Ondansetron Tenshi Kaizen 4 mg Schmelztabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ondansetron Tenshi Kaizen 4 mg Schmelztabletten

Ondansetron Tenshi Kaizen 8 mg Schmelztabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ondansetron Tenshi Kaizen 4 mg Schmelztabletten

Eine Schmelztablette enthält 4 mg Ondansetron.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 4 mg Schmelztablette enthält 1,50 mg Aspartam (E951).

Ondansetron Tenshi Kaizen 8 mg Schmelztabletten

Eine Schmelztablette enthält 8 mg Ondansetron.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 8 mg Schmelztablette enthält 1,50 mg Aspartam (E951).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lyophilisat zum Einnehmen (in Form einer Schmelztablette).

Weiße bis cremefarbene, runde, plankonvexe, gefriergetrocknete Tablette mit einer eingeprägten „4“ auf einer Seite.

Weiße bis cremefarbene, runde, plankonvexe, gefriergetrocknete Tablette mit einer eingeprägten „8“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Erwachsene

Ondansetron Tenshi Kaizen wird angewendet zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, infolge einer zytotoxischen Chemotherapie und Strahlentherapie.

Ondansetron Tenshi Kaizen wird angewendet zur Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen.

Kinder und Jugendliche

Oral verabreichtes Ondansetron Tenshi Kaizen wird angewendet zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, infolge einer zytotoxischen Chemotherapie, bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren.

Es wurden keine Studien bei Kindern zur Anwendung von oral verabreichtem Ondansetron zur Prävention oder Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen durchgeführt; für diese Anwendung kann eine intravenöse Injektion empfohlen werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Ondansetron ist auch zur parenteralen und rektalen Anwendung erhältlich, um eine flexible Art der Anwendung und Dosierung zu ermöglichen.

Ondansetron Tenshi Kaizen NICHT durch die Verschlussfolie drücken. Verschlussfolie von einem Blister ABZIEHEN und die Schmelztablette VORSICHTIG entnehmen. Ondansetron Tenshi Kaizen auf die Zunge legen, wo es sich in Sekunden auflöst. Danach schlucken.

CHEMOTHERAPIE- UND STRAHLENTHERAPIE-INDUZIERTE ÜBELKEIT UND ERBRECHEN (CINV UND RINV)

Das emetogene Potential von Krebsbehandlungen ist abhängig von der Dosis und der Kombination der angewendeten Chemo- und Strahlentherapieschemata. Die Wahl des Dosierungsschemas ist nach dem Schweregrad der emetogenen Stimulation zu bestimmen.

CINV und RINV bei Erwachsenen:

Die empfohlene orale Dosierung beträgt 8 mg und wird 1–2 Stunden vor der Chemo- oder Strahlentherapie eingenommen, gefolgt von 8 mg oral alle 12 Stunden für höchstens 5 Tage.

Hochemetogene Chemotherapie:

Bei Patienten, die eine hochemetogene Chemotherapie erhalten, kann eine orale Einzeldosis von bis zu 24 mg Ondansetron Tenshi Kaizen zusammen mit 12 mg oralem Dexamethason-Natriumphosphat 1 bis 2 Stunden vor der Chemotherapie gegeben werden. Nach den ersten 24 Stunden kann eine orale Behandlung mit Ondansetron bis zu 5 Tage und eine rektale Behandlung bis zu 3 Tage nach einem Behandlungszyklus fortgesetzt werden.

Die empfohlene orale Dosis beträgt 8 mg zweimal täglich.

Kinder und Jugendliche

CINV bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren):

Die Dosis für CINV kann anhand der Körperoberfläche (KOF) oder des Gewichts berechnet werden. Im Vergleich zu einer KOF-basierten Dosierung führt eine gewichtsbasierte Dosierung zu höheren täglichen Gesamtdosen (Abschnitt 4.4 und 5.1).

