Qarziba – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Qarziba 4,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat enthält 4,5 mg Dinutuximab beta.

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Dinutuximab beta in 4,5 ml.

Dinutuximab beta ist ein in einer Säugetierzelllinie (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellter chimärer (Mensch/Maus) monoklonaler IgG1-Antikörper.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede 4,5-ml-Durchstechflasche enthält 0,45 mg Polysorbat 20.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Farblose bis leicht gelbe Flüssigkeit

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Qarziba wird angewendet für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom bei Patienten im Alter von 12 Monaten und älter, die zuvor eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest eine partielle Remission erreicht haben, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltransplantation. Außerdem wird es angewendet für Patienten mit rezidivierten oder refraktären Neuroblastomen mit oder ohne Residualerkrankung in der Anamnese. Vor der Behandlung eines rezidivierten Neuroblastoms sind jegliche aktiv progredienten Erkrankungen mithilfe anderer geeigneter Maßnahmen zu stabilisieren.

Bei Patienten mit einer rezidivierten/refraktären Erkrankung in der Anamnese sowie bei Patienten, bei denen nach der Erstlinientherapie kein vollständiges Ansprechen erreicht wurde, sollte Qarziba mit Interleukin-2 (IL-2) kombiniert werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Qarziba ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt und darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes erfolgen. Es muss von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden, die darauf vorbereitet ist, schwere allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, in einer Umgebung zu behandeln, in der vollständige Reanimationsmaßnahmen sofort verfügbar sind.

Dosierung

Die Behandlung mit Qarziba besteht aus 5 aufeinanderfolgenden Zyklen zu je 35 Tagen. Die Einzeldosis wird anhand der Körperoberfläche bestimmt und sollte insgesamt 100 mg/m² pro Zyklus betragen.

Es sind zwei Arten der Verabreichung möglich:

• eine kontinuierliche Infusion über die ersten 10 Tage eines jeden Zyklus (insgesamt

  240 Stunden), mit einer täglichen Dosis von 10 mg/m²

• oder fünf täglich stattfindende Infusionen zu je 20 mg/m², verabreicht über 8 Stunden an den ersten 5 Tagen eines jeden Zyklus.

Wird IL-2 mit Qarziba kombiniert, ist es über 2 Zeiträume von je 5 aufeinanderfolgenden Tagen als subkutane Injektionen zu je 6×10⁶ IE/m²/Tag zu verabreichen, was in einer Gesamtdosis von 60×10⁶ IE/m² pro Zyklus resultiert. Der erste 5-tägige Zyklus sollte 7 Tage vor der ersten Infusion mit Dinutuximab beta beginnen; der zweite 5-tägige Zyklus sollte gleichzeitig mit der Infusion mit Dinutuximab beta beginnen (Tage 1 bis 5 eines jeden Zyklus mit Dinutuximab beta).

Vor Beginn der jeweiligen Behandlungszyklen sind die folgenden klinischen Parameter zu überprüfen, und die Behandlung sollte so lange verschoben werden, bis diese Werte erreicht sind:

• Pulsoximetrie > 94 % bei Raumluft

• ausreichende Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/µl, Thrombozytenzahl

  ≥ 20.000/µl, Hämoglobin > 8,0 g/dl

• ausreichende Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT)/Aspartataminotransferase (AST) < das 5-Fache der oberen Normgrenze (ULN)

• ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GRF)

  > 60 ml/min/1,73 m²

Dosisanpassung von Dinutuximab beta

Auf der Grundlage der ärztlichen Bewertung der Schwere von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta kann bei Patienten die Dosis um 50 % reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Damit einhergehend wird entweder der Infusionszeitraum verlängert oder, falls vom Patienten vertragen, kann die Infusionsrate auf bis zu 3 ml/h (kontinuierliche Infusion) erhöht werden, um die vollständige Dosis zu verabreichen.

Empfohlene Dosisanpassungen für Dinutuximab beta

Die Behandlung mit Dinutuximab beta sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn folgende Toxizitäten auftreten:

• Anaphylaxie Grad 3 oder 4
• länger anhaltende periphere motorische Neuropathie Grad 2
• periphere Neuropathie Grad 3
• Augentoxizität Grad 3
• Hyponatriämie Grad 4 (< 120 mmol/l) trotz angemessenen Flüssigkeitsmanagements
• wiederauftretendes Kapillarlecksyndrom bzw. Kapillarlecksyndrom Grad 4 (erfordert die unterstützende Anwendung eines Beatmungsgeräts)
• schwere zentrale Neurotoxizität bis einschließlich Grad 3 oder 4, mit einem erheblichen anhaltenden neurologischen Defizit ohne erkennbaren Grund, rezidivierende Neurotoxizität Grad 1-3 und dauerhaftes neurologisches Defizit
• alle Grade von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom und transverser Myelitis

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Es liegen keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Qarziba bei Kindern unter 12 Monaten ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Qarziba ist zur intravenösen Infusion bestimmt. Die Lösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen (siehe Abschnitt 6.6).

