Nezglyal – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nezglyal 13,7 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 13,7 mg Leriglitazon. Eine Flasche (100 ml) enthält 1 370 mg Leriglitazon (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jeder ml enthält 80 mg Sorbit (E 420).

Jeder ml enthält 2 mg Natrium.

Jeder ml enthält 1 mg Natriumbenzoat (E 211).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zum Einnehmen

Weiße, homogene Suspension.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Nezglyal ist indiziert zur Behandlung von zerebraler Adrenoleukodystrophie (cALD) bei Jungen mit Adrenoleukodystrophie (ALD) im Alter von 2 bis 12 Jahren mit nicht Gadolinium-(Gd)-anreichernden (d. h. Gd-negativen) Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns, mit einem neurologischen Funktionsscore (NFS) von 0 oder 1.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Nezglyal sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Nezglyal wird einmal täglich verabreicht. Die empfohlenen Tagesdosen, vorzugsweise zur gleichen Tageszeit, basieren auf Größe und Körpergewicht, wie unten in Tabelle 1 (Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren) und Tabelle 2 (Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren) dargestellt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungen in ml für Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren

Tabelle 2: Empfohlene Dosierungen in ml für Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren

Dosisanpassungen bei Kindern

Es wird empfohlen, das Wachstum der pädiatrischen Patienten alle 6 Monate durch Bestimmung von Größe und Gewicht zu überwachen, um die Dosis anzupassen.

Dosisanpassungen bei Veränderungen der Leberfunktion

Vor Beginn und während der Behandlung sollten die Patienten auf erhöhte Leberenzymwerte überwacht werden, wobei die Dosis gemäß den in Tabelle 3 aufgeführten Empfehlungen anzupassen ist. Geeignete Leberfunktionstests sollten bei den Patienten sowohl vor Beginn der Behandlung als auch regelmäßig während der Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen für Nezglyal

Ausgelassene Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen, sondern die nächste Dosis wie verordnet einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor; daher ist die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei diesen Patienten nicht erwiesen. Die Anwendung bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikationsgruppen A, B oder C) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Die renale Ausscheidung spielt bei der Clearance von Leriglitazon eine untergeordnete Rolle, und eine klinisch relevante Akkumulation von Leriglitazon oder M3 bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist unwahrscheinlich. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) = 60-89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Anwendung bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min) wird jedoch nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche (Kinder < 2 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nezglyal bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Suspension wird einmal täglich eingenommen, vorzugsweise zur gleichen Tageszeit nach dem Frühstück.

Die Flasche sollte vor jeder Einnahme etwa 30 Sekunden lang gut geschüttelt werden.

Die Suspension sollte mit der beiliegenden graduierten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verabreicht werden, um das Volumen der Suspension, welches der dem Patienten verschriebenen Dosis entspricht, abzumessen.

Weitere Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegenüber Thiazolidindionen.

Herzinsuffizienz oder Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien I bis IV) (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ödeme/Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Ödeme wurden sehr häufig bei Kindern beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Kindern entwickelten sich typischerweise Gesichts- oder periorbitale Ödeme.

Ödeme können innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten, bei der Mehrheit der Patienten entwickeln sie sich innerhalb von 24 Wochen. Diuretika werden zur Behandlung von Ödemen nicht empfohlen, da sie bei Patienten, die aufgrund einer mit ALD assoziierten Nebenniereninsuffizienz eine Kortikosteroid-Hormonersatztherapie erhalten, den Elektrolythaushalt dekompensieren können.

Ein Ödem stabilisiert sich bei einer Reduktion der Dosis nicht und bildet sich auch nicht zurück. Bei anhaltenden oder schweren Ödemen kann ein Abbruch der Behandlung erwogen werden, wenn die Ödeme nicht toleriert werden. Patienten sollten darüber informiert werden, dass mit peripheren oder Gesichtsödemen zu rechnen ist.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Leriglitazon bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder einer kardiologischen Vorerkrankung sowie bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Leriglitazon bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder einer kardialen Vorerkrankung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsretention (Beurteilung des Halsvenendrucks und eine Untersuchung auf Hepatomegalie werden nach Behandlungsbeginn empfohlen) und einer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium I bis IV) oder einer Gewichtszunahme im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention überwacht werden. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium I bis IV), z. B. Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, Herzklappenerkrankung, familiäre Vorbelastung (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Leriglitazon sollte abgebrochen werden, wenn eine klinisch signifikante Verschlechterung des Herzstatus eintritt.

Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) unterziehen

Die Behandlung mit Leriglitazon muss mindestens fünf Tage vor Beginn des HSZT-Verfahrens abgesetzt werden, wobei der Tag der ersten Verabreichung von myeloablativen Konditionierungsmedikamenten als Beginn des HSZT-Verfahrens definiert ist. Der Zeitpunkt des Absetzens sollte vom behandelnden Arzt auf Grundlage des geplanten Konditionierungsregimes bestätigt werden.

Überwachung der Leberfunktion

Bei allen Patienten sollten vor Therapiebeginn die Leberenzyme überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten zu Beginn der Behandlung (Aspartat-Aminotransferase (AST) oder ALT > 2-facher oberer Normwert), Gesamtbilirubin > 1,5-facher oberer Normwert (außer bei Gilbert-Syndrom) oder anderen Anzeichen einer Lebererkrankung sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Nach Behandlungsbeginn wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zu überwachen; vierteljährlich in den ersten 6 Monaten und anschließend alle 6 Monate. Wenn die ALT-Werte während der Therapie auf das Dreifache des oberen Normwertes ansteigen, sollten die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut überprüft werden. Sollten die ALT-Werte weiterhin mehr als das Dreifache des oberen Normwertes betragen, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Die Behandlung kann nach Normalisierung der Leberenzymwerte unter fortlaufender Überwachung der Leberenzyme wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme tritt bei Kindern während der Behandlung mit Leriglitazon sehr häufig auf (siehe Abschnitt 4.8).

Langzeitsicherheit in der pädiatrischen Population

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Leriglitazon bei pädiatrischen Patienten vor. Langzeitdaten zur Sicherheit in dieser Patientengruppe liegen nicht vor. Die potenziellen Auswirkungen von Leriglitazon auf die Knochenmineraldichte und das Wachstum bei pädiatrischen Patienten sind unbekannt. Bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten sollte eine angemessene klinische Überwachung in Betracht gezogen werden.

Blasenkrebs

Bei der Behandlung von Typ-II-Diabetes mit Pioglitazon wurde über ein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs berichtet. Für Leriglitazon wurden keine Fälle von Blasenkrebs berichtet, allerdings sind die Daten zur Langzeitsicherheit begrenzt.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich umgehend an ihren Arzt zu wenden, wenn während der Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder Harndrang auftreten.

Risiko von Knochenbrüchen

Obwohl in klinischen Prüfungen bisher keine Knochenbrüche im Zusammenhang mit Leriglitazon berichtet wurden, sind Frakturen aufgrund von Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel ein bekannter Klasseneffekt von PPARγ-Agonisten. Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko sollten angemessen überwacht werden.

Diabetes mellitus Typ I und Typ II

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ I oder II ist nicht erwiesen. Leriglitazon sollte bei Patienten, die blutzuckersenkende Medikamente einnehmen, nicht angewendet werden, da das Risiko einer Hypoglykämie erhöht ist. Bei Diabetikern wurden Thiazolidindione mit Berichten über neu aufgetretene oder sich verschlimmernde diabetische Makulaödeme in Verbindung gebracht, die häufig mit einer verminderten Sehschärfe und peripheren Ödemen einhergehen. Medizinische Fachkräfte sollten bei Patienten, die über Sehstörungen berichten, an die Möglichkeit eines Makulaödems denken. Gegebenenfalls sollte eine Überweisung an einen Augenarzt erwogen werden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Sorbitol (E 420)

Dieses Medizinprodukt enthält 8 000 mg Sorbitol pro 100 ml, was 80 mg/ml entspricht. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen/erhalten.

