Pheburane – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

PHEBURANE 483 mg/g Granulat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jedes Gramm Granulat enthält 483 mg Natrium(4-phenylbutanoat).

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Jedes Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium und 768 mg Saccharose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat

Weißes bis weißliches Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

PHEBURANE ist als Zusatztherapie bei der Langzeitbehandlung von Stoffwechselstörungen des Harnstoffzyklus indiziert. Zu derartigen Erkrankungen gehören Carbamylphosphatsynthetase-Mangel, Ornithintranscarbamylase-Mangel sowie Argininosuccinatsynthetase-Mangel.

Der Einsatz ist bei allen Patienten indiziert, bei denen sich ein kompletter Enzymmangel bereits im Neugeborenenalter (innerhalb der ersten 28 Lebenstage) manifestiert hat. Bei Patienten mit einer spätmanifesten Form (inkompletter Enzymdefekt, der sich nach dem ersten Lebensmonat manifestiert) besteht dann eine Indikation für den Einsatz, wenn in der Anamnese eine hyperammonämische Enzephalopathie besteht.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit PHEBURANE sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der über entsprechende Erfahrung in der Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus verfügt.

Dosierung

Die Tagesdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Proteintoleranz und der für das Wachstum und die Entwicklung nötigen täglichen Proteinaufnahme des Patienten berechnet.

Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesdosis Natrium(4-phenylbutanoat):

• 450–600 mg/kg/Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 20 kg.

• 9,9–13,0 g/m²/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg sowie bei

  Heranwachsenden und Erwachsenen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 20 g/Tag Natrium(4-phenylbutanoat) sind nicht nachgewiesen.

Therapeutische Überwachung

Die Konzentration von Ammoniak, Arginin, essentiellen Aminosäuren (insbesondere verzweigtkettigen Aminosäuren), Carnitin und Serumproteinen im Plasma sollte innerhalb des Normalbereichs gehalten werden. Der Glutaminspiegel im Plasma sollte unter 1 000 µmol/l gehalten werden.

Ernährung

Zusätzlich zu der Gabe von PHEBURANE muss eine proteinreduzierte Diät eingehalten werden, und in einigen Fällen müssen ergänzend essentielle Aminosäuren und Carnitin gegeben werden. Bei Patienten, die an einem frühmanifesten Mangel an Carbamylphosphatsynthetase oder Ornithintranscarbamylase leiden, ist die Substitution von Citrullin oder Arginin in einer Dosierung von 0,17 g/kg/Tag oder 3,8 g/m²/Tag erforderlich.

Patienten mit einem Argininosuccinatsynthetase-Mangel müssen Arginin in einer Dosierung von 0,4–0,7 g/kg/Tag oder 8,8–15,4 g/m²/Tag erhalten.

Wenn eine Kaloriensubstitution erforderlich ist, wird ein proteinfreies Produkt empfohlen.

Besondere Patientengruppen

Nieren- und Leberinsuffizienz

Da Metabolisierung und Ausscheidung von Natrium(4-phenylbutanoat) über die Leber und die Nieren erfolgen, sollte PHEBURANE bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Art der Anwendung

PHEBURANE sollte oral gegeben werden. Wegen seiner langsamen Auflösung sollte PHEBURANE Granulat nicht über eine Nasensonde oder eine Gastrostomiesonde gegeben werden.

Die tägliche Gesamtdosis sollte verteilt auf gleiche Einzeldosen zu jeder Mahlzeit oder bei jedem Füttern gegeben werden (z. B. 4- bis 6-mal täglich bei kleinen Kindern). Das Granulat kann mit einem Getränk (z. B. Wasser, Fruchtsaft, proteinfreie Säuglingsfertignahrung) direkt geschluckt oder auf einen Löffelfeste Nahrung (z. B. Kartoffelpüree oder Apfelmus) gestreut werden; in diesem Fall ist die sofortige Einnahme wichtig, damit die Geschmacksmaskierung erhalten bleibt.

Die Dosis PHEBURANE wird in Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) angegeben. Es ist ein kalibrierter Messlöffel beigefügt, mit dem bis zu 3 g Natrium(4-phenylbutanoat) in Schritten von 250 mg abgemessen werden können.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile.

• Schwangerschaft.
• Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gehalt an klinisch relevanten Elektrolyten

• PHEBURANE enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium pro Gramm Natrium(4-phenylbutanoat), entsprechend 2,5 g (108 mmol) Natrium pro 20 g Natrium(4-phenylbutanoat), was der maximalen Tagesdosis entspricht. PHEBURANE sollte daher bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei mit Natriumretention und Ödembildung einhergehenden klinischen Zuständen nur mit Vorsicht angewendet werden.
• Während der Behandlung muss eine Überwachung der Kaliumserumspiegel erfolgen, da die renale Ausscheidung von Phenylacetylglutamin zu einem Kaliumverlust über den Urin führen kann.

Allgemeine Erwägungen

• Selbst unter der Behandlung kann bei einem Teil der Patienten eine akute

  hyperammonämische Enzephalopathie auftreten.

• PHEBURANE wird nicht für die Behandlung von akuter Hyperammonämie empfohlen;

  dieser Zustand ist ein medizinischer Notfall.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

• Dieses Arzneimittel enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium pro Gramm Natrium(4-phenylbutanoat), entsprechend 6,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimittels enthält 2,5 g Natrium in 20 g Natrium(4-phenylbutanoat), entsprechend 125 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  PHEBURANE wird als natriumreich angesehen. Dies ist besonders bei Personen unter natriumarmer Diät zu berücksichtigen.