Bei kontinuierlichen Infusionen wird die Lösung mit einer Infusionsrate von 2 ml pro Stunde (48 ml pro Tag) mithilfe einer Infusionspumpe verabreicht.

Bei 8-stündigen täglichen Infusionen wird die Lösung mit einer Rate von ca. 13 ml pro Stunde verabreicht.

Prämedikation sollte vor Beginn jeder Infusion (siehe Abschnitt 4.4) stets in Betracht gezogen werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Akute Graft-versus-host-Reaktion (GvHR), Grad 3 oder 4 oder chronisch „extended“ GvHR

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Schmerzen

Neuropathische Schmerzen treten in der Regel zu Beginn der Behandlung auf, und vor jeder Infusion mit Dinutuximab beta ist eine Prämedikation mit Analgetika, einschließlich intravenös zu verabreichender Opioide, erforderlich. Zur Schmerzbehandlung wird eine Dreifachtherapie mit Nichtopioid-Analgetika (gemäß WHO-Leitlinien), Gabapentin und Opioiden empfohlen. Die Einzeldosen können stark variieren.

Nichtopioid-Analgetika

Während der Behandlung sollten durchgehend Nichtopioid-Analgetika, wie z. B. Paracetamol oder Ibuprofen, angewendet werden.

Gabapentin

Der Patient sollte ab 3 Tagen vor der Infusion mit Dinutuximab beta mit 10 mg/kg/Tag vorbehandelt werden. Die tägliche Dosis Gabapentin wird am darauffolgenden Tag auf 2 x 10 mg/kg/Tag (orale Anwendung) und am Tag vor dem Beginn der Infusion mit Dinutuximab beta sowie danach auf 3 x 10 mg/kg/Tag (ebenfalls orale Anwendung) erhöht. Die maximale Einzeldosis Gabapentin beträgt 300 mg. Dieses Dosierungsschema sollte so lange beibehalten werden, wie dies für den Patienten erforderlich ist.

Orales Gabapentin sollte nach der Entwöhnung von intravenösen Morphin-Infusionen, jedoch spätestens nach Ende der Behandlung mit Dinutuximab beta-Infusionen, ausgeschlichen werden.

Opioide

Die Behandlung mit Opioiden ist im Rahmen der Behandlung mit Dinutuximab beta Teil der Standardtherapie. Der erste Infusionstag und Zyklus erfordert in der Regel eine höhere Dosis als nachfolgende Tage und Zyklen.

• Vor der Einleitung einer kontinuierlichen intravenösen Morphin-Infusion sollte 2 Stunden vor der

  Infusion mit Dinutuximab beta eine Bolusinfusion mit 0,02 bis 0,05 mg/kg/Stunde Morphin begonnen werden.

• Anschließend wird eine Dosisrate von 0,03 mg/kg/Stunde gleichzeitig mit der Dinutuximab beta-

  Infusion empfohlen.

• Bei täglichen Infusionen mit Dinutuximab beta sollte die Morphin-Infusion nach Ende der

  Infusion mit Dinutuximab beta 4 Stunden lang mit einer verringerten Rate (z. B. 0,01 mg/kg/h) fortgesetzt werden.

• Bei einer kontinuierlichen Infusion ist es, abhängig vom Schmerzempfinden des Patienten, unter

  Umständen möglich, eine Entwöhnung von Morphin über einen Zeitraum von 5 Tagen durchzuführen, indem dessen Dosisrate stufenweise reduziert wird (z. B. auf 0,02 mg/kg/Stunde, 0,01 mg/kg/Stunde, 0,005 mg/kg/Stunde).

• Wenn über einen längeren Zeitraum als 5 Tage eine kontinuierliche Morphin-Infusion notwendig ist, sollte die Behandlung nach dem letzten Tag der Dinutuximab beta-Infusion allmählich um 20 % pro Tag reduziert werden.

Nach der Entwöhnung von intravenösem Morphin kann bei schweren neuropathischen Schmerzen orales Morphinsulfat (0,2 mg/kg bis 0,4 mg/kg alle 4 bis 6 Stunden) bei Bedarf verabreicht werden. Bei mäßigen neuropathischen Schmerzen kann orales Tramadol verabreicht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), anaphylaktischer Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen, können trotz der Anwendung einer Prämedikation auftreten. Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion (einschließlich CRS) erfordert das sofortige Absetzen der Therapie mit Dinutuximab beta und macht unter Umständen eine Notfallbehandlung erforderlich.

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom manifestiert sich innerhalb von Minuten bis Stunden nach Einleitung der ersten Infusion und ist durch systemische Symptome wie Fieber, Hypotonie und Urtikaria gekennzeichnet.

Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb einiger Minuten nach der ersten Infusion mit Dinutuximab beta auftreten und gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher.

Prämedikation

Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin) sollte ca. 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab beta-Infusion durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Es wird empfohlen, während der Dinutuximab beta-Infusion die Verabreichung des Antihistaminikums je nach Bedarf alle 4 bis 6 Stunden zu wiederholen.