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron bei der Prävention von verzögerter oder verlängerter Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen vor. Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron für Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen bei Kindern vor. In pädiatrischen klinischen Studien wurde Ondansetron als intravenöse Infusion, verdünnt in 25 bis 50 ml Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionsflüssigkeit (siehe Abschnitt 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung), verabreicht und über mindestens 15 Minuten lang infundiert.

Dosierung nach Körperoberfläche (KOF)

Ondansetron Tenshi Kaizen ist unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 5 mg/m² zu verabreichen. Die intravenöse Einzeldosis darf 8 mg nicht überschreiten. Eine orale Gabe kann 12 Stunden später beginnen und bis zu 5 Tage lang fortgesetzt werden (Tabelle 1). Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Gesamtdosis (als geteilte Dosen verabreicht) darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1. KFO-basierte Dosierung für CINV (Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren)

a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

b Die Gesamtdosis innerhalb von 24 Stunden (als geteilte Dosen verabreicht) darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosierung nach Körpergewicht

Eine gewichtsbasierte Dosierung führt im Vergleich zu einer KOF-basierten Dosierung zu höheren Gesamttagesdosen (Abschnitt 4.4 und 5.1). Ondansetron Tenshi Kaizen ist unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 0,15 mg/kg zu verabreichen. Die intravenöse Einzeldosis darf 8 mg nicht überschreiten.

An Tag 1 können zwei weitere intravenöse Dosen in 4-stündigen Intervallen verabreicht werden. Die orale Dosierung kann 12 Stunden später beginnen und bis zu 5 Tage lang fortgesetzt werden (siehe Tabelle 2). Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Gesamtdosis (als geteilte Dosen verabreicht) darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 2: Gewichtsbasierte Dosierung für CINV (Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren)

a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

b Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Gesamtdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

CINV und RINV bei älteren Patienten:

Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es ist keine Änderung der oralen Dosis oder der Verabreichungshäufigkeit notwendig.

POSTOPERATIVE ÜBELKEIT UND ERBRECHEN (PONV)

PONV bei Erwachsenen:

Zur Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wird die empfohlene orale Dosis von 16 mg eine Stunde vor der Narkoseeinleitung verabreicht.

Zur Behandlung von bestehender postoperativer Übelkeit und Erbrechen wird die Verabreichung von Ondansetron per Injektion empfohlen.

Kinder und Jugendliche

PONV bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren):

Es wurden keine Studien zur Anwendung von oral verabreichtem Ondansetron zur Prävention oder Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen durchgeführt; für diese Anwendung wird eine langsame intravenöse Injektion (über mindestens 30 Sekunden) empfohlen.

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Ondansetron in der Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Kindern unter 2 Jahren.

Ältere Patienten:

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Ondansetron bei der Prävention und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten vor. Ondansetron wird jedoch von Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

PATIENTEN MIT EINGESCHRÄNKTER NIEREN-/LEBERFUNKTION

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Es ist keine Änderung der Tagesdosis, der Verabreichungshäufigkeit oder der Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant verringert und die Serumhalbwertszeit signifikant verlängert. Die Tagesgesamtdosis von 8 mg intravenös oder oral darf bei diesen Patienten nicht überschritten werden.

PATIENTEN MIT EINGESCHRÄNKTEM SPARTEIN-/DEBRISOQUIN-METABOLISMUS

Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ist bei Patienten, deren Spartein- oder Debrisoquin- Metabolismus eingeschränkt ist, nicht verändert.

Daher sind bei diesen Patienten unter wiederholter Gabe keine veränderten Plasmaspiegel gegenüber der Normalbevölkerung zu erwarten.

Es ist keine Anpassung der Tagesdosis oder der Verabreichungshäufigkeit erforderlich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen (Ondansetron Tenshi Kaizen auf die Zunge legen, wo es sich innerhalb von Sekunden auflöst und danach schlucken).

4.3. Gegenanzeigen

• Berichten zufolge kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Ondansetron und

  Apomorphinhydrochlorid zu schwerer Hypotonie und Bewusstseinsverlust. Die gleichzeitige Anwendung von Apomorphin ist daher kontraindiziert.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten, die eine Überempfindlichkeit gegen andere selektive 5 HT3-Rezeptorantagonisten zeigten, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. Atembeschwerden sind symptomatisch zu behandeln und vom behandelnden Arzt sorgfältig zu überwachen, da dies Vorzeichen für Überempfindlichkeitsreaktionen sein können.

