP-Enzyme (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) wurden nicht untersucht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sarilumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Sarilumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Sarilumab aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sarilumab in die Muttermilch übergeht oder nach Einnahme systemisch resorbiert wird. In tierexperimentellen Studien wurden keine Untersuchungen zum Übergang von Sarilumab in die Muttermilch durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Da IgG1 beim Menschen in die Muttermilch übergeht, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Sarilumab zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Sarilumab auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität von männlichen und weiblichen Tieren nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Kevzara hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (36,6°%), Neutropenie (31,2°%), Infektion der oberen Atemwege (14,0°%), Erythem an der Injektionsstelle (9,7°%), Pharyngitis (9,7°%), und erhöhte Alaninaminotransferase (9,7°%).

Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem dauerhaften Abbruch der Sarilumab-Therapie führte, war eine Neutropenie (5,4 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Studie berichtet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei pJIA-Patienten, die mindestens eine Verabreichung der empfohlenen Dosis von Sarilumab erhielten

^* Umfasst Infektion der oberen Atemwege und virale Infektion der oberen Atemwege ^‡ Umfasst Nasopharyngitis und Pharyngitis

^† Umfasst Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl

^†† Einschließlich Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle

Infektionen

In der pJIA-Studie lag die Rate der Infektionen bei 146,6 Ereignissen pro 100 Patientenjahren. Die am häufigsten beobachteten Infektionen waren Nasopharyngitis (36,6 %) und Infektionen der oberen Atemwege (URTI) (14,0 %). Die Mehrzahl der Nasopharyngitis- und URTI-Ereignisse verlief mild.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In der pJIA-Studie traten bei 13 (14,0 %) Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR) auf und die am häufigsten berichtete ISR war ein Erythem an der Injektionsstelle (9,7 %). Die meisten dieser Ereignisse verliefen mild, und bei keiner der ISR mussten Patienten die Behandlung abbrechen oder die Dosisgabe unterbrechen.

Auffällige Laborwerte

Neutrophilenzahl

In der pJIA-Studie kam es bei 10/52 (19,2 %) Patienten mit einem Gewicht von ≥ 30 kg und bei 20/41 (48,8 %) Patienten mit einem Gewicht von 10 bis < 30 kg zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl unter 1 × 10⁹/l. Die verminderte Neutrophilenzahl trat bis Woche 12 häufiger auf. Die Verringerung der ANC war nicht mit dem Auftreten von Infektionen, einschließlich schwerer Infektionen, verbunden.

Monozytenzahl

In der pJIA-Studie trat eine Abnahme der Monozytenzahl bei 4 (4,3 %) Patienten auf, die leicht ausgeprägt und nicht schwerwiegend war.

Leberenzyme

In der pJIA-Studie wies ein Patient (1,1 %) einen ALT-Wert von mehr als dem Dreifachen des oberen Grenzwerts (ULN) auf. Neun (9,7 %) Patienten wiesen insgesamt eine ALT-Erhöhung auf, die mehrheitlich einen leichten Schweregrad aufwies und bei allen nicht schwerwiegend war.

Lipide

In der pJIA-Studie wurden bei einem (1,1 %) Patienten Triglyzeridwerte von ≥ 150 mg/dl (1 × ULN) beobachtet. 3 (3,2 %) Patienten wiesen insgesamt erhöhte Triglyzeridwerte auf, die alle leicht und nicht schwerwiegend waren. Während des gesamten Behandlungszeitraums von 156 Wochen wurden keine signifikanten Veränderungen des mittleren LDL-, HDL- oder Gesamtcholesterins beobachtet.

Immunogenität

In der pJIA-Population zeigten 3 (4,3 %) Patienten, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden, eine Reaktion auf Anti-Drug-Antikörper (ADA). Bei einem pJIA-Patienten mit ADA-Reaktion wurden neutralisierende Antikörper nachgewiesen. Aufgrund des geringen Auftretens von Anti-Drug-Antikörpern ist die Auswirkung von Antikörpern auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Sarilumab nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung von Kevzara. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient engmaschig zu überwachen, symptomatisch zu behandeln und es sind nach Bedarf unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC14.

Wirkmechanismus

Sarilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (Subtyp IgG1), der sowohl an lösliche als auch an membrangebundene IL-6-Rezeptoren (IL-6Rα) spezifisch bindet und die IL-6-vermittelte Signalweiterleitung hemmt. Neben dem IL-6-Rezeptor sind das ubiquitär vorkommende Glykoprotein 130 (gp130) sowie STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) an der Signalweiterleitung beteiligt.

In funktionellen humanzellbasierten Tests war Sarilumab nur in Gegenwart von IL-6 in der Lage, den IL-6-Signalweg zu blockieren (gemessen anhand der STAT3-Hemmung).

IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, das verschiedene Zellreaktionen stimuliert, wie beispielsweise Proliferation, Differenzierung, Überleben sowie Apoptose. Weiterhin kann es Hepatozyten aktivieren, um Akute-Phase-Proteine, einschließlich des C-reaktiven Proteins (CRP) und Serum-Amyloid-A, freizusetzen. Erhöhte IL-6-Spiegel finden sich in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) und spielen bei pathologischen Entzündungen und Gelenkschädigungen, die die RA und pJIA kennzeichnen, eine wichtige Rolle. IL-6 ist an verschiedenen physiologischen Prozessen wie beispielsweise der Migration und Aktivierung von T-Zellen, B-Zellen, Monozyten und Osteoklasten beteiligt, welche bei Patienten mit RA und pJIA zu systemischen Entzündungen, synovialen Entzündungen und Knochenerosion führen.

Die entzündungshemmende Wirkung von Sarilumab ist mit Laborwertveränderungen assoziiert, wie beispielsweise einer Abnahme der ANC und erhöhten Lipidwerten (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach Verabreichung einer subkutanen (s. c.) Einzeldosis von 200 mg Sarilumab bzw. 150 mg Sarilumab wurde bei Patienten mit RA ein schnelles Absinken des CRP-Spiegels beobachtet. Nach Einleitung der Behandlung waren die Werte mitunter bereits nach vier Tagen wieder auf den Normalwert gesunken. Nach Verabreichung einer Einzeldosis Sarilumab erreichte die ANC bei Patienten mit RA innerhalb von 3 bis 4 Tagen den Nadir und stieg anschließend wieder auf den Ausgangswert (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Sarilumab führte zu einer Abnahme an Fibrinogen und Serum-Amyloid-A sowie zu einer Zunahme an Hämoglobin und Serumalbumin. Bei Patienten mit pJIA wurde nach der Verabreichung von Sarilumab eine Abnahme des CRP, der Erythrozytensedimentationsrate (ESR) und der Neutrophilenzahl beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)

In einer multizentrischen, unverblindeten, zweiphasigen Studie wurden unterstützende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) untersucht, die nach den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert wurden und auf die derzeitige Therapie unzureichend ansprachen. Diese Studie war in einen Teil zur Ermittlung des Dosisbereichs und in einen konfirmatorischen Teil unterteilt. Im Rahmen der 12-wöchigen Hauptbehandlungsphase des Dosisfindungsabschnitts wurden drei Dosen untersucht. Nach der Dosisfindung wurden die Patienten für die empfohlene Dosis aufgenommen [3 mg/kg alle 2 Wochen (Q2W) bei 42 Patienten mit einem Gewicht von ≥ 30 kg (Gruppe A) und 4 mg/kg Q2W bei 31 Patienten mit einem Gewicht von ≥ 10 kg und < 30 kg (Gruppe B)]. Insgesamt wurden 101 Patienten behandelt, darunter 73 Patienten, die von Beginn an das empfohlene Dosierungsschema erhielten, und 20 Patienten, deren Dosis während der Studie auf die empfohlene Dosis umgestellt wurde.

Die Wirksamkeit von Sarilumab bei Kindern und Jugendlichen mit pJIA basiert auf der pharmakokinetischen (PK-)Extrapolation und der nachgewiesenen Wirksamkeit von Sarilumab bei RA-Patienten. Die Extrapolation wird außerdem durch die durchgeführte Wirksamkeitsbewertung gestützt, die auf der JIA ACR70- und ACR90-Ansprechrate der Veränderung des Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS) gegenüber Baseline und dem Anteil der Patienten mit klinischer Remission basiert. Die Wirksamkeit wurde bei den 73 Patienten, die ab Baseline die empfohlene Dosis erhielten, bis zu 48 Wochen lang bewertet.

Bei diesen 73 Patienten betrugen die durchschnittliche Krankheitsdauer bei Baseline 2,48 Jahre und der JADAS-27-Wert 22,73. Bei Baseline hatten 84,9 % der Patienten mindestens ein csDMARD (hauptsächlich MTX) erhalten, 13,7 % systemische Glucocorticoide und 19,2 % waren zuvor mit biologischen DMARDs (hauptsächlich TNFi) behandelt worden. Die behandelten Patienten wiesen bei Krankheitsbeginn Subtypen der JIA auf, darunter eine Rheumafaktor-positive (17,8 %), eine -negative polyartikuläre JIA (65,8 %) oder eine ausgedehnte oligoartikuläre JIA (16,4 %).

Klinisches Ansprechen

Ein JIA-ACR-Ansprechen wurde bereits in Woche 2 beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer JIA-ACR70-Ansprechrate lag in Woche 12 bei 76,7 % und in Woche 48 bei 87,7 % und die JIA-ACR90-Ansprechrate betrug in Woche 12 42,5 % und in Woche 48 69,9 %.

Bei den Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, betrug die Veränderung des JADAS-27-CRP gegenüber Baseline -17,46 in Woche 12 und -20,75 in Woche 48. In Woche 48 befanden sich 51,6 % der Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, in Remission (inaktive Erkrankung gemäß den Wallace-Kriterien in 6 aufeinanderfolgenden Monaten).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kevzara (Sarilumab) eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in dem Anwendungsgebiet der chronischen idiopathischen Arthritis (einschließlich rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Arthritis psoriatica und juveniler idiopathischer Arthritis) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)

Die Pharmakokinetik von Sarilumab bei pJIA-Patienten wurde anhand von Beobachtungen und einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, an der 101 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 17 Jahren teilnahmen, die mit wiederholten subkutanen Dosen von Sarilumab behandelt wurden.