Patienten sollten insbesondere während des ersten und zweiten Behandlungszyklus engmaschig auf Anaphylaxie und allergische Reaktionen hin überwacht werden.

Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen

Während der Verabreichung von Dinutuximab beta sollten Antihistaminika, Epinephrin (Adrenalin) und Prednisolon zur intravenösen Verabreichung am Krankenbett sofort verfügbar sein, um lebensbedrohliche allergische Reaktionen zu behandeln. Es wird empfohlen, dass die Behandlung für solche Reaktionen über einen intravenösen Bolus verabreichtes Prednisolon und über einen intravenösen Bolus verabreichtes Epinephrin (Adrenalin) – einmal alle 3 bis 5 Minuten nach Bedarf entsprechend dem klinischen Ansprechen – umfasst. Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion im Bronchial- und/oder Lungenbereich wird eine Inhalation mit Epinephrin (Adrenalin) empfohlen, die entsprechend dem klinischen Ansprechen alle 2 Stunden wiederholt werden sollte.

Kapillarlecksyndrom (CLS)

CLS ist gekennzeichnet durch Verlust des Gefäßtonus und Extravasation von Plasmaproteinen und -flüssigkeit in den extravaskulären Raum. CLS entwickelt sich in der Regel innerhalb von Stunden nach Einleitung der Therapie, während klinische Symptome (d. h. Hypotonie, Tachykardie) Berichten zufolge nach 2 bis 12 Stunden auftreten. Die Herz-Kreislauf-Funktion und die Atemwegsfunktion müssen sorgfältig überwacht werden.

Neurologische Erkrankungen des Auges

Da Dinutuximab beta an Zellen des Sehnervs bindet, können Augenerkrankungen auftreten. Bei beeinträchtigter Akkommodation des Auges, die durch das Tragen einer Brille korrigierbar ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich, solange diese Beeinträchtigung als tolerierbar angesehen wird. Bei Patienten mit Augentoxizität Grad 3 (d. h. subtotaler Sehverlust gemäß der Toxizitätsskala) muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn Augenprobleme auftreten, sollte der Patient unverzüglich an einen Facharzt für Augenheilkunde überwiesen werden.

Periphere Neuropathie

Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über ein gelegentliches Auftreten von peripherer Neuropathie berichtet. Fälle von länger als 4 Tage anhaltender motorischer oder sensorischer Neuropathie müssen untersucht werden, und es sollte ein Ausschluss nicht entzündlicher Ursachen, wie z. B. Krankheitsprogression, Infektionen, metabolische Syndrome und Begleitmedikationen, erfolgen.

Die Behandlung sollte bei Patienten, bei denen eine länger andauernde, objektive und auf die Verabreichung von Dinutuximab beta zurückzuführende Schwäche auftritt, dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten mit mittelschwerer Neuropathie (Grad 2, motorisch mit oder ohne sensorische Erscheinungen) sollte die Behandlung unterbrochen werden, und eine Wiederaufnahme ist nach Abklingen der neurologischen Symptome möglich.

Zentrale Neurotoxizität

Es liegen Berichte über eine zentrale Neurotoxizität nach der Behandlung mit Qarziba vor. Bei Auftreten einer zentralen Neurotoxizität ist die Infusion sofort zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung des Patienten einzuleiten. Andere Einflussfaktoren wie eine aktive Infektion, eine Metastasierung des Neuroblastoms in das ZNS oder neurotoxische Begleitmedikationen sind auszuschließen.

Die Behandlung mit Dinutuximab beta ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine schwere Neurotoxizität, einschließlich einer zentralen Neurotoxizität Grad 3 oder 4 mit einem erheblichen anhaltenden neurologischen Defizit ohne erkennbaren Grund, eine rezidivierende Neurotoxizität Grad 1-3 und/oder ein dauerhaftes neurologisches Defizit sowie ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom aller Grade und eine transverse Myelitis auftreten.

Systemische Infektionen

Es ist wahrscheinlich, dass Patienten aufgrund früherer Therapien immungeschwächt sind. Da sie typischerweise einen zentralen Venenkatheter in situ haben, besteht bei ihnen das Risiko, dass sie eine systemische Infektion entwickeln. Bei Patienten sollten keine Hinweise auf eine systemische Infektion vorliegen, und eine festgestellte Infektion sollte vor Beginn der Behandlung unter Kontrolle sein.

Hämatologische Toxizitäten

Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über das Auftreten hämatologischer Toxizitäten, wie z. B. Erythropenie, Thrombozytopenie oder Neutropenie, berichtet. Hämatologische Toxizitäten Grad 4, die sich bis zum Beginn des nächsten Behandlungszyklus mindestens auf Grad 2 oder Ausgangswerte bessern, machen keine Dosisanpassung erforderlich.

Abweichungen der Laborwerte

Es wird empfohlen, die Leberfunktion und die Elektrolyte regelmäßig zu überwachen.