Ondansetron verlängert das QT-Intervall dosisabhängig (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften). Zusätzlich wurden nach der Markteinführung Fälle von Torsade de pointes bei Patienten, die Ondansetron erhielten, berichtet. Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom ist Ondansetron zu vermeiden. Ondansetron ist bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls aufweisen oder entwickeln könnten, einschließlich Patienten mit Störungen des Elektrolythaushalts, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Reizleitungsstörungen oder Patienten, die Antiarrhythmika oder Betablocker oder andere Arzneimittel einnehmen, die eine QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen bewirken können, mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten, die mit Ondansetron behandelt wurden, wurden Fälle von myokardialer Ischämie berichtet. Vor allem bei intravenöser Verabreichung traten die Symptome bei einigen Patienten unmittelbar nach der Verabreichung von Ondansetron auf. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer myokardialen Ischämie aufmerksam zu machen.

Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sind vor Verabreichung von Ondansetron zu korrigieren.

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromusklären Anomalien) nach der gleichzeitigen Anwendung von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI)). Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch erforderlich ist, wird eine angemessene Beobachtung des Patienten empfohlen.

Da Ondansetron bekanntermaßen die Dickdarmpassage verlängert, sind Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Verabreichung von Ondansetron zu überwachen.

Die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen mit Ondansetron kann nach Operationen an den Rachenmandeln okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten betroffene Patienten nach Gabe von Ondansetron sorgfältig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sind engmaschig auf Leberfunktionsstörungen hinzu überwachen.

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen:

Bei der Berechnung der Dosis auf einer mg/kg-Basis und der Verabreichung von drei Dosen in Abständen von 4 Stunden, ist die tägliche Gesamtdosis höher als bei Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg/m², gefolgt von einer oralen Dosis. In klinischen Studien wurde kein Vergleich der Wirksamkeit dieser zwei verschiedenen Dosierungsschemata durchgeführt. Ein Vergleich über verschiedene Studien zeigt eine ähnliche Wirksamkeit für beide Dosierungsschemata (Abschnitt 5.1).

Sonstiger Bestandteiler: Aspartam

Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyseprodukte ist Phenylalanin. Es kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie. Zur Beurteilung der Anwendung von Aspartam bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische Daten vor.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es deutet nichts darauf hin, dass Ondansetron den Metabolismus anderer Arzneimittel, die gewöhnlich gleichzeitig angewendet werden, induziert oder hemmt. Spezifische Studien haben gezeigt, dass zwischen Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol, Morphin, Lidocain, Thiopental oder Propofol keine Wechselwirkungen auftreten.

Ondansetron wird durch mehrere Cytochrom-P-450-Enzyme der Leber metabolisiert: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Da eine Vielzahl von metabolischen Enzymen Ondansetron metabolisieren können, wird die Enzyminhibition oder reduzierte Aktivität eines Enzyms (z. B. genetisch bedingter CYP2D6-Mangel) normalerweise durch andere Enzyme kompensiert und sollte eine geringfügige oder keine signifikante Änderung der Gesamt-Clearance oder des Dosisbedarfs von Ondansetron zur Folge haben. Vorsicht ist angezeigt, wenn Ondansetron gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern (einschließlich einiger zytotoxischer Arzneimittel) und/oder zu Elektrolytstörungen führen (siehe Abschnitt 4.4.).

Die Anwendung von Ondansetron mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann zu einer zusätzlichen QT-Verlängerung führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthracycline wie Doxorubicin, Daunorubicin oder Trastuzimab), Antibiotika (wie Erythromycin oder Ketokonazol), Antiarrhythmika (wie Amiodaron) und Betablocker (wie Atenolol und Timolol) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4.).