Der additive Effekt gleichzeitig verabreichter Produkte, die Sorbitol (oder Fructose) enthalten, sowie die Aufnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung sollten berücksichtigt werden.

Der Sorbitolgehalt in Arzneimitteln zur oralen Anwendung kann die Bioverfügbarkeit anderer gleichzeitig verabreichter Arzneimittel zur oralen Anwendung beeinflussen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 2 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,10 % der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen.

Natriumbenzoat (E 211)

Dieses Medizinprodukt enthält 100 mg Natriumbenzoat pro 100 ml, was 1 mg/ml entspricht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die Leriglitazon beeinflussen

Bislang wurden keine klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Leriglitazon durchgeführt.

Leriglitazon wird überwiegend durch Cytochrom P450 (CYP2C8 und CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP).

CYP2C8- und CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Leriglitazon mit starken und mäßigen CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) und starken und mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Verapamil) wird nicht empfohlen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von sowohl CYP2C8- als auch CYP3A4-Inhibitoren mit Leriglitazon wird besondere Vorsicht angeraten.

CYP2C8- und CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Leriglitazon mit CYP2C8- und/oder CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital) wird nicht empfohlen.

Transportprotein-Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Leriglitazon mit P-gp- oder BCRP-Inhibitoren ist kein Einfluss auf die Resorption von Leriglitazon zu erwarten, da die absolute orale Bioverfügbarkeit hoch ist. Es ist nicht zu erwarten, dass P-gp- und BCRP-Inhibitoren die Leriglitazon-Konzentration im Gehirn signifikant erhöhen.

Wirkung von Leriglitazon auf andere Arzneimittel

Transportprotein-Wechselwirkungen

Das Hemmungspotential auf BCRP in den inneren Organen ist nicht bekannt. Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die Substrate dieser Transporter sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Topotecan, Sulfasalazin), können deren Plasmakonzentrationen erhöhen und sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Wechselwirkungen mit glukosesenkenden Arzneimitteln

Bisher wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Leriglitazon und Antidiabetika durchgeführt. Leriglitazon erhöht die Insulinempfindlichkeit, daher kann die gleichzeitige Anwendung mit blutzuckersenkenden Behandlungen (z. B. Metformin, Insulin, Gliclazid, Glimepirid oder Glibenclamid) das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.

Leriglitazon sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die blutzuckersenkende Arzneimittel einnehmen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung als unvermeidbar angesehen wird, müssen die Patienten genau auf Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Nicht anwendbar

Stillzeit

Nicht anwendbar

Es ist nicht bekannt, ob Leriglitazon bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Nezglyal sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Leriglitazon auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei Ratten wurde kein Effekt auf die Fruchtbarkeit der Männchen festgestellt, bei den Weibchen hingegen schon (verringerte Anzahl lebender Embryonen) (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Nezglyal hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Verabreichung von Leriglitazon können vermehrter Tränenfluss sowie Ödeme/Schwellungen des Augenlids auftreten, die potenziell Sehstörungen verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Leriglitazon beruht auf klinischen Studien und zusätzlichen klinischen Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten mit ALD.

Bei Kindern (2 bis 12 Jahre) waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Leriglitazon Gewichtszunahme, Lidödeme, Leukopenie und Neutropenie (8,7 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Leriglitazon bei pädiatrischen Patienten mit ALD wurde in der offenen Phase-II-Studie MT-2-02 mit 23 Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren untersucht. Die mittlere (SD) Behandlungsdauer betrug 76,2 (48,91) Wochen und der Median lag bei 57,9 (Min, Max 5,4, 192,1) (siehe Abschnitt 5.1).