Atypisches hämolytisches urämisches Syndrom

Bei Patienten, die Dinutuximab beta erhielten, wurde über ein atypisches hämolytisches urämisches Syndrom (aHUS) berichtet, das in einigen Fällen tödlich verlief. Es sollte eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome eines aHUS erfolgen. Wenn ein aHUS diagnostiziert wird, ist eine unverzügliche Behandlung erforderlich, und Dinutuximab beta sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 0,45 mg Polysorbat 20 pro 4,5-ml-Durchstechflasche entsprechend 0,1 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es besteht ein Risiko für eine indirekt reduzierte Cytochrom P450-Aktivität aufgrund höherer TNF-α- und IL-6-Konzentrationen; daher können Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.

Kortikosteroide

Aufgrund ihrer immunsupprimierenden Wirkung wird die gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Behandlungszyklus und bis zu 1 Woche nach dem letzten Behandlungszyklus mit Dinutuximab beta nicht empfohlen; Ausnahmen bilden lebensbedrohliche Erkrankungen bzw. Zustände.

Impfungen

Während der Verabreichung von Dinutuximab beta und bis 10 Wochen nach dem letzten Behandlungszyklus sind Impfungen zu vermeiden, da durch Dinutuximab beta eine Immunstimulation stattfindet und ein mögliches Risiko seltener neurologischer Toxizitäten besteht.

Intravenöses Immunglobulin

Die gleichzeitige Anwendung intravenöser Immunglobuline wird nicht empfohlen, da diese die Dinutuximab beta-abhängige zelluläre Zytotoxizität stören können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu Schwangeren vor. Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Studien zur Teratogenität oder zur Embryotoxizität vor. Das Ziel (GD2) von Dinutuximab beta wird, insbesondere während der embyrofetalen Entwicklung, auf neuronalem Gewebe exprimiert und kann plazentagängig sein; daher kann Qarziba den Fetus schädigen, wenn es Schwangeren verabreicht wird.

Qarziba sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zu stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Dinutuximab beta in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Qarziba sowie 6 Monate lang nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Dinutuximab beta auf die Fruchtbarkeit beim Menschen sind nicht bekannt. Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt; im Rahmen von an Meerschweinchen und Javaneraffen durchgeführten Toxizitätsstudien wurden jedoch keine negativen Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Qarziba sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter 6 Monate lang nach Absetzen der Behandlung mit Dinutuximab beta Verhütungsmittel anwenden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Dinutuximab beta hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten während der Behandlung mit Dinutuximab beta kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Dinutuximab beta wurde bei 795 Patienten mit Hochrisiko- sowie rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom bewertet, die das Arzneimittel als kontinuierliche Infusion (379) oder als wiederholte tägliche Infusionen (416) erhielten. Es wurde bei den meisten Patienten mit 13-cis-Retinsäure sowie bei 307 Patienten mit IL-2 kombiniert.

Die häufigsten Nebenwirkungen in akademischen, von Prüfärzten initiierten Studien (mit Ausnahme der Studie APN311-302, in der nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfasst wurden) waren: Pyrexie (86 %), Husten (60 %), Erbrechen (52 %), Diarrhö (48 %), Hypotonie (47 %) und Schmerzen (46 %), die trotz einer Behandlung mit Analgetika auftraten. Andere häufige Nebenwirkungen waren: Obstipation (46 %), Pruritus (46 %), Anämie (44 %) und Kapillarlecksyndrom (35 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Aus klinischen Prüfungen und nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt und in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Diese Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

1: Infektion umfasst häufige Infektionen wie Bronchitis, Cheilitis, Clostridium-difficile-Infektion, Konjunktivitis, C-reaktives Protein erhöht, Gastroenteritis, Herpes zoster, grippeähnliche Erkrankung, Lymphadenopathie, Schleimhautentzündung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Pneumonie, Rhinitis, Tonsillitis, Infektion der oberen Atemwege und Harnwegsinfektion.

2: Metabolische Azidose umfasst Anionenlücke erhöht und Bikarbonat im Blut erniedrigt.

3: Augenerkrankungen umfasst Akkommodationsstörungen, trockenes Auge, okuläre Hyperämie, Okulotoxizität und Pupillenreflex gestört.

4: Ophthalmoplegie umfasst Zykloplegie, Augenlidptosis und Iridoplegie

5: Atemwegserkrankung umfasst Dysphonie, Dyspnoe, Ruhedyspnoe, Lungenerkrankungen, pulmonale Hypertonie und Engegefühl des Halses.

6: Bronchospasmus umfasst bronchiale Obstruktion und Giemen.

7: Respiratorische Insuffizienz umfasst akutes Atemnotsyndrom, Hypoventilation, respiratorische Azidose, Atemstörung und Atemfrequenz erniedrigt.

8: Gastrointestinalblutung umfasst Analblutung, Magengeschwür mit Blutung und Hämatochezie.

9: Gastrointestinale Obstruktion umfasst Ileus, Ileus paralytisch, Magenentleerung gestört, Dünndarmobstruktion und Subileus.

10: Enterokolitis umfasst Clostridium-difficile-Kolitis, Kolitis, Kolitis ischämisch, Enteritis und infektiöse Enterokolitis.