Serotonerge Arzneimittel (z. B. SSRI und SNRI)

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromusklären Anomalien) nach der gleichzeitigen Anwendung von Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRI und SNRI) (siehe Abschnitt 4.4).

Apomorphin

Berichten zufolge kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid zu schwerer Hypotonie und Bewusstseinsverlust. Die gleichzeitige Anwendung von Apomorphin ist daher kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin

Bei Patienten, die mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Rifampicin) behandelt wurden, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Plasmakonzentration von Ondansetron erniedrigt.

Tramadol

Daten aus kleineren Studien zeigen, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol reduzieren kann.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaftsverhütung in Erwägung ziehen.

Schwangerschaft

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen aus epidemiologischen Studien besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Ondansetron Tenshi Kaizen im ersten Trimester der Schwangerschaft orofaziale Fehlbildungen verursacht. In einer Kohortenstudie mit 1,8 Millionen Schwangeren war die Anwendung von Ondansetron im ersten Trimester mit einem erhöhten Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten verbunden (3 zusätzliche Fälle pro 10.000 behandelten Frauen; adjustiertes relatives Risiko von 1,24 (95%-KI 1,03-1,48)).

Die verfügbaren epidemiologischen Studien zu Herzfehlbildungen zeigen widersprüchliche Ergebnisse. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3.).

Ondansetron Tenshi Kaizen darf während des ersten Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Studien haben gezeigt, dass Ondansetron in die Muttermilch von Säugetieren übergeht. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Ondansetron Tenshi Kaizen erhalten, ihr Kind nicht stillen sollen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Ondansetron auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ondansetron Tenshi Kaizen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In psychomotorischen Untersuchungen wurden weder Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit noch Sedierung durch Ondansetron beobachtet. Aufgrund der Pharmakologie von Ondansetron sind keine nachteiligen Auswirkungen auf diese Tätigkeiten zu erwarten.

4.8. Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als:

Sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen anhand von Daten aus klinischen Prüfungen ermittelt. Das Auftreten von Nebenwirkungen unter Placebo wurde berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen anhand von spontan gemeldeten Daten nach der Markteinführung bestimmt.

Die folgenden Häufigkeiten beruhen auf den standardmäßig empfohlenen Dosierungen von Ondansetron, je nach Indikation und Formulierung. Die Nebenwirkungsprofile bei Kindern und Jugendlichen waren mit denen bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp, die manchmal schwerwiegend sein können, einschließlich Anaphylaxie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Krämpfe, Störung im Bewegungsablauf (einschließlich extrapyramidale Störungen wie okulogyre Krise, dystonische Reaktionen und Dyskinesie)¹

Selten: Schwindel, vorwiegend bei zu schneller intravenöser Verabreichung

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen), vorwiegend bei zu schneller intravenöser Verabreichung

Sehr selten: Vorübergehende Blindheit, vorwiegend bei intravenöser Verabreichung².

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhythmien, Brustschmerz mit oder ohne ST-Streckensenkung, Bradykardie Selten: Verlängerung des QTc-Intervalls (einschließlich Torsade de pointes)

Nicht bekannt: Myokardiale Ischämie (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Wärmegefühl oder Hitzewallungen

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation

Lokales brennendes Gefühl nach Einführen von Zäpfchen

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhungen der Leberfunktionswerte³.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: Toxischer Hautausschlag, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Lokale Reaktionen an der intravenösen Injektionsstelle.

¹Beobachtet ohne eindeutigen Nachweis bleibender klinischer Spätfolgen.

² Bei der Mehrzahl der gemeldeten Fälle bildete sich die Blindheit innerhalb von 20 Minuten zurück. Die meisten Patienten hatten Cisplatin-haltige Chemotherapeutika erhalten. Einige Fälle von vorübergehender Blindheit wurden auf eine kortikale Ursache zurückgeführt.

