Milnacipran Glenmark 25 mg Hartkapseln – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Milnacipran Glenmark 25 mg Hartkapseln

Milnacipran Glenmark 50 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Milnacipran Glenmark 25 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Milnacipranhydrochlorid (entsprechend 21,77 mg Milnacipran).

Milnacipran Glenmark 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Milnacipranhydrochlorid (entsprechend 43,55 mg Milnacipran).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Milnacipran Glenmark 25 mg Hartkapseln

Gelatine-Hartkapsel, Größe „4“, mit undurchsichtigem, dunkel-rosafarbenem Kapseloberteil und undurchsichtigem, rosafarbenem Kapselunterteil, bedruckt in schwarzer Tinte mit „G“ auf dem Kapseloberteil und „025“ auf dem Kapselunterteil.

Milnacipran Glenmark 50 mg Hartkapseln

Gelatine-Hartkapsel, Größe „3“, mit undurchsichtigem, rotbraunem Kapseloberteil und undurchsichtigem, rosafarbenem Kapselunterteil, bedruckt in schwarzer Tinte mit „G“ auf dem Kapseloberteil und „050“ auf dem Kapselunterteil.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Behandlung von depressiven Episoden („Major Depression“) bei Erwachsenen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Milnacipranhydrochlorid täglich, verteilt auf zwei Dosen zu je 50 mg, 50 mg morgens und 50 mg abends, vorzugsweise mit den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Milnacipran zur Behandlung von depressiven Episoden bei Erwachsenen bei höheren Dosierungen als 100 mg pro Tag wurden nicht nachgewiesen. Bei Patienten, die keinen klinischen Nutzen mit 100 mg pro Tag feststellen, ist die Behandlung abzubrechen.

Dauer der Behandlung

Die Wirkung von Milnacipran tritt erst nach 1 bis 3 Wochen ein.

Patienten sind über einen ausreichend langen Zeitraum, in der Regel 6 Monate, zu behandeln, um Symptomfreiheit zu erreichen. Es wird empfohlen die Behandlung mit Milnacipran schrittweise abzusetzen, um Absetzsymptome zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Psychotrope Begleitmedikationen

Zu Beginn der Behandlung kann die zusätzliche Anwendung von Sedativa oder Anxiolytika hilfreich sein, um einem Auftreten oder einer Verstärkung von Angstzuständen vorzubeugen. Anxiolytika schützen jedoch nicht unbedingt vor Suizidversuchen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosierungsanpassung ist nicht erforderlich, sofern die Nierenfunktion normal ist (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist erforderlich. Es wird empfohlen, die Dosis auf 50 mg oder 25 mg zu reduzieren, je nach Einschränkung der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2).

Folgende Anpassung der Dosierung wird empfohlen:

Kinder und Jugendliche

Eine Anwendung von Milnacipran wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3. Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile

• gleichzeitige Anwnedung mit irreversiblen MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5) • Stillzeit

• Unkontrollierte Hypertonie, sowie schwere oder instabile koronare Herzkrankheit, da diese

  Grunderkrankungen durch eine Erhöhung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz beeinträchtigt werden können

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Eine Depression ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidale Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Besserung der Symptome kommt. Da die Besserung der Symptomatik erst nach mehreren Wochen der Behandlung auftritt, sind Patienten bis zum Eintritt der Besserung engmaschig zu überwachen. Klinische Erfahrungen zeigen, dass das Suizidrisiko in den frühen Stadien einer Besserung steigen kann.

Bei Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor Beginn der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für Selbstmordgedanken oder -versuchen erhöht. Diese Patienten sind daher während der Behandlung besonders sorgfältig zu überwachen. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren ein erhöhtes Suizidrisiko verglichen mit Placebo. Eine engmaschige Überwachung der Patienten, insbesondere bei jenen Patienten, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, soll die medikamentöse Therapie begleiten, besonders zu Therapiebeginn und bei Dosisanpassungen. Patienten (und deren Betreuungspersonen) sind auf die Notwendigkeit aufmerksam zu machen, jede klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnliche Verhaltensänderungen sorgsam zu überwachen und bei Auftreten derartiger Symptome unverzüglich medizinischen Rat zu suchen.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz Absetzen der SSRI/SNRI bestehen blieben.

Serotonin Syndrom

Während der Behandlung mit Milnacipran kann es zum Auftreten eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kommen, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen können (wie irreversible MAO-Hemmer (Iproniazid, Tranylcypromin), selektive MAO-A-Hemmer (Linezolid, Moclobemid, Methylenblau), Johanniskraut [Hypericum perforatum], Buprenorphin, Pethidin, Tramadol, die meisten Antidepressiva (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5)).

Symptome des Serotonin-Syndroms können sein:

• Verdauungssymptome (Durchfall)

• Veränderungen des psychatrischen Zustandes und Verhaltens (Ruhelosigkeit, Verwirrung,

  Hypomanie)

• motorische Dysfunktion (Tremor, Starrheit, Myoklonus, Hyperreflexie und Ataxie) • Autonome Instabilität (labiler Blutdruck, Tachykardie, Zittern, Hyperthermie, möglicherweise

  Koma)

Wenn der Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom besteht, ist in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Die gleichzeitige Anwendung von Milnacipran mit Alpha- und Beta-Sympathomimetika (i.m. und i.v. Anwendung) und reversiblen, selektiven MAO-Hemmern (wie Linezolid, Moclobemid, Methylenblau) wird nicht empfohlen.

Patienten mit Schlaflosigkeit oder Nervosität zu Beginn der Behandlung können eine vorübergehende