• Dieses Arzneimittel enthält 768 mg Saccharose pro Gramm Natrium(4-phenylbutanoat).

  Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid kann die Ausscheidung des konjugierten Produkts von Natrium(4-phenylbutanoat) über die Nieren verändern. Es existieren veröffentlichte Arbeiten über Hyperammonämien, die durch Haloperidol oder Valproat ausgelöst wurden. Kortikoide können den Abbau von körpereigenem Protein in Gang setzen und auf diese Weise zu einer Erhöhung der Konzentration von Ammoniak im Plasma führen. Wenn eines dieser Arzneimittel gegeben werden muss, ist eine engmaschigere Überwachung der Konzentration von Ammoniak im Plasma angezeigt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur eine begrenzte Anzahl von Daten aus der Anwendung von Natrium(4-phenylbutanoat) bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Pheburane ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten vom Tier haben gezeigt, dass Natrium(4-phenylbutanoat)/dessen Metaboliten in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Natrium(4-phenylbutanoat)/dessen Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Pheburane ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Natrium(4-phenylbutanoat) auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

PHEBURANE hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Versuchen mit Natrium(4-phenylbutanoat) trat bei 56 % der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf und bei 78 % dieser unerwünschten Ereignisse wurde davon ausgegangen, dass sie nicht mit Natrium(4-phenylbutanoat) in Verbindung standen.

Von den Nebenwirkungen waren im Wesentlichen die Geschlechtsorgane und der Gastrointestinaltrakt betroffen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000; < 1/100), selten (> 1/10 000; < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Eine wahrscheinliche toxische Reaktion auf Natrium(4-phenylbutanoat) (450 mg/kg/Tag) wurde von einer 18 Jahre alten anorektischen Patientin gemeldet, die eine metabolische Enzephalopathie in Verbindung mit Laktatazidose, schwerer Hypokaliämie, Panzytopenie, peripherer Neuropathie und Pankreatitis entwickelte. Nach einer Dosissenkung erholte sich die Patientin bis auf rekurrente Pankreatitis-Episoden, die schließlich das Absetzen der Behandlung erforderlich machten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Ein Fall einer Überdosierung trat bei einem 5 Monate alten Kleinkind mit einer versehentlichen Einzeldosis von 10 g (1 370 mg/kg) ein. Bei dem Patienten traten Diarrhöe, Irritabilität und metabolische Azidose mit Hypokaliämie auf. Der Patient erholte sich innerhalb von 48 Stunden nach einer symptomatischen Behandlung.

Diese Symptome gehen mit der Akkumulation von Phenylacetat einher, das bei einer intravenösen Anwendung von Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag eine dosisbegrenzende Neurotoxizität zeigte. Diese manifestierte sich hauptsächlich in Schläfrigkeit, Ermüdung und Benommenheit; weniger häufig waren Verwirrung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Hypakusis, Desorientierung, beeinträchtigtes Erinnerungsvermögen und Verschlimmerung einer bestehenden Neuropathie.

Im Falle einer Überdosierung unterbrechen Sie sofort die Behandlung und leiten Sie unterstützende Maßnahmen ein. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind unter Umständen von Vorteil.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X03.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Natrium(4-phenylbutanoat) ist ein Prodrug und wird im Körper schnell zu Phenylacetat verstoffwechselt. Phenylacetat ist eine metabolisch aktive Verbindung, die durch Acetylierung mit Glutamin zu Phenylacetylglutamin konjugiert, das über die Nieren ausgeschieden wird. Stöchiometrisch gesehen ist Phenylacetylglutamin mit Harnstoff vergleichbar (beide Verbindungen enthalten 2 Stickstoffatome); Phenylacetylglutamin eignet sich daher als alternativer Träger zur Ausscheidung von überschüssigem Stickstoff.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Auf der Basis von Untersuchungen über die Ausscheidung von Phenylacetylglutamin bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus kann angenommen werden, dass für jedes Gramm eingenommenes Natrium(4-phenylbutanoat) zwischen 0,12 und 0,15 g Phenylacetylglutamin-Stickstoff produziert werden. Auf diese Weise ist Natrium(4-phenylbutanoat) in der Lage, eine erhöhte Konzentration von Ammoniak und Glutamin im Blut von Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus zu senken. Es ist von Bedeutung, dass die Diagnose frühzeitig gestellt und die Behandlung sofort begonnen wird, um die Überlebenschancen und das klinische Ergebnis zu verbessern.

Bei Patienten mit einer spätmanifesten Form der Erkrankung (einschließlich weiblicher Patienten mit der heterozygoten Form des Ornithintranscarbamylase-Mangels), die sich von einer hyperammonämischen Enzephalopathie erholten und danach dauerhaft mit Natrium(4-phenylbutanoat) und einer proteinreduzierten Diät behandelt wurden, betrug die Überlebensrate 98 %. Die Mehrheit der getesteten Patienten wies einen IQ-Wert im Durchschnitts- oder niedrigen Durchschnittsbereich bzw. im Grenzbereich zur geistigen Retardierung auf. Während der Phenylbutyrattherapie blieb ihre kognitive Leistungsfähigkeit vergleichsweise stabil. Bereits bestehende neurologische Defizite sind auch bei Behandlung kaum reversibel und bei einigen Patienten kann eine weitere Verschlechterung des neurologischen Zustandes auftreten.