³Diese Ereignisse wurden häufig bei Patienten, die eine Chemotherapie mit Cisplatin erhielten, beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Ondansetron sind begrenzt. In der Mehrzahl der Fälle waren die Symptome ähnlich wie diejenigen, die bereits bei Patienten unter empfohlenen Dosierungen berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Zu den gemeldeten Symptomen gehören Sehstörungen, schwere Obstipation, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block zweiten Grades. Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall. Bei Überdosierung wird eine EKG- Überwachung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden Fälle von Säuglingen und Kindern im Alter von 12 Monaten bis 2 Jahren gemeldet, die versehentlich orale Überdosen von Ondansetron geschluckt hatten (die geschätzte aufgenommene Menge überschritt 4 mg/kg) und bei denen die aufgetretenen Symptome mit einem Serotonin-Syndrom übereinstimmten.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Bei Verdacht auf Überdosierung sind daher eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

Die weitere Behandlung hat nach klinischem Bedarf zu erfolgen oder, falls verfügbar, nach den Empfehlungen der nationalen Vergiftungszentrale.

Die Anwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Überdosierung mit Ondansetron wird nicht empfohlen, da die Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron wahrscheinlich nicht darauf ansprechen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit

ATC-Code: A04A A01

Wirkmechanismus

Ondansetron ist ein starker und hochselektiver 5HT₃-Rezeptorantagonist. Der genaue Wirkmechanismus bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.

Chemotherapeutika und Strahlentherapie können eine Freisetzung von 5HT im Dünndarm bewirken und so durch Aktivierung der afferenten Vagusfasern über die 5HT3-Rezeptoren den Brechreflex auslösen. Ondansetron hemmt die Auslösung dieses Reflexes.

Die Aktivierung der afferenten Vagusfasern kann auch eine Freisetzung von 5HT (Serotonin) in die Area postrema am Boden des vierten Hirnventrikels bewirken und dadurch das Erbrechen über einen zentralen Mechanismus weiter fördern.

Daher beruht die Wirkung von Ondansetron bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, die durch zytotoxische Chemo- und Strahlentherapie ausgelöst werden, vermutlich auf einem Antagonismus von 5HT₃-Rezeptoren an Neuronen, die sich sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem befinden. Die Wirkmechanismen von postoperativer Übelkeit und Erbrechen sind nicht bekannt. Es wird jedoch vermutet, dass es gemeinsame Signalwege wie bei zytotoxisch ausgelöster Übelkeit und Erbrechen vorliegen.

Ondansetron führt nicht zu einer Änderung der Plasmakonzentration von Prolaktin.

QT-Verlängerung

Die Wirkung von Ondansetron auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelt verblindeten, randomisierten, placebo- und positiv-kontrollierten (Moxifloxacin) Crossover-Studie bei 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen untersucht. Es wurden Dosen von 8 mg und 32 mg Ondansetron über 15 Minuten intravenös verabreicht. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg betrug die maximale mittlere (Obergrenze der 90%-KI) Abweichung des QTcF nach Baselinekorrektur im Vergleich zu Placebo 19,6 (21,5) msek. Bei der niedrigsten getesteten Dosis von 8 mg betrug die maximale mittlere (Obergrenze des 90%-KI) Abweichung des QTcF nach Baselinekorrektur im Vergleich zu Placebo 5,8 (7,8) msek. In dieser Studie waren keine QTcF-Messungen höher als 480 msek und keine QTcF-Verlängerung war höher als 60 msek. Bei den gemessenen elektrokardiographischen PR- und QRS-Intervallen wurden keine signifikanten Veränderungen festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei der Kontrolle von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Übelkeit bei Krebspatienten wurde in einer doppelt verblindeten, randomisierten klinischen Studie bei 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren untersucht (S3AB3006). Die Patienten erhielten an den Chemotherapietagen entweder 5 mg/m² Ondansetron intravenös und 4 mg Ondansetron oral nach 8– 12 Stunden oder 0,45 mg/kg Ondansetron intravenös und eine orale Placebo-Gabe nach 8–12 Stunden. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen drei Tage lang 4 mg Ondansetron-Sirup zweimal täglich. Das Erbrechen wurde am schlimmsten Chemotherapietag bei 49 % (5 mg/m² i.v. + 4 mg Ondansetron p.o.) bzw. 41 % (0,45 mg/kg i.v. + Placebo p. o.) der Patienten vollständig kontrolliert.. Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurden keine Unterschiede in der Gesamtinzidenz oder hinsichtlich der Art der Nebenwirkungen beobachtet.

Eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie (S3AB4003) mit 438 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren zeigte bei Gabe von 5 mg/m2 Ondansetron i.v. zusammen mit 2–4 mg Dexamethason oral bei 73 % der Patienten eine komplette Kontrolle des Erbrechens am schlimmsten Tag der Chemotherapie. Bei Verabreichung von 8 mg Ondansetron-Sirup mit 2–4 mg Dexamethason oral an den Chemotherapietagen wurde bei 71 % der Patienten eine komplette Kontrolle des Erbrechens erzielt. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 2 Tage lang 4 mg Ondansetron- Sirup zweimal täglich. Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied hinsichtlich der Inzidenz oder der Art der Nebenwirkungen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Ondansetron wurde bei 75 Kindern im Alter zwischen 6 und 48 Monaten in einer offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie (S3A40320) untersucht. Alle Kinder erhielten 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis drei Dosen 0,15 mg/kg Ondansetron i.v. Eine vollständige Kontrolle des Erbrechens wurde bei 56 % der Patienten erreicht. In einer anderen offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie (S3A239) wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg KG Ondansetron, gefolgt von zwei oralen Dosen mit 4 mg Ondansetron bei Kindern unter 12 Jahren bzw. 8 mg Ondansetron bei Kinder ab 12 Jahren untersucht (Gesamtzahl der Kinder n=28). Eine vollständige Kontrolle des Erbrechens wurde bei 42 % der Patienten erreicht.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen

Die Wirksamkeit einer Einzeldosis Ondansetron bei der Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde in einer doppelt verblindeten, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten (postkonzeptionelles Alter ≥ 44 Wochen, Gewicht ≥ 3 kg) untersucht. ). Für die eingeschlossenen Patienten mit einem ASA-Status ≤ III waren elektive chirurgische Eingriffe unter Allgemeinanästhesie vorgesehen. Eine Ondansetron-Einzeldosis von 0,1 mg/kg wurde innerhalb von fünf Minuten nach Einleitung der Anästhesie verabreicht.

Der Anteil der Patienten, die innerhalb des 24-stündigen Beobachtungszeitraums mindestens eine emetogene Episode erlitten (ITT), war in der Placebogruppe größer als in der Ondansetron-Gruppe (28 % versus 11 %, p<0,0001).

Vier doppelt verblindete, placebokontrollierte Studien wurden bei 1469 männlichen und weiblichen Patienten (im Alter von 2 bis 12 Jahren), die einer Allgemeinanästhesie unterzogen wurden, durchgeführt. Die Patienten erhielten randomisiert entweder intravenöse Einzeldosen von Ondansetron (0,1 mg/kg bei pädiatrischen Patienten mit höchstens 40 kg KG, 4 mg bei pädiatrischen Patienten mit mehr als 40 kg KG (Anzahl der Patienten = 735) oder Placebo (Anzahl der Patienten = 734). Die Studienmedikation wurde über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden unmittelbar vor oder nach Einleitung der Allgemeinanästhesie verabreicht. Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen war im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst:

Tabelle 3. Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei pädiatrischen Patienten – Ansprechen auf die Behandlung über 24 Stunden

CR = keine emetogenen Episoden, Notfallmedikation oder Studienabbruch

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach der oralen Verabreichung wird Ondansetron passiv und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und einem First-Pass-Metabolismus unterzogen. Die Plasma-Spitzenkonzentrationen werden ca. 1,5 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Bei Dosen über 8 mg ist der Anstieg der systemischen Ondansetron-Exposition mit jeder Dosis überproportional; das kann eine gewisse Reduktion des First- Pass-Metabolismus bei höheren oralen Dosen widerspiegeln.