11: Pruritus umfasst Augenpruritus, oraler Pruritus, genitaler Pruritus sowie vulvovaginaler Pruritus.

12: Ausschlag umfasst Ausschlag generalisiert, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.

13: Erythem umfasst Analerythem, Ohrkanalerythem, Erythema multiforme, Erythem des Augenlids, Lippenerythem, Palmarerythem, Erythem des Penis sowie vulvovaginales Erythem.

14: Dermatitis umfasst Windeldermatitis, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis exfoliativa generalisiert, Ekzem sowie Ekzem der Augenlider.

15: Hauterkrankung umfasst Hautverfärbung und Hauthyperpigmentierung.

16: Nierenversagen umfasst akute Nierenfunktionseinschränkung, Anurie und Azotämie.

17: Schmerzen umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen in einer Extremität, Schmerzen im Oropharynx sowie Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerz und Nackenschmerzen.

18: Ödem umfasst Hirnödem, Gesichtsödem, Ödem peripher und lokale Schwellungen.

19: Leistung vermindert umfasst Asthenie, Fatigue, Somnolenz und Unwohlsein.

20: Reaktion an der Injektionsstelle umfasst Schmerzen an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle.

21: Elektrolyte im Blut anomal umfasst Hyperkaliämie, Hypermagnesiämie, Hyperkalzämie und Hypernatriämie.

22: Bluttest anomal umfasst Transaminasen anomal, Chlorid im Blut anomal, Magnesium im Blut erhöht, Blutharnstoff erniedrigt, Basophilen-, Eosinophilen- und Neutrophilenzahl anomal sowie mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration und mittleres Erythrozyteneinzelvolumen anomal.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit

Die häufigsten Überempfindlichkeitsreaktionen waren Hypotonie (48,0 %), Urtikaria (13,3 %) und Bronchospasmus (9,3 %). Bei 1,6 % der Patienten trat ein Zytokin-Freisetzungssyndrom auf, und schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen traten bei weniger als 1 % der Patienten auf.

Schmerzen

Schmerzen treten typischerweise während der ersten Infusion mit Dinutuximab beta auf und nehmen im Laufe der Behandlungszyklen ab. Am häufigsten haben Patienten über Unterleibsschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Rückenschmerzen, Brustkorbschmerzen oder Arthralgie berichtet.

Kapillarlecksyndrom (CLS)

Insgesamt waren 5,2 % der CLS-Fälle schwerwiegend (Grad 3-4), und ihre Häufigkeit nahm im Laufe der Behandlungszyklen ab.

Augenprobleme

Hierzu zählten durch das Tragen einer Brille korrigierbare beeinträchtigte Akkommodation des Auges sowie Mydriasis (5,6 %), Augenödem einschließlich periorbitales/orbitales Ödem und Augenlidödem (13,3 %), verschwommenes Sehen (4,7 %) oder Photophobie (2,1 %); diese Symptome waren in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Schwere Augenerkrankungen, einschließlich Ophthalmoplegie und Papillenödem, wurden bei 2,5 % der Patienten berichtet.

Periphere Neuropathie

Es wurde sowohl über motorische als auch über sensorische periphere Neuropathien berichtet, und zwar bei insgesamt 1,9 % der Patienten.

Zentrale Neurotoxizität

Es liegen Berichte vor über das Auftreten von zentraler Neurotoxizität und schwerer Neurotoxizität, einschließlich Krampfanfällen, die bei 1,6 % der Patienten auftraten sowie eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms bei weniger als 1 % der Patienten.

Sicherheitsprofil mit und ohne IL-2

Durch die Kombination von Qarziba mit IL-2 wird das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Vergleich zur Anwendung von Qarziba ohne IL-2 erhöht, insbesondere im Hinblick auf Pyrexie (88 % vs. 83 %), CLS (44 % vs. 14 %), Schmerzen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta (46 % vs. 33 %), Hypotonie (51 % vs. 39 %) und periphere Neuropathie (2,4 % vs. 0,7 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Dinutuximab beta berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollten Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und es sollte gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01FX06

Wirkmechanismus

Dinutuximab beta ist ein chimärer monokolonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den Kohlenhydratanteil von Disialogangliosid 2 (GD2) gerichtet ist, das auf Neuroblastomzellen überexprimiert wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab beta in vitro an Neuroblastom-Zelllinien bindet, die bekanntermaßen GD2 exprimieren. Außerdem wurde gezeigt, dass es sowohl eine komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) als auch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) induziert. Dinutuximab beta vermittelt in Gegenwart von menschlichen Effektorzellen, einschließlich peripherer mononukleärer Blutzellen und Granulozyten von normalen menschlichen Spendern, die Lyse von menschlichen Neuroblastom- und Melanomzelllinien in dosisabhängiger Weise. Darüber hinaus zeigten In-vivo-Studien, dass Dinutuximab beta die Bildung von Lebermetastasen in einem syngenen Lebermetastasen-Mausmodell unterdrücken kann.