Nebenwirkungen bei Kindern (2 bis 12 Jahre) sind in Tabelle 4 aufgeführt. Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, basierend auf der folgenden Häufigkeitskonvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anämie

Bei Patienten, die mit Leriglitazon behandelt wurden, wurde in Labortests über Anämie (einschließlich Anämie und Eisenmangelanämie) berichtet (4,3 % bei Kindern [2 bis 12 Jahre]). Bei einigen Patienten stimmten die Laborbefunde mit makrozytären Veränderungen überein (z. B. erhöhtes mittleres korpuskuläres Volumen oder verringerte mittlere Hämoglobinkonzentration in den Zellen). Die meisten Ereignisse wurden innerhalb der ersten 48 Wochen nach Behandlungsbeginn gemeldet. Diese Ereignisse verliefen im Allgemeinen mild und symptomlos.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wurde bei 8,7 % der Kinder (im Alter von 2 bis 12 Jahren) beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden innerhalb der ersten 24 Wochen nach Behandlungsbeginn gemeldet und waren von leichter Ausprägung.

Ödeme und Lidödeme

Bei Patienten, die mit Leriglitazon behandelt wurden, wurden Ödeme (einschließlich Ödeme und Lidödeme) berichtet (17,4 % bei Kindern [2 bis 12 Jahre]). Die meisten Ereignisse wurden innerhalb der ersten 24 Wochen nach Behandlungsbeginn gemeldet und waren bei Kindern alle von leichter Ausprägung.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Leriglitazon bei Patienten unter 2 Jahren vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind angehalten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten mittels EKG, Glukose- und Blutdruckmessungen zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige Arzneimittel für den Verdauungstrakt und den Stoffwechsel, verschiedene Arzneimittel für den Verdauungstrakt und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX23

Wirkmechanismus

Leriglitazon ist ein selektiver Peroxisomenproliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma (PPARγ)-Agonist.

Leriglitazon verringerte die Neuroinflammation durch Inhibition von NF-κB-vermittelter Entzündungssignalgebung, schützte Neuronen und Astrozyten und reduzierte die Mikroglia-Aktivierung in In-vitro-Modellen der cALD. Es reduzierte außerdem oxidativen Stress und förderte die Mitochondrienfunktion in neuronalen Zelltypen. Leriglitazon verringerte die Anheftung von Monozyten an Endothelzellen in In-vitro-Modellen, die mit der Blut-Hirn-Schranke in Zusammenhang stehen. In einem In-vivo-Modell der für cALD relevanten Neuroinflammation führte Leriglitazon zu einer dosisabhängigen Reduktion der klinischen Symptome. Schützende und regenerative Effekte auf die Myelinisierung wurden sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Modellen nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Leriglitazon bei der angegebenen Population wurde in einer offenen Studie an pädiatrischen männlichen Patienten mit cALD (MT-2-02; N=23) untersucht. Studie MT-2-02

Die Studie MT-2-02 war eine offene Studie an männlichen pädiatrischen Patienten im Alter von

wurde einmal täglich oral verabreicht; die Anfangsdosen wurden auf der Grundlage von Alter und Gewicht festgelegt und anschließend anhand der pharmakokinetischen Ergebnisse angepasst, um die Zielkonzentration (170 μg·h/ml) zu erreichen. Die Behandlung wurde bis zu Woche 96 fortgesetzt, sofern sie nicht aufgrund einer HSZT vorzeitig abgebrochen wurde. Insgesamt wurden 23 Patienten in die Studie aufgenommen, mit folgender

Die Patienten wurden zu Studienbeginn einer von zwei Populationen zugeordnet: Patienten mit Gd-negativen Hirnläsionen (Population 1 – Gadolinium-nicht-anreichernd [Gd-negativ]; n=9) oder Patienten mit Gd-positiven Hirnläsionen (Population 2 – Gadolinium-anreichernd [Gd-positiv]; n=14). Zu Beginn der Studie lag der Wert des Neurological Function Score (NFS) in der Gesamtpopulation zwischen 0 und 1, der MFD-Wert betrug für die gesamte Population 0.

Drei Patienten aus Population 2 brachen die Studie vor Woche 24 ab und wurden daher von der

Im Verlauf der Studie unterzogen sich 14 der 23 Patienten einer HSZT oder einer Gentherapie (Population 1, n=3; Population 2, n=11).