PHEBURANE muss unter Umständen lebenslang gegeben werden, sofern keine orthotope Lebertransplantation vorgenommen wird.

Kinder und Jugendliche

Die Prognose der frühmanifesten Form der Erkrankung mit Auftreten der ersten Symptome im Neugeborenenalter war früher fast immer infaust, und die Krankheit führte selbst bei Behandlung mit Peritonealdialyse und essentiellen Aminosäuren oder mit deren stickstofffreien Analoga innerhalb des ersten Lebensjahres zum Tode. Durch Hämodialyse, die Ausnutzung alternativer Wege der Stickstoffausscheidung (Natrium(4-phenylbutanoat), Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat), proteinreduzierte Kost und eventuell Substitution von essentiellen Aminosäuren war es möglich, die Überlebensrate Neugeborener bei postpartal (jedoch innerhalb des ersten Lebensmonats) diagnostizierten Erkrankungen auf 80 % zu erhöhen. Die Todesfälle ereigneten sich hauptsächlich im Verlauf einer akuten hyperammonämischen Enzephalopathie. Bei den an einer frühmanifesten Form der Erkrankung leidenden Patienten zeigte sich jedoch eine hohe Inzidenz von geistiger Retardierung.

Bei Patienten, deren Krankheit im Verlauf der Schwangerschaft diagnostiziert wurde und die bereits vor dem ersten Auftreten einer hyperammonämischen Enzephalopathie behandelt wurden, betrug die Überlebensrate 100 %, aber selbst bei diesen Patienten kam es mit der Zeit bei vielen zu geistigen Behinderungen oder anderen neurologischen Defiziten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es ist bekannt, dass Phenylbutyrat zu Phenylacetat oxidiert wird, welches in Leber und Niere enzymatisch mit Glutamin konjugiert wird, wobei Phenylacetylglutamin entsteht. Phenylacetat wird daneben auch durch Esterasen in der Leber und im Blut hydrolysiert.

Die Konzentrationen von Phenylbutyrat und seiner Metaboliten in Plasma und Urin wurden nach Gabe einer Einzeldosis von 5 g Natrium(4-phenylbutanoat) bei nüchternen gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus, des Hämoglobinstoffwechsels und mit Leberzirrhose nach Einzelgabe sowie wiederholten Gaben von oralen Dosen von bis zu 20 g/Tag ermittelt (nicht kontrollierte Studien). Das Verhalten von Phenylbutyrat und seinen Metaboliten wurde ebenfalls bei Krebspatienten nach intravenöser Gabe von Natrium(4-phenylbutanoat) (bis zu 2 g/m²) oder Phenylacetat untersucht.

Resorption

Im nüchternen Zustand wird Phenylbutyrat schnell resorbiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 5 g Natrium(4-phenylbutanoat) in Granulatform wurden 15 Minuten nach der Einnahme messbare Plasmakonzentrationen von Phenylbutyrat festgestellt. Zwischen der Einnahme und dem Erreichen des maximalen Plasmaspiegels verging im Mittel 1,0 Stunde, und die mittlere Höchstkonzentration betrug 195 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 0,8 Stunden geschätzt. Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption ist bisher nicht bekannt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Phenylbutyrat beträgt 0,2 l/kg.

Biotransformation

Nach einer Einzeldosis von 5 g Natrium(4-phenylbutanoat) in Granulatform wurden messbare Plasmakonzentrationen von Phenylacetat und Phenylacetylglutamin 30 bzw. 60 Minuten nach der Einnahme festgestellt. Von der Einnahme bis zum Erreichen der Höchstkonzentration vergingen durchschnittlich 3,55, bzw. 3,23 Stunden. Die mittleren Höchstkonzentrationen betrugen 45,3, bzw. 62,8 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 1,3, bzw. 2,4 Stunden geschätzt.

Studien mit hohen intravenösen Dosen Phenylacetat haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik nicht linear ist. Die Verstoffwechselung zu Phenylacetylglutamin ist saturierbar. Bei wiederholter Gabe von Phenylacetat ergaben sich Hinweise auf eine Clearance-Induktion.

Bei der Mehrheit von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen oder Hämoglobinopathien war nach unterschiedlichen Dosen Phenylbutyrat (300–650 mg/kg/Tag bis zu 20 g/Tag) am nächsten Morgen nach nächtlichem Fasten kein Phenylacetat im Plasma nachweisbar. Bei Patienten mit gestörter Leberfunktion kann die Umwandlung von Phenylacetat zu Phenylacetylglutamin verlangsamt sein. Bei drei von sechs Patienten mit Leberzirrhose, die wiederholt mit Natrium(4-phenylbutanoat) (20 g/Tag oral in drei Einzeldosen) behandelt wurden, lagen die mittleren

Phenylacetatkonzentrationen im Plasmaspiegel am dritten Tag fünfmal höher als nach den ersten Gaben.

Bei gesunden Freiwilligen fanden sich geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter von Phenylbutyrat und Phenylacetat (AUC und C_max ca. 30–50 % größer bei Frauen). Für Phenylacetylglutamin fanden sich jedoch keine derartigen Unterschiede. Dies ist möglicherweise durch die Lipophilie von Natrium(4-phenylbutanoat) und die dadurch bedingten Unterschiede im Verteilungsvolumen zu erklären.