Die mit Dinutuximab beta assoziierte Neurotoxizität ist wahrscheinlich auf die Induktion von mechanischer Allodynie zurückzuführen, die möglicherweise durch die Reaktivität von Dinutuximab beta mit dem GD2-Antigen, das sich auf der Oberfläche von peripheren Nervenfasern und/oder Myelin befindet, vermittelt wird.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Dinutuximab beta wurde im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Studie untersucht, in der die Verabreichung von Dinutuximab beta mit oder ohne IL-2 als Erstlinientherapie von Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom verglichen wurde; außerdem erfolgte eine Bewertung der Wirksamkeit in zwei einarmigen Studien im Hinblick auf rezidivierte/refraktäre Erkrankungen.

Rezidivierte und refraktäre Patienten

Im Rahmen eines „Compassionate Use“-Programms (Studie 1) erhielten 54 Patienten 10 mg/m²/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10-tägige intravenöse Infusion im Rahmen eines 5-wöchigen Behandlungszyklus und gleichzeitig mit subkutan verabreichtem IL-2 (6x10⁶ IE/m²/Tag, verabreicht an den Tagen 1-5 und 8-12 eines jeden Behandlungszyklus), gefolgt von einer Behandlung mit oraler 13-cis-Retinsäure (160 mg/m²/Tag über 14 Tage pro Zyklus). Dasselbe Behandlungsschema wurde in einer Phase-II-Studie (Studie 2) angewendet, in die 122 Patienten aufgenommen wurden.

Im Allgemeinen litten diese 176 Patienten an primären refraktären Neuroblastomen (84) oder rezidivierten Neuroblastomen (83). Weitere 9 Patienten wurden nach Erstlinientherapie aufgenommen. Es handelte sich um 103 männliche und 73 weibliche Patienten im Alter von 1 bis 27 Jahren (Median 5,5 Jahre). Bei den meisten lautete die Erstdiagnose auf eine Erkrankung im INSS-Stadium 4 ohne MYCN-Amplifikation (22 % dieser Patienten im Stadium 4 wiesen MYCN-amplifizierte Tumoren auf, und bei 6 % lag diese Information nicht vor). Die meisten Patienten mit rezidivierter Erkrankung wurden nach ihrem ersten Rezidiv aufgenommen, und die mediane Zeit von der Diagnose bis zum ersten Rezidiv betrug ungefähr 14 Monate. Die Behandlung der Erkrankung vor der Immuntherapie umfasste ein intensives Chemotherapieschema, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT), Strahlentherapie und operativem Eingriff. Zu Studienbeginn wiesen 117 Patienten eine messbare oder nachweisbare Erkrankung auf, und bei 59 Patienten war keine Erkrankung nachweisbar.

Die Überlebensraten (ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben) werden in Tabelle 1 nach Art der Erkrankung aufgeführt. Die allgemeine Ansprechrate (vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug bei Patienten mit Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn 52 % (95%-Konfidenzintervall [42; 61]) und war bei Patienten mit refraktärer Erkrankung (58 % [44; 70]) günstiger als bei Patienten mit rezidivierter Erkrankung (44 % [31; 59]).

Tabelle 1: Ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) bei rezidivierten und refraktären Patienten

Erstlinienpatienten, die eine autologe Stammzelltransplantation erhielten

In Studie 3 wurden Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom aufgenommen, nachdem sie eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest ein partielles Ansprechen erreicht hatten, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltransplantation. Patienten mit progredienter Erkrankung wurden ausgeschlossen. Dinutuximab beta wurde im Rahmen eines 5-wöchigen Behandlungszyklus an 5 aufeinanderfolgenden Tagen über eine 8-stündige intravenöse Infusion mit einer Dosis von 20 mg/m²/Tag verabreicht und mit 13-cis-Retinsäure mit oder ohne zusätzlichem subkutanen IL-2 in denselben Dosierungen wie in den vorherigen Studien kombiniert.

Insgesamt 370 Patienten wurden randomisiert und erhielten eine Behandlung. Dieses Kollektiv umfasste 64 % männliche und 36 % weibliche Patienten mit einem medianen Alter von 3 Jahren (0,6 bis 20); 89 % wiesen einen Tumor im INSS-Stadium 4 auf, und MYCN-Amplifikation wurde in 44 % der Fälle berichtet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein ereignisfreies Überleben (EFS) von 3 Jahren; der sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die EFS- und OS-Raten werden in den Tabellen 2 und 3 entsprechend den Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn und in Tabelle 4 für die Gesamtpopulation aufgeführt.

Bei Patienten ohne Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn verbesserte die zusätzliche Gabe von IL-2 nicht das EFS und das OS.