Die Wirksamkeitsbeurteilungen wurden bis zu Woche 96 oder bis zum Termin vor der HSZT durchgeführt, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten mit klinisch und radiologisch

. Klinisch und radiologisch zum Stillstand gekommene Erkrankungen („Krankheitsstillstand“) wurden anhand vordefinierter Kriterien beurteilt, die wie folgt festgelegt sind:

• Veränderung des Neurological Function Score (NFS) gegenüber der Baseline ≤ 5 Punkte;
• Fehlen einer wesentlichen Funktionsbeeinträchtigung (MFD);

• In der MRT gab es keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Läsionen, einschließlich:

  • Keine Umwandlung in Gadolinium-anreichernde (Gd+) Läsionen in Population 1

    (Gadolinium-Intensitätswert (GIS) = 0);

  • Verschwinden persistierender Gd+-Läsionen in Population 2, definiert als eine

    Änderung des GIS-Scores von 1, 2 oder 3 auf 0, wobei persistierende Gd+-Läsionen als Läsionen definiert sind, die auf ≥ 2 aufeinanderfolgenden MRT-Untersuchungen über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten vorhanden sind;

  • Bei der zentralen Auswertung zeigte sich in beiden Populationen keine signifikante

    Ausweitung der T2/FLAIR-Läsionen im Vergleich zur vorherigen MRT.

In Woche 96 oder beim Termin vor der HSZT erfüllten von 20 auswertbaren

95 % KI: 15,4, 100 %) die Definition des Krankheitsstillstands. Dies

. Die Einzelheiten des primären Endpunkts in Woche 96 und beim Termin vor der HSZT sind in Tabelle 5 für die Population-1-Kohorte zusammengefasst.

Tabelle 5: MT-2-02-Studie. Ergebnisse zum primären Endpunkt für die Population-1-

Kohorte

Die anhaltende Veränderung gegenüber der Baseline im NFS wurde zur Beurteilung von 15 Domänen der neurologischen Funktion herangezogen. 6 dieser Domänen bewerten die schwerwiegendsten Symptome, die als MFD zusammengefasst werden. In Population 1 betrug der NFS-Durchschnittswert 0 zu Studienbeginn und blieb bei 0 in Woche 96 bzw. bei der Untersuchung vor der HSZT. Bei keinem der Patienten kam es während der Studie zu einer Veränderung des NFS-Wertes um mehr als 1, auch nicht bei denjenigen, deren Nachbeobachtung über 96 Wochen hinausging. Alle Studienteilnehmer blieben frei von MFD und es gab keine Todesfälle während der Behandlung mit Leriglitazon, auch nicht bei denjenigen, deren Nachbeobachtung über 96 Wochen hinausging.

Die Veränderung des Loes-Scores gegenüber der Baseline wurde verwendet, um die Zunahme

Die Veränderung gegenüber der Baseline im GIS wurde verwendet, um Veränderungen der Gd-Anreicherung zu beurteilen. In Population 1 blieben 6 von 9 Patienten (66,7 %) während der Studie bei GIS = 0 in Woche 96. Die drei Patienten, die Gd-anreichernde Läsionen entwickelt hatten, zeigten einen GIS von 1 zur Untersuchung vor der HSZT.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung an Menschen wird Leriglitazon schnell resorbiert und zeigt nach einer einmaligen oralen Gabe von 163,93 mg Leriglitazon in freier Form (+ intravenöse Gabe von 91 μg radioaktiv markierter freier Form) eine absolute Bioverfügbarkeit von 91,1 %. Die maximale Plasmakonzentration wird 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden bei Dosen von 27,32 bis 245,9 mg Leriglitazon in freier Form beobachtet. Der Gleichgewichtszustand wird nach 4-5 Tagen der Dosierung erreicht. Bei wiederholter Gabe ergibt sich ein Akkumulationsfaktor von 1,7-1,8.

Verteilung

Leriglitazon bindet zu 96,4 % an menschliche Plasmaproteine, das Verhältnis von Blut zu Plasma beträgt 0,6. Das Verteilungsvolumen beträgt 35,3 l. Leriglitazon wurde in der Zerebrospinalflüssigkeit von menschlichen Probanden 4 Stunden am 8. Tag in Konzentrationen von 188 ng/ml bzw. 332 ng/ml nach der letzten Dosis von 135 mg bzw. 270 mg Leriglitazonhydrochlorid nachgewiesen. Dies entspricht ungefähr 2 % der gesamten Plasmakonzentration von Leriglitazon. M3 kann die Blut-Hirn-Schranke nur in sehr begrenztem Umfang überwinden.