Elimination

Das Medikament wird innerhalb von 24 Stunden zu ungefähr 80–100 % in Form des konjugierten Produktes Phenylacetylglutamin über die Nieren ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die pränatale Exposition von Rattenföten gegenüber Phenylacetat (dem aktiven Metaboliten von Phenylbutyrat) führte zu Läsionen in kortikalen Pyramidenzellen; dendritische Dornfortsätze waren länger und dünner und in ihrer Anzahl verringert (siehe Abschnitt 4.6).

Bei subkutaner Verabreichung von Phenylacetat in hoher Dosierung (190–474 mg/kg) an junge Ratten wurden eine verringerte Proliferation und zu einem erhöhter Verlust von Neuronen sowie zu einer Verringerung des Myelingehaltes im ZNS beobachtet. Die Reifung von zerebralen Synapsen war verzögert und die Anzahl funktionsfähiger Nervenendigungen im Großhirn reduziert, was zu einem beeinträchtigten Gehirnwachstum führte (siehe Abschnitt 4.6).

Natrium(4-phenylbutanoat) war negativ in zwei Mutagenitätstests, d. h. im Ames-Test und im Mikrokern-Test. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Natrium(4-phenylbutanoat) im Ames-Test mit bzw. ohne metabolische Aktivierung keine mutagenen Wirkungen induzierte. Den Ergebnissen des Microkern-Tests zufolge hatte Natrium(4-phenylbutanoat) bei Ratten nach Gabe toxischer oder nicht-toxischer Dosen keine klastogene Wirkung (untersucht 24 und 48 Stunden nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 878 bis 2 800 mg/kg).

Studien zur Kanzerogenität und Fertilität wurden mit Natrium(4-phenylbutanoat) nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Zucker-Stärke-Pellets (Saccharose und Maisstärke),

Hypromellose,

Ethylcellulose N7,

Macrogol 1500,

Povidon K25.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach dem Anbruch innerhalb von 45 Tagen zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht zutreffend.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss und Trockenmittel, mit 174 g Granulat. Jeder Umkarton enthält eine Flasche.

Ein kalibrierter Messlöffel ist beigefügt.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Wird das Granulat mit festen Nahrungsmitteln oder Flüssigkeit gemischt, muss es sofort nach dem Mischen eingenommen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

die Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/822/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

PHEBURANE 350 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Milliliter Lösung zum Einnehmen enthält 350 mg Natrium(4-phenylbutanoat)

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

PHEBURANE 350 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Jedes Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) enthält 5,7 mg Aspartam und 124 mg (5,4 mmol) Natrium.

Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma

Jeder Tropfen Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma enthält 26,55 mg Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.

Klare, farblose bis hellgelbe Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

PHEBURANE ist als Zusatztherapie bei der Langzeitbehandlung von Störungen des Harnstoffzyklus indiziert, die mit einem Mangel an Carbamylphosphat-Synthetase, Ornithin-Transcarbamylase oder Argininosuccinat-Synthetase einhergehen.

Es ist bei allen Patienten mit neonatal manifester Erkrankung (vollständiger Enzymmangel, der innerhalb der ersten 28 Lebenstage auftritt) indiziert. Es ist auch bei Patienten mit spät manifester Erkrankung (partieller Enzymmangel, der nach dem ersten Lebensmonat auftritt) und hyperammonämischer Enzephalopathie in der Anamnese indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit PHEBURANE sollte von einem in der Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus erfahrenen Arzt überwacht werden.

Dosierung

Die Tagesdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Proteintoleranz und der für das Wachstum und die Entwicklung benötigten täglichen Proteinzufuhr des Patienten berechnet. Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesgesamtdosis Natrium(4-phenylbutanoat):

• 450–600 mg/kg/Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht unter

  20 kg.

• 9,9–13 g/m²/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg, Jugendlichen und

  Erwachsenen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 20 g Natrium(4-phenylbutanoat) pro Tag sind nicht nachgewiesen.

Therapeutische Überwachung

Die Plasmaspiegel von Ammoniak, Arginin, essentiellen Aminosäuren (insbesondere verzweigtkettigen Aminosäuren), Carnitin und Serumproteinen sollten im Normbereich gehalten werden. Der Glutaminspiegel im Plasma sollte auf einem Wert unter 1 000 μmol/l eingestellt werden.

Ernährung

Die Anwendung von PHEBURANE muss mit einer Einschränkung der Proteinzufuhr aus der Nahrung und in einigen Fällen mit einer Nahrungsergänzung mit essentiellen Aminosäuren und Carnitin kombiniert werden.

Bei Patienten mit diagnostizierter neonatal manifester Form eines Carbamylphosphat-Synthetase- oder Ornithin-Transcarbamylase-Mangels ist eine Citrullin- oder Arginin-Supplementierung in einer Dosis von 0,17 g/kg/Tag oder 3,8 g/m²/Tag erforderlich.

Bei Patienten mit diagnostiziertem Argininosuccinat-Synthetase-Mangel ist eine Arginin-Supplementierung in einer Dosis von 0,4–0,7 g/kg/Tag oder 8,8–15,4 g/m²/Tag erforderlich.