Bei gesunden männlichen Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit nach der Verabreichung einer 8 mg Tablette bei ca. 55 bis 60 %.

Die Bioverfügbarkeit wird durch Nahrungsaufnahme leicht erhöht, durch Antazida jedoch nicht beeinflusst. Die Verfügbarkeit von Ondansetron nach der oralen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung bei Erwachsenen ist ähnlich; die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden und das Steady-State-Verteilungsvolumen etwa 140 l. Ondansetron wird nicht stark an Proteine gebunden (70– 76 %). Ondansetron wird vorwiegend durch hepatische Metabolisierung über multiple enzymatische Stoffwechselwege aus dem systemischen Kreislauf entfernt. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden. Ein Mangel des Enzyms CYP2D6 (Debrisoquin-Polymorphismus) hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ondansetron. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron sind bei wiederholter Gabe unverändert. Studien bei gesunden älteren Freiwilligen haben leichte, aber klinisch nicht signifikante altersbedingte Anstiege sowohl der oralen Bioverfügbarkeit (65 %) als auch der Halbwertszeit (5 h) von Ondansetron gezeigt.

Geschlechtsspezifische Unterschiede zeigten sich in der Verfügbarkeit von Ondansetron, wobei Frauen nach oraler Gabe eine höhere Resorptionsrate und verringerte systemische Clearance bzw. Verteilungsvolumen (angepasst nach Gewicht) aufwiesen.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten (n=19), die vor einer Operation standen, war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30 % verlangsamt gegenüber der Clearance bei Patienten im Alter zwischen 5 und 24 Monaten (n=22), jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Durchschnitt 6,7 Stunden, gegenüber 2,9 Stunden bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern in der Gruppe der 1 bis 4 Monate alten Patienten lassen sich zum Teil durch den höheren Körperflüssigkeitsanteil bei Neugeborenen und Kleinkindern und durch das höhere Verteilungsvolumen für wasserlösliche Wirkstoffe wie Ondansetron erklären.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren, die sich elektiven chirurgischen Eingriffen unter Vollnarkose unterzogen, waren die absoluten Werte sowohl für die Clearance als auch für das Verteilungsvolumen von Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten geringer. Beide Parameter stiegen linear abhängig vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen an. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen vergleichbar. Die Anwendung einer körpergewichtsbezogenen Dosierung berücksichtigt altersabhängige Veränderungen und bewirkt eine Normalisierung der systemischen Exposition bei pädiatrischen Patienten.

Bei 428 Studienteilnehmern (Krebspatienten, chirurgische Patienten und gesunde Freiwillige) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahren wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron durchgeführt. Basierend auf dieser Analyse war die systemische Exposition (AUC) von Ondansetron nach oraler oder intravenöser Verabreichung bei Kindern und Jugendlichen mit der von Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme von Säuglingen im Alter von 1 bis 4 Monaten. Das Verteilungsvolumen war altersabhängig und bei Erwachsenen geringer als bei Säuglingen und Kindern. Die Clearance war abhängig vom Gewicht aber nicht vom Alter, mit Ausnahme von Säuglingen im Alter von 1 bis 4 Monaten. Es ist schwierig festzustellen, ob es sich dabei um eine zusätzliche altersbedingte Reduktion der Clearance bei Säuglingen von 1 bis 4 Monaten oder einfach um eine inhärente Variabilität aufgrund der geringen Anzahl von in dieser Altersgruppe untersuchten Personen handelt. Da Patienten, die jünger als 6 Monate sind, nur eine Einzeldosis bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen erhalten, wird eine verringerte Clearance als nicht klinisch relevant erachtet.

Ältere Personen

Frühe Phase-I-Studien mit gesunden älteren Freiwilligen zeigten einen leichten altersbedingten Abfall der Clearance und eine Zunahme der Halbwertszeit von Ondansetron. Die hohe Variabilität unter den Studienteilnehmern führte jedoch zu einer erheblichen Überschneidung der pharmakokinetischen Parameter von jungen (< 65 Jahre) und älteren Personen (≥ 65 Jahre). Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen jungen und älteren Krebspatienten beobachtet, die in die klinischen Studien zu CINV aufgenommen wurden, die eine unterschiedliche Dosisempfehlung für ältere Patienten rechtfertigen.