Biotransformation

Leriglitazon wird in der Leber überwiegend über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert.

M3 ist der Hauptmetabolit von Leriglitazon und entsteht durch Dehydrierung der Alkoholfunktion. Bei menschlichen Freiwilligen beträgt der Anteil von Leriglitazon am gesamten arzneimittelbezogenen Material (2-24 h) im Plasma 60 % bis 65 %, der Anteil des Hauptmetaboliten M3 beträgt 30 % bis 35 %. Leriglitazon und M3 sind Substrate von P-Glykoprotein und BCRP.

Elimination

Nach einer einmaligen Verabreichung von 163,93 mg [¹⁴C]-markiertem Leriglitazon wird die Radioaktivität hauptsächlich über den Urin (77 %) und in geringerem Maße über den Stuhl (24 %) ausgeschieden. Im Urin wurde Leriglitazon vorwiegend als oxidierte Metabolite und Glukuronidkonjugate ausgeschieden, wobei unverändertes Leriglitazon und der aktive Metabolit M3 lediglich in Spuren nachweisbar waren. Im Stuhl wurde Leriglitazon hauptsächlich als sulfatierter Metabolit ausgeschieden.

Nach einmaliger oraler Verabreichung von 180 mg Leriglitazonhydrochlorid + intravenöser Verabreichung von 100 μg ¹⁴C-Leriglitazonhydrochlorid beträgt die geschätzte biliäre Ausscheidung im Stuhl 21,3 % der Gesamtradioaktivität, wobei nur geringe Mengen als unverändertes ¹⁴C-Leriglitazon oder ¹⁴C-M3 nachweisbar sind. Die Eliminationshalbwertszeit von Leriglitazon und M3 beträgt ca. 22 h.

Die gemessene Clearance beim Menschen beträgt 0,976 l/h.

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen

Es liegen keine Daten vor.

Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Genotoxizität und Karzinogenität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die toxikologischen Beobachtungen nach wiederholter Verabreichung von Leriglitazon an Mäuse, Ratten und Hunde über einen Zeitraum von bis zu 3, 6 bzw. 9 Monaten waren typisch für eine übermäßige PPARγ-Aktivierung. Die Studien zeigten insbesondere eine Abnahme der roten Blutkörperchen, eine Zunahme des Herzgewichts sowie eine verstärkte Fettablagerung und -infiltration. Darüber hinaus wurde in der Studie zur chronischen Toxizität an Ratten bei einem männlichen Tier, dem die hohe Dosis verabreicht worden war, ein isoliertes subkutanes malignes Sarkom festgestellt. Bei den NOAEL-Werten in der Studie zur chronischen Toxizität an Ratten war die kombinierte systemische Exposition gegenüber ungebundenem Leriglitazon und seinem Metaboliten M3 ähnlich der bei Patienten zu erwartenden.