Wenn eine Kaloriensubstitution erforderlich ist, wird ein proteinfreies Produkt empfohlen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Da Metabolisierung und Ausscheidung von Natrium(4-phenylbutanoat) über die Leber und die Nieren erfolgen, sollte PHEBURANE bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesgesamtdosis Natrium(4-phenylbutanoat) bei Kindern und Jugendlichen:

• 450–600 mg/kg/Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht unter 20 kg.
• 9,9–13 g/m²/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg.

Art der Anwendung

PHEBURANE Lösung zum Einnehmen ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tagesgesamtdosis sollte in gleiche Mengen aufgeteilt und zu jeder Mahlzeit oder Fütterung gegeben werden (z. B. 4- bis 6-mal pro Tag bei Kleinkindern).

Die Packung enthält eine Dosierspritze mit einem Flaschenadapter (Press-in-Bottle-Adapter, PIBA) zur genauen Abmessung der verordneten Dosis der Lösung zum Einnehmen. Der PIBA ermöglicht das Anbringen der Dosierspritze an die Flasche und die Dosierung von PHEBURANE Lösung zum Einnehmen.

Zum Abmessen einer Dosis von PHEBURANE Lösung zum Einnehmen sollte nur die mit PHEBURANE Lösung zum Einnehmen gelieferte Dosierspritze verwendet werden. Zum Anwenden von PHEBURANE Lösung zum Einnehmen sollten keine anderen Vorrichtungen oder Spritzen und keine Löffel verwendet werden.

Die Spritze hat eine Graduierung in Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) (von 0,5 g bis 3 g Natrium(4-phenylbutanoat)).

PHEBURANE Lösung zum Einnehmen kann auch über eine transnasale Sonde oder Gastrostomiesonde zugeführt werden.

Hinweise zur oralen Anwendung und zur Zufuhr über eine transnasale Sonde oder Gastrostomiesonde siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile.

• Schwangerschaft.
• Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gehalt an klinisch relevanten Elektrolyten

• Jedes Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) (2,86 ml PHEBURANE Lösung zum Einnehmen)

  enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium. Die maximale Tagesdosis von Natrium(4-phenylbutanoat) beträgt 20 g (57,14 ml PHEBURANE Lösung zum Einnehmen), was mit der Zufuhr folgender Menge einhergeht: 2,5 g (108 mmol) Natrium je 20 g Natrium(4-phenylbutanoat), was der maximalen täglichen Dosis entspricht. Daher sollte PHEBURANE bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei mit Natriumretention und Ödembildung einhergehenden klinischen Zuständen nur mit Vorsicht angewendet werden.

• Während der Behandlung muss eine Überwachung der Kaliumserumspiegel erfolgen, da die renale Ausscheidung von Phenylacetylglutamin zu einem Kaliumverlust über den Urin führen kann.

Allgemeine Erwägungen

• Selbst unter der Behandlung kann bei einem Teil der Patienten eine akute

  hyperammonämische Enzephalopathie auftreten.

• PHEBURANE Lösung zum Einnehmen wird nicht für die Behandlung einer akuten

  Hyperammonämie empfohlen; diese Erkrankung ist ein medizinischer Notfall.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

PHEBURANE 350 mg/ml Lösung zum Einnehmen

• Dieses Arzneimittel enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium pro Grammdosis Natrium(4-phenylbutanoat), entsprechend 6,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimittels enthält 2,5 g Natrium, entsprechend 125 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. PHEBURANE Lösung zum Einnehmen gilt als natriumreich. Dies ist besonders bei Personen unter natriumarmer Ernährung zu berücksichtigen.

• Dieses Arzneimittel enthält 5,7 mg Aspartam pro Grammdosis Natrium(4-phenylbutanoat).

  Aspartam ist eine Phenylalaninquelle. Es kann schädlich für Personen mit Phenylketonurie (PKU) sein, einer seltenen genetischen Erkrankung, bei der sich Phenylalanin einlagert, weil der Körper es nicht ausreichend entfernen kann. Zur Beurteilung der Anwendung von Aspartam (E 951) bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische Daten vor.

Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma

Das Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma enthält 26,55 mg Propylenglycol je Tropfen.

Wenn das Baby weniger als 4 Wochen alt ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie ihm dieses Aroma-Topping verabreichen, insbesondere wenn das Baby andere Arzneimittel erhält, die Propylenglycol oder Alkohol enthalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann die renale Ausscheidung des Konjugationsprodukts von Natrium(4-phenylbutanoat) beeinträchtigen. Es liegen veröffentlichte Berichte über Hyperammonämien vor, die durch Haloperidol oder Valproat hervorgerufen wurden. Kortikosteroide können zum Abbau von Körperproteinen führen und dadurch den Ammoniakspiegel im Plasma erhöhen. Wenn diese Arzneimittel angewendet werden müssen, wird eine häufigere Überwachung des Ammoniakspiegels im Plasma empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur eine begrenzte Anzahl von Daten aus der Anwendung von Natrium(4-phenylbutanoat) bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). PHEBURANE ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten vom Tier haben gezeigt, dass Natrium(4-phenylbutanoat)/dessen Metaboliten in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt ob Natrium(4-phenylbutanoat)/dessen Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleininder kann nicht ausgeschlossen werden. PHEBURANE ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Natrium(4-phenylbutanoat) auf die Fertilität liegen keine Daten vor..

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

PHEBURANE hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit Natrium(4-phenylbutanoat) trat bei 56 % der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf, und 78 % dieser unerwünschten Ereignisse wurden als nicht mit Natrium(4-phenylbutanoat) in Zusammenhang stehend beurteilt.