Tabelle 2: Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS) [95%-Konfidenzintervall] bei Patienten ohne Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn (vollständiges Ansprechen auf Erstbehandlung)

Tabelle 3: Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS) [95%-Konfidenzintervall] bei Patienten mit Erkrankungsanzeichen zu Studienbeginn (kein vollständiges Ansprechen auf Erstbehandlung)

Tabelle 4: Zusammenfassung der Ergebnisse zum ereignisfreien Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) in der Erstlinienbehandlung

Immunogenität

In vier Studien wiesen 52,9 % (181/342) der Patienten während der Behandlung mit DB mindestens einen positiven ADA-Messwert auf. Von allen untersuchten ADA-positiven Patienten waren 64,8 % (83/128) positiv auf neutralisierende Antikörperaktivität. Die beobachtete Inzidenz von ADA und neutralisierenden Antikörpern hängt in hohem Maße von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der ADA-Inzidenz in den hier beschriebenen Studien mit der ADA-Inzidenz in anderen Studien irreführend sein.

Es zeigte sich ein allgemeiner Trend zu einer niedrigeren Dinutuximab-beta-Konzentration bei steigendem ADA_max-Titer (dem für jeden Patienten gemessenen Höchsttiter), wobei die Titer in die Kategorien niedrig, mittel und hoch eingeteilt wurden. Bei 15,8 % (54/342) der Patienten mit hohem ADA_max-Titer wirkte sich die Verringerung der Dinutuximab-beta-Konzentration auf die pharmakodynamischen Reaktionen aus, was sich in einer verminderten komplementabhängigen Zytotoxizität (CDC) widerspiegelte. Die Aktivierung von NK-Zellen wird durch das Vorhandensein hoher ADA-Titer nicht beeinträchtigt. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten ist es nicht möglich, einen quantitativen Zusammenhang zwischen dem ADA-Titer und den Auswirkungen auf die Wirksamkeit zu bestimmen.

Es wurden keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen der ADA-Reaktion und relevanten ausgewählten Sicherheitsereignissen beobachtet.

Unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit und Sicherheit besteht kein Grund, die Behandlung auf der Grundlage der gemessenen ADA-Reaktionen anzupassen oder abzubrechen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Qarziba eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Neuroblastom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dinutuximab beta wurde mit Kurzzeitinfusionen (fünf Tage mit achtstündigen Infusionen mit 20 mg/m²/Tag) und Langzeitinfusionen (zehn Tage mit Dauerinfusion mit 100 mg/m²) untersucht.

Resorption

Dinutuximab beta wird als intravenöse Infusion gegeben. Die maximale Konzentration (Mittelwert (± %RSD)) am Ende der Langzeitinfusion im Zyklus 1 bei Patienten, bei welchen die Dosierungsanweisungen eingehalten wurden, betrug 10,6 (± 23 %) mg/l. Andere Arten der Anwendung wurden nicht untersucht.

Verteilung

Der geschätzte Populationsmittelwert (± %RSD) des zentralen Verteilungsvolumens betrug 2,45 (± 27 %) l/m² und des peripheren Verteilungsvolumens 3,18 (± 36 %) l/m².

Biotransformation

Der Metabolismus von Dinutuximab beta ist nicht untersucht worden. Es wird erwartet, dass Dinutuximab beta als Protein durch ubiquitäre proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die Clearance nach der Langzeitinfusion (LTI) betrug 0,76 (± 32 %) l/d/m². Über drei Studien hinweg lag das Verhältnis der C_max-Werte während der 5. LTI gegenüber den C_max-Werten während der 1. LTI bei Studienteilnehmern, bei welchen die Dosierungsanweisungen eingehalten wurden, im Bereich von 1,1 bis 1,5. Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) betrug 11,4 (± 63 %) Tage (Mittelwert (±RSD)). Die Clearance von Dinutuximab beta erhöhte sich bei hohen Antikörpertitern gegen das Arzneimittel unabhängig von der neutralisierenden Aktivität (siehe Immunogenität in Abschnitt 5.1.).

Linearität/Nicht-Linearität

Bei Variationen der Dosis der ersten Infusion in Studie 2 zeigte sich ein dosisproportionaler Anstieg der Exposition (AUC∞) bis zur empfohlenen Dosis von 100 mg/m² pro Behandlungszyklus über 10 Tage.

Besondere Patientengruppen

Das Alter der Patienten reichte von 1 bis 27 Jahren (Median 6 Jahre). Das Körpergewicht lag zwischen 9 und 75 kg (Median 18,5 kg) und die Körperoberfläche reichte von 0,44 bis 1,94 m² (Median 0,75 m²). Anhand der Daten von 224 Patienten aus vier Studien (30 Patienten mit Kurzzeitinfusion, 194 Patienten mit Langzeitinfusion) wurde ein populationspharmakokinetisches Modell mit zwei Kompartimenten für die Elimination erster Ordnung aus dem zentralen Kompartiment entwickelt. Die Volumen- und Clearance-Parameter stiegen in allen Bereichen mit zunehmender Körpergröße an. Körpergewicht und ADA-Tier waren Kovariaten für die Clearance, während Körpergewicht, Alter und die gleichzeitige Anwendung von IL-2 Kovariaten für das Verteilungsvolumen waren.

Alter

Die populationspharmakokinetischen Analysen zeigten eine vergleichbare Exposition gegenüber Dinutuximab beta bei Patienten aller untersuchten Altersgruppen bei einer Dosierung von 100 mg/m².