Für 3 mg/kg Sarilumab (Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 30 kg), verabreicht alle 2 Wochen, betrugen die geschätzten mittleren (±SD) Steady-State-AUC-, -C_min- und -C_max-Werte von Sarilumab bei der Populations-PK-Analyse 294 ± 148 mg·Tag/l, 9,84 ± 6,35 mg/l bzw. 29,2 ± 15,0 mg/l.

Für 4 mg/kg Sarilumab (Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis < 30 kg), verabreicht alle 2 Wochen, betrugen die geschätzten mittleren (± SD) Steady-State-AUC-, -C_min- und -C_max-Werte von Sarilumab bei der Populations-PK-Analyse 375 ± 102 mg·Tag/l, 14,5 ± 8,56 mg/l bzw. 37,3 ± 8,10 mg/l.

Wie bei erwachsenen RA-Patienten wird Sarilumab über parallele lineare und nichtlineare Wege eliminiert. Bei pJIA-Patienten führen diese parallelen Eliminationswege zu einer anfänglichen Halbwertszeit von 5 bis 7 Tagen. Die Dauer bis zum Erreichen des Steady State war im Vergleich zu erwachsenen RA-Patienten etwa 10 Wochen länger. Nach subkutaner Verabreichung in Woche 48 betrug das Kumulationsverhältnis etwa das Fünffache, basierend auf den beobachteten mittleren Talkonzentrationen (11,6 mg/l und 14,2 mg/l) im Vergleich zur Einzeldosis-Exposition (2,24 mg/l und 3,10 mg/l) für 3 bzw. 4 mg/kg Q2W. Die Steady-State-Konzentrationen lagen innerhalb des Expositionsbereichs bei erwachsenen RA-Patienten, die alle 2 Wochen 200 mg erhielten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, der Beurteilung des kanzerogenen Risikos und der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Sarilumab zu bestimmen. Die Beweiskraft der vorliegenden Daten einer IL-6Rα-Hemmung lässt hauptsächlich auf antitumorale Wirkungen schließen, die durch mehrere, überwiegend STAT3-hemmende Mechanismen vermittelt werden. In-vitro- sowie In-vivo-Studien zu Sarilumab, in denen humane Tumorzelllinien zum Einsatz kamen, haben für Xenotransplantationen humaner Tumorzellen im Tiermodell eine Hemmung der STAT3-Aktivierung sowie eine Hemmung des Tumorwachstums ergeben.

Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein muriner Surrogat-Antikörper gegen Maus-IL-6Rα verwendet wurde, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

In einer erweiterten prä-/postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudie wurde Javaneraffen ab einer frühen Trächtigkeitsphase bis zur natürlichen Geburt (etwa 21 Wochen) Sarilumab einmal wöchentlich intravenös verabreicht. Die maternale Exposition, die gemäß AUC nach subkutanen Dosen von 200 mg alle zwei Wochen bis etwa das 83-Fache der Exposition beim Menschen betrug, führte zu keinen Auswirkungen auf die Mutter oder den Embryo/Fetus. Im Hinblick auf das Körpergewicht sowie auf die Parameter der funktionalen oder morphologischen Entwicklung einschließlich skelettaler Bewertungen, auf die Immunphänotypisierung peripherer Blutlymphozyten und auf mikroskopische Bewertungen hatte Sarilumab keinerlei Auswirkung auf die Aufrechterhaltung der Trächtigkeit oder die bis zu einem Monat nach der Geburt bewerteten Neugeborenen. Sarilumab war bis zu einem Monat im Serum der Neugeborenen nachweisbar. Der Übergang von Sarilumab in die Muttermilch von Javaneraffen wurde nicht untersucht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Histidin

Arginin

Polysorbat 20 (E 432)

Saccharose

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Kevzara 175 mg/ml Injektionslösung

3 Jahre.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Kevzara innerhalb von 14 Tagen angewendet werden und darf nicht über 25 ºC gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kevzara 175 mg/ml Injektionslösung

Die Durchstechflasche (Typ-1-Glas) mit 1,14 ml Lösung ist mit einem ETFE-beschichteten Brombutylstopfen verschlossen und mit einer Flip-off-Bördelkappe aus Aluminium versehen.

Packungsgrößen:

• 2 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Die Lösung ist vor der Anwendung zu überprüfen. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb oder verfärbt ist, Partikel enthält oder wenn irgendein Bestandteil des Produkts beschädigt aussieht.

Jede Durchstechflasche enthält eine Überfüllung um sicherzustellen, dass eine ausreichende Menge entnommen werden kann.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Nach Gebrauch ist die Spritze für die Durchstechflasche in ein durchstichsicheres Behältnis zu geben und entsprechend den nationalen Bestimmungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/17/1196/013

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juni 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.