Unerwünschte Wirkungen betrafen hauptsächlich das Fortpflanzungssystem und das gastrointestinale System.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Eine wahrscheinliche toxische Reaktion auf Natrium(4-phenylbutanoat) (450 mg/kg/Tag) wurde bei einer 18-jährigen anorektischen Patientin berichtet, die eine metabolische Enzephalopathie in Verbindung mit Laktatazidose, schwerer Hypokaliämie, Panzytopenie, peripherer Neuropathie und Pankreatitis entwickelte. Nach einer Reduktion der Dosis erholte sich die Patientin, mit Ausnahme rekurrenter Pankreatitis-Episoden, die schließlich das Absetzen der Behandlung erforderlich machten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgelistete nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Ein Fall einer Überdosierung trat bei einem 5 Monate alten Kleinkind nach einer versehentlichen Einzeldosis von 10 g (1 370 mg/kg) ein. Der Patient entwickelte Durchfall, Reizbarkeit und metabolische Azidose mit Hypokaliämie und erholte sich nach symptomatischer Behandlung innerhalb von 48 Stunden.

Diese Symptome stehen im Einklang mit der Anreicherung von Phenylacetat, das bei intravenöser Gabe in Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag eine dosislimitierende Neurotoxizität zeigte. Diese äußerte sich hauptsächlich durch Schläfrigkeit, Müdigkeit und Benommenheit, seltener durch Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Hypoakusis, Orientierungslosigkeit, Gedächtnisstörungen und Verschlimmerung einer bereits bestehenden Neuropathie.

Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung abzubrechen, und es sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind unter Umständen von Vorteil.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX03.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Natrium(4-phenylbutanoat) ist ein Prodrug, das im Körper schnell zu Phenylacetat metabolisiert wird. Phenylacetat ist eine metabolisch aktive Verbindung, die durch Acetylierung mit Glutamin zu Phenylacetylglutamin konjugiert wird, das dann über die Nieren ausgeschieden wird. Stöchiometrisch gesehen ist Phenylacetylglutamin mit Harnstoff vergleichbar (jedes enthält 2 Mol Stickstoff) und stellt daher einen alternativen Träger für die Stickstoffausscheidung dar.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Basierend auf Studien zur Ausscheidung von Phenylacetylglutamin bei Patienten mit Störung des Harnstoffzyklus werden für jedes verabreichte Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) schätzungsweise zwischen 0,12 und 0,15 g Phenylacetylglutamin-Stickstoff gebildet. Daher kann Natrium(4-phenylbutanoat) bei Patienten mit Störung des Harnstoffzyklus erhöhte Ammoniak- und Glutamin-Plasmaspiegel senken. Es ist wichtig, dass die Diagnose frühzeitig gestellt und die Behandlung sofort eingeleitet wird, um die Überlebenschance und das klinische Ergebnis zu verbessern.

Bei Patienten mit spät manifestem Mangel, einschließlich Frauen mit heterozygotem Ornithin-Transcarbamylase-Mangel, die sich von einer hyperammonämischen Enzephalopathie erholten und dann eine Langzeitbehandlung mit Natrium(4-phenylbutanoat) mit Einschränkung der Proteinzufuhr über die Ernährung erhielten, betrug die Überlebensrate 98 %. Die Mehrheit der getesteten Patienten wies einen IQ-Wert im Durchschnitts- oder niedrigen Durchschnittsbereich bzw. im Grenzbereich zur geistigen Retardierung auf. Ihre kognitive Leistung blieb während der Phenylbutyrat-Therapie relativ stabil. Bereits bestehende neurologische Defizite sind auch bei Behandlung kaum reversibel, und bei einigen Patienten kann eine weitere Verschlechterung des neurologischen Zustandes auftreten.

Die Anwendung von PHEBURANE Lösung zum Einnehmen kann lebenslang erforderlich sein, sofern keine elektive orthotope Lebertransplantation vorgenommen wird.

Kinder und Jugendliche

Die neonatal manifeste Form von Störungen des Harnstoffzyklus verlief früher selbst bei Behandlung mit Peritonealdialyse und essentiellen Aminosäuren oder mit deren stickstofffreien Analoga fast immer innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich. Durch Hämodialyse, Verwendung alternativer Stickstoffausscheidungswege (Natrium(4-phenylbutanoat), Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat), Einschränkung der diätetischen Proteinzufuhr und in einigen Fällen durch Nahrungsergänzung mit essentiellen Aminosäuren stieg die Überlebensrate bei Neugeborenen, die nach der Geburt (jedoch innerhalb des ersten Monats) diagnostiziert wurden, auf fast 80 %, wobei die meisten Todesfälle im Rahmen einer Episode einer akuten hyperammonämischen Enzephalopathie auftraten. Bei den an einer neonatal manifesten Form der Erkrankung leidenden Patienten zeigte sich jedoch eine hohe Inzidenz von geistiger Retardierung.

Bei Patienten, deren Krankheit im Verlauf der Schwangerschaft diagnostiziert wurde und die bereits vor dem ersten Auftreten einer hyperammonämischen Enzephalopathie behandelt wurden, betrug die Überlebensrate 100 %, aber selbst bei diesen Patienten kam es mit der Zeit bei vielen zu geistigen Behinderungen oder anderen neurologischen Defiziten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es ist bekannt, dass Phenylbutyrat zu Phenylacetat oxidiert wird, welches dann in Leber und Niere enzymatisch mit Glutamin zu Phenylacetylglutamin konjugiert wird. Phenylacetat wird außerdem von Esterasen in Leber und Blut hydrolysiert.