Karzinogenität

In 2-jährigen Karzinogenitätsstudien an beiden untersuchten Spezies (Ratte und Maus) wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten (Crl:CD[SD]), die mit Leriglitazon behandelt wurden, wurden keine behandlungsbedingten neoplastischen Befunde beobachtet. Bei den getesteten Maximaldosen bei Kindern betrugen die berechneten Sicherheitsmargen 0,63 für Männchen und 1,50 für Weibchen, basierend auf der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Leriglitazon und M3.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an CD-1-(ICR)-Mäusen (Crl:CD1[ICR]), die mit Leriglitazon behandelt wurden, wurden keine behandlungsbedingten neoplastischen Befunde beobachtet. Bei den getesteten Maximaldosen bei Kindern betrugen die berechneten Sicherheitsmargen 37,5 für Männchen und 21,5 für Weibchen, basierend auf der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Leriglitazon und M3.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Es wurden Studien zur embryofötalen Entwicklungstoxizität an trächtigen Ratten und Kaninchen durchgeführt. Dabei zeigte sich eine Verringerung des fetalen Körpergewichts bei den maximal getesteten Dosen (3,07- bzw. 4,40-fach über der angestrebten klinischen Exposition bei Kindern, basierend auf der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Leriglitazon und M3). Es traten keine teratogenen Effekte auf. Die negativen Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit und die frühe Embryonalentwicklung beschränkten sich auf eine reduzierte Anzahl lebender Embryonen (10,8 Embryonen im Vergleich zu 14,3 in den Kontrollen) aufgrund einer Verringerung der durchschnittlichen Anzahl der Gelbkörper und einen leichten Anstieg des Ausmaßes der Verluste vor und nach der Implantation. Die Sicherheitsmargen für diese Effekte wurden auf das 2,7-fache der angestrebten klinischen Exposition bei Kindern geschätzt, basierend auf der kombinierten systemischen Exposition gegenüber ungebundenem Leriglitazon und seinem Metaboliten M3. Bei keiner der untersuchten Dosierungen wurden negative Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit oder männlich vermittelte Effekte auf die frühe Embryonalentwicklung beobachtet.

Toxizität bei Jungtieren

In einer Studie an jungen Ratten, bei der die Tiere vom 22. bis zum 91. Lebenstag (entspricht 2 Jahren bis zum Erwachsenenalter beim Menschen) behandelt wurden, waren die beobachteten toxikologischen Effekte, abgesehen von geringfügigen Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte, ähnlich wie bei erwachsenen Ratten (NOAEL 25 mg/kg/Tag, das 2,19-Fache der Zielbelastung für Kinder, basierend auf der kombinierten systemischen Exposition gegenüber ungebundenem Leriglitazon und seinem Metaboliten M3). Für diesen Effekt gibt es keine Sicherheitsmarge. Eine klinische Relevanz kann nicht ausgeschlossen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (E 420)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Carmellose-Natrium (E 466)

Saccharin-Natrium (E 954)

Natriumbenzoat (E 211)

Natriumcitrat (E 331)

Citronensäure-Monohydrat (E 330)

Erdbeeraroma

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: Bis zu 66 Tage bei unter 25 °C haltbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bewahren Sie das Produkt in der Originalverpackung auf, um es vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Eine 100-ml-Braunglasflasche der hydrolytischen Klasse III mit einem weißen kindersicheren Polyethylenverschluss, verpackt mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen aus Polyethylen mit einem Volumen von 12 ml und einer Graduierung in 0,5-ml-Schritten.

Packungsgröße: eine Flasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Handhabung

Für die genaue Dosierung der verschriebenen Dosis wird eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 12 ml Fassungsvermögen mitgeliefert. Es wird empfohlen, dass das medizinische Fachpersonal den Patienten oder die Pflegeperson in die Anwendung der Applikationsspritze einweist, um sicherzustellen, dass das richtige Volumen verabreicht wird.

Vor jeder Anwendung sollte die Flasche für ungefähr 30 Sekunden sehr gut geschüttelt werden.

Die Flasche sollte auf einen ebenen, stabilen Untergrund gestellt und der Verschluss entfernt werden. Die Applikationsspritze (in der Packung enthalten) wird in die Flasche eingeführt und zur Entnahme der verschriebenen Dosis verwendet. Der Inhalt der Applikationsspritze wird dann umgehend in den Mund des Patienten appliziert.

Nachdem der Patient seine tägliche Dosis eingenommen hat, sollte die Flasche verschlossen und die Applikationsspritze mit sauberem Wasser ausgespült und mit einem Papiertuch abgetrocknet werden. Die Flasche und die Applikationsspritze sollten anschließend in der Originalverpackung aufbewahrt werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Minoryx Therapeutics S.L.

Av Ernest Lluch, 32, TCM3

08302 Mataró, Barcelona

Spanien

Tel.: +34 93 544 14 66

pharmacovigilanceEU@minoryx.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2060/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.