Geschlecht

Die populationspharmakokinetische Analyse mit 89 weiblichen (40 %) und 135 männlichen (60 %) Patienten zeigte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Dinutuximab beta.

Ethnie

Da die Population für die PK-Analyse überwiegend europäisch war (92,9 %), wurde die ethnische Abstammung als potenzielle PK-Kovariate nicht formell untersucht.

Körpergewicht

Die Dosierung auf der Grundlage der Körperoberfläche ermöglicht eine einheitliche Exposition in allen Populationen.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Die Nierenfunktion war keine signifikante Kovariate in populationspharmakokinetischen Analysen, die Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung einschlossen.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei Patienten mit ALT > 3xULN war die Pharmakokinetik vergleichbar mit der von Patienten mit ALT≤ 3xULN.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Allgemeine Toxizität

Dinutuximab beta wurde männlichen und weiblichen jugendlichen Meerschweinchen sowie männlichen und weiblichen jungen Javaneraffen im Rahmen von Schemata mit wiederholter Dosisgabe verabreicht, bei denen die empfohlene klinische Dosis überschritten wurde. Beachtenswerte Ergebnisse waren Veränderungen (Verringerung) des Thymusgewichts sowie Veränderungen des Knochenmarks (Atrophie, die die myeloiden und erythroiden Vorläuferzelllinien betraf). Die Veränderungen des Knochenmarks fielen geringfügig bis hochgradig aus und klangen nach Absetzen der Gabe wieder ab. Bei Affen wurden keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären Funktionen (EKG, Blutdruck) beobachtet.

Sonstige

Es wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung der potenziellen Kanzerogenität, der Genotoxizität oder der Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von Dinutuximab beta durchgeführt. Im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Meerschweinchen und Javaneraffen wurden bei Expositionshöhen, die über den klinischen Werten lagen, keine negativen Wirkungen von Dinutuximab beta auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Histidin

Saccharose

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

4 Jahre

Verdünnte Lösung (Infusionslösung)

Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für bis zu 48 Stunden bei 25 °C (50-ml-Spritze) und für bis zu 7 Tage bei 37 °C (250-ml-Infusionsbeutel) nachgewiesen, nachdem das Arzneimittel insgesamt 72 Stunden lang in einem Kühlschrank (2 °C– 8 °C) gelagert wurde (siehe Abschnitt 6.6).

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen im Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders; sie betragen in der Regel nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (6 ml) mit einem Halobutyl-Gummistopfen und einer Flip-off-Bördelkappe aus Aluminium, die ein extrahierbares Mindestvolumen von 4,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält.

Jeder Umkarton enthält 1 Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Die Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Die Lösung darf keiner direkten Sonneneinstrahlung und keiner Hitze ausgesetzt werden.

Die patientenspezifische tägliche Dosis Qarziba wird auf der Grundlage der Körperoberfläche berechnet (siehe Abschnitt 4.2).

Qarziba ist unter aseptischen Bedingungen mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung, die 1 % Humanalbumin enthält (z. B. 5 ml Humanalbumin 20 % pro 100 ml Natriumchloridlösung) auf die patientenspezifische Konzentration/Dosis zu verdünnen.

Bei kontinuierlichen Infusionen kann die Infusionslösung täglich frisch oder in ausreichender Menge für bis zu 5 Tage kontinuierlicher Infusion hergestellt werden. Die tägliche Dosis beträgt 10 mg/m². Die Menge der täglich zu infundierenden Lösung (innerhalb eines Behandlungszyklus von 10 aufeinanderfolgenden Tagen) sollte 48 ml betragen; dies entspricht 240 ml für eine 5-Tages-Dosis. Es wird empfohlen, 50 ml Lösung in einer 50-ml-Spritze oder 250 ml Lösung in einem für die eingesetzte Infusionspumpe geeigneten Infusionsbeutel herzustellen, d. h. einen Überschuss von 2 ml (Spritze) bzw. 10 ml (Infusionsbeutel), um den Totvolumina der Infusionssysteme Rechnung zu tragen.

Bei täglich wiederholten 8-stündigen Infusionen beträgt die tägliche Dosis 20 mg/m², und die berechnete Dosis sollte in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), die 1 % Humanalbumin enthalten, verdünnt werden.

Die Infusionslösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen. Das Behältnis ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel zu überprüfen. Es wird empfohlen, während der Infusion einen 0,22-Mikrometer-Inline-Filter zu verwenden.

Für kontinuierliche Infusionen kann ein beliebiges Medizinprodukt, das für die Infusion mit einer Rate von 2 ml pro Stunde geeignet ist, eingesetzt werden, z. B. Infusionsspritzenpumpen/Perfusoren oder elektronische tragbare Infusionspumpen. Es gilt zu beachten, dass elastomere Pumpen in Kombination mit Inline-Filtern nicht als geeignet betrachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Recordati Netherlands B.V.

Beechavenue 54,

1119PW Schiphol-Rijk

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1191/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06 Januar 2022

10. STAND DER INFORMATION

{MM.JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.