Bei normalen Erwachsenen nach Nahrungskarenz, die eine Einzeldosis von 5 g Natrium(4-phenylbutanoat) erhielten, sowie bei Patienten mit Störung des Harnstoffzyklus, Hämoglobinopathie oder Leberzirrhose, die einzelne und wiederholte orale Dosen von bis zu 20 g/Tag erhielten, wurden die Plasma- und Urinkonzentrationen von Phenylbutyrat und seinen Metaboliten ermittelt (unkontrollierte Studien). Der Verbleib von Phenylbutyrat und seinen Metaboliten wurde auch bei Krebspatienten nach intravenöser Infusion von Natrium(4-phenylbutanoat) (bis zu 2 g/m²) oder Phenylacetat untersucht.

Resorption

Phenylbutyrat wird im Nüchternzustand schnell resorbiert. Nach Nahrungsaufnahme wurden in der offenen pharmakokinetischen Einzeldosisstudie (CPA 537-21) 10 Minuten nach der Einnahme einer oralen Einzeldosis von 5 g Natrium(4-phenylbutanoat) als Lösung zum Einnehmen messbare Plasmaspiegel von Phenylbutyrat festgestellt. Die mittlere Zeit bis zur Höchstkonzentration betrug 0,5 Stunden und die mittlere Höchstkonzentration 150,44 μg/ml. Die Eliminationshalbwertszeit wurde auf 0,63 Stunden geschätzt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Phenylbutyrat beträgt 0,2 l/kg.

Biotransformation

30 bzw. 60 Minuten nach der Einnahme einer Einzeldosis von 5 g Natrium(4-phenylbutanoat) als Granulat wurden messbare Spiegel von Phenylacetat bzw. Phenylacetylglutamin im Plasma festgestellt. Die mittlere Zeit bis zur Höchstkonzentration betrug 3,55 bzw. 3,23 Stunden und die mittlere Höchstkonzentration betrug 45,3 bzw. 62,8 μg/ml. Die Eliminationshalbwertszeit wurde auf 1,3 bzw. 2,4 Stunden geschätzt.

Studien mit hohen intravenösen Dosen von Phenylacetat zeigten eine nichtlineare Pharmakokinetik, die durch eine sättigbare Verstoffwechselung zu Phenylacetylglutamin gekennzeichnet war. Bei wiederholter Gabe von Phenylacetat zeigte sich eine Induktion der Clearance.

Bei der Mehrzahl der Patienten mit Störung des Harnstoffzyklus oder Hämoglobinopathie, die verschiedene Dosen Phenylbutyrat (300–650 mg/kg/Tag bis zu 20 g/Tag) erhielten, war nach Fasten über Nacht kein Phenylacetat im Plasma nachweisbar. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erfolgt die Umwandlung von Phenylacetat zu Phenylacetylglutamin unter Umständen langsamer. Drei Patienten mit Leberzirrhose (von 6), die drei Dosen Natrium(4-phenylbutanoat) (20 g/Tag) oral erhielten, wiesen am dritten Tag Plasmaspiegel von Phenylacetat auf, die anhaltend fünfmal höher waren als nach der ersten Dosis.

Bei normalen Freiwilligen fanden sich geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter von Phenylbutyrat und Phenylacetat (AUC und C_max waren bei Frauen etwa 30–50 % höher), nicht jedoch von Phenylacetylglutamin. Dies könnte auf die Lipophilie von Natrium(4-phenylbutanoat) und die daraus resultierenden Unterschiede im Verteilungsvolumen zurückzuführen sein.

Elimination

Ungefähr 80–100 % des Arzneimittels werden innerhalb von 24 Stunden als konjugiertes Produkt Phenylacetylglutamin über die Nieren ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die pränatale Exposition von Rattenföten gegenüber Phenylacetat (dem aktiven Metaboliten von Phenylbutyrat) führte zu Läsionen in kortikalen Pyramidenzellen; dendritische Dornfortsätze waren länger und dünner als normal und in ihrer Anzahl reduziert (siehe Abschnitt 4.6).

Bei subkutaner Verabreichung von hoher Dosen Phenylacetat in hoher Dosierung (190–474 mg/kg) an junge Ratten wurden eine verringerte Proliferation und ein erhöhter Verlust von Neuronen sowie eine Verringerung des Myelingehaltes im ZNS beobachtet. Die Reifung der zerebralen Synapsen war verzögert und die Anzahl funktionsfähiger Nervenendigungen im Großhirn war reduziert, was zu einem beeinträchtigten Gehirnwachstums führte (siehe Abschnitt 4.6).

Natrium(4-phenylbutanoat) war negativ in zwei Mutagenitätstests, d. h. im Ames-Test und im Mikrokern-Test. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Natrium(4-phenylbutanoat)im Ames-Test mit oder ohne metabolische Aktivierung keine mutagenen Wirkungen induzierte. Den Ergebnissen des Mikrokern-Tests zufolge hatte Natrium(4-phenylbutanoat) bei Ratten nach Gabe toxischer oder nicht-toxischer Dosen keine klastogene Wirkung (untersucht 24 und 48 Stunden nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 878 bis 2 800 mg/kg).