Aufgrund von neueren Daten zu Ondansetron-Plasmakonzentrationen und der Expositions-Reaktions- Beziehungen wird bei Patienten ≥ 75 Jahren eine größere Wirkung auf QTcF-Wert als bei jüngeren Erwachsenen vorhergesagt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–60 ml/ min) sind sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen reduziert; dies führt zu einer leichten, aber klinisch nicht signifikanten Erhöhung der Eliminations-Halbwertszeit (5,4 h). Eine Studie mit Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen die eine regelmäßige Hämodialysen benötigten (zwischen den Dialysen untersucht), zeigte, dass die Pharmakokinetik von Ondansetron praktisch unverändert bleibt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die systemische Clearance von Ondansetron deutlich reduziert, wobei die Eliminationshalbwertszeit (15–32 h) verlängert ist und die orale Bioverfügbarkeit sich infolge des verringerten präsystemischen Metabolismus 100 % nähert.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxikologische Studien

Studien zur Reproduktionstoxizität mit Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf eine schädigende Wirkung für den Fötus, wenn Ondansetron während der Organogenese in der ca. 6-fach bzw. 24-fach erhöhten Dosis der für den Menschen empfohlenen oralen Höchstdosis von 24 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche, verabreicht wurde.

In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere orale Ondansetron-Dosen von bis zu 15 mg/kg/Tag bzw. 30 mg/kg/Tag während der Organogenese. Mit Ausnahme einer leichten Abnahme der mütterlichen Gewichtszunahme bei Kaninchen gab es keine signifikanten Effekte von Ondansetron auf die Muttertiere oder die Entwicklung der Nachkommen. Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten bzw. 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen entsprachen der 6-fach bzw. 24-fach erhöhten Dosis der für den Menschen empfohlenen oralen Höchstdosis von 24 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche.

In Toxizitätsstudien zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten von Tag 17 der Trächtigkeit bis zur Geburt an Tag 21 orale Dosen von Ondansetron von bis zu 15 mg/kg/Tag. Mit Ausnahme einer leichten Abnahme der mütterlichen Gewichtszunahme gab es keine toxischen Effekte auf die trächtigen Ratten und die prä- und postnatale Entwicklung der Nachkommen, einschließlich der Reproduktionsfähigkeit der verpaarten F1-Generation. Bei einer Dosis von 15 mg/kg/Tag bei Ratten war die mütterliche Dosis ca. 6 Mal so hoch wie die für den Menschen empfohlene orale Höchstdosis von 24 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche.

Ondansetron und die zugehörigen Metaboliten reichern sich in der Muttermilch von Ratten an, wobei das Milch-/Plasma-Verhältnis bei 5,2:1 lag.

In einer Studie an geklonten humanen kardialen Ionenkanälen wurde gezeigt, dass Ondansetron in klinisch relevanten Konzentrationen das Potential hat, die kardiale Repolarisierung durch Blockade der hERG- Kaliumkanäle zu beeinflussen. Bei freiwilligen Versuchspersonen wurde in einer umfassenden QT-Studie eine dosisabhängige QT-Verlängerung beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Pullulan (E 1204)

Mannitol (E 421)

Aspartam (E 951)

Polysorbat 80 (E 433)

Erdbeeraroma

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung mit 10 oder 30 Schmelztabletten

Die Blisterpackungen bestehen aus PVC/Polyamid/Alufolie/Polyamid/PVC mit abziehbarem Verschluss aus Papier-/PET-/Alufolie.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Tenshi Kaizen B.V.

Kingsfordweg 151, 1043GR Amsterdam

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ondansetron Tenshi Kaizen 4 mg Schmelztabletten: Z.Nr.:

Ondansetron Tenshi Kaizen 8 mg Schmelztabletten: Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Jänner 2023

REZEPTPFLICHT /APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.