Studien zur Kanzerogenität und Fertilität wurden mit Natrium(4-phenylbutanoat) nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lösung zum Einnehmen

Gereinigtes Wasser

Aspartam (E 951)

Sucralose

Glycerol

Hydroxyethylcellulose

Aroma-Toppings

Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma

Schwarze-Johannisbeer-Aroma und Pfefferminz-Aroma, enthält Propylenglycol (E 1520).

Topping mit Zitronen-Pfefferminz-Aroma

Zitronen-Aroma und Pfefferminz-Aroma.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Lösung zum Einnehmen

Ungeöffnete Flasche: 3 Jahre

Nach Anbruch: 4 Wochen

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche mit 100 ml Inhalt, verschlossen mit einer kindergesicherten Kunststoffschutzkappe

Es gibt 2 Packungsarten, eine Packung mit und eine Packung ohne Topping.

Jede Packung enthält:

• Eine Braunglasflasche mit 100 ml PHEBURANE Lösung zum Einnehmen.

• Eine Dosierspritze für 0,5 g bis 3 g in Schritten von 0,25 g mit angebrachtem Flaschenadapter

  (PIBA). Die Graduierung der Dosierspritze bezieht sich auf die Anzahl an Gramm Natrium(4-phenylbutanoat).

Die Packung mit Topping enthält außerdem

• Eine Braunglasflasche mit 3 ml Topping mit Zitronen-Pfefferminz-Aroma.
• Eine Braunglasflasche mit 3 ml Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Lösung zum Einnehmen von PHEBURANE ist gebrauchsfertig.

Anwendung zum Einnehmen

1. 1. Die Flasche mit PHEBURANE Lösung zum Einnehmen öffnen, indem die Schutzkappe nach unten gedrückt und nach links gedreht wird.
2. 2. Die Dosierspritze mit CE-Zeichen am Flaschenadapter befestigen.
3. 3. Den Flaschenadapter samt daran befestigter Spritze in den Hals der geöffneten Flasche stecken/schieben.
4. 4. Die Flasche umdrehen.
5. 5. Die erforderliche Dosis PHEBURANE Lösung zum Einnehmen (siehe Abschnitt 4.2) mithilfe der Dosierspritze aus der Flasche aufziehen (entsprechend der verordneten Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) und entsprechend der mit der jeweiligen Mahlzeit anzuwendenden Menge).
6. 6.

   Die Dosierspritze mit PHEBURANE vom Flaschenadapter lösen und die Menge der

   PHEBURANE Lösung zum Einnehmen anschließend aus der Dosierspritze in ein Glas mit mindestens 20 ml Wasser geben.

7. 7. PHEBURANE Lösung zum Einnehmen schmeckt neutral. Zur Verbesserung des Geschmacks kann dem Glas Wasser ein Tropfen des bevorzugten Aroma-Toppings zugegeben werden. Vorsichtig schwenken und dann einnehmen (wenn ein Tropfen des Aroma-Toppings nicht für die gewünschte Geschmacksintensität sorgt, könnten 2 Tropfen verwendet werden). Die Topping-Lösung mit Zitronen-Pfefferminz-Aroma ist weniger dickflüssig als die Topping-Lösung mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma, was dazu führen kann, dass mehr als zwei Tropfen hinzugegeben werden. Daher wird empfohlen, das Topping mit Zitronen-Pfefferminz-Aroma sorgfältig abzumessen und darauf zu achten, dass nur ein Tropfen verwendet wird.
8. 8.

   Die Flasche mit PHEBURANE Lösung zum Einnehmen wieder verschließen, ohne den in den

   Flaschenhals eingesetzten Flaschenadapter zu entfernen.

Vorbereitung für die Gabe über eine transnasale Sonde oder Gastrostomiesonde

PHEBURANE Lösung zum Einnehmen kann über Schläuche mit einem Durchmesser von mindestens 2 mm (7–8 French) zugeführt werden.

Bei Patienten, die Natrium(4-phenylbutanoat) dauerhaft oder zu bestimmten Zeiten tagsüber (z. B. nachts) über eine transnasale Sonde oder eine Gastrostomiesonde/einen Button erhalten müssen, kann PHEBURANE Lösung zum Einnehmen nach den folgenden Anweisungen angewendet werden:

1. 1. Es sind Schritt 1 bis 5 der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise bei oraler Anwendung zu befolgen.
2. 2. PHEBURANE Lösung zum Einnehmen ist gebrauchsfertig und muss nicht verdünnt werden.
3. 3. Bei Zufuhr über eine transnasale Sonde/Gastrostomiesonde darf kein Aroma-Topping zugegeben werden.
4. 4.

   Die Spitze der mit dem Arzneimittel gefüllten Spritze auf die Spitze der transnasalen

   Sonde/Gastrostomiesonde aufstecken.

5. 5. Es sollte der Kolben der Dosierspritze für die Zufuhr der Dosis der PHEBURANE Lösung zum Einnehmen über die transnasale Sonde/Gastrostomiesonde verwendet werden.
6. 6.

   Den Schlauch einmal mit einer ausreichenden Menge lauwarmem Wasser spülen und nach der

   Gabe auslaufen lassen. Bei Erwachsenen sollten 20 ml lauwarmes Wasser verwendet werden. Bei Kindern unter 20 kg und Neugeborenen 3 ml Wasser verwenden.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/822/006

EU/1/13/822/007

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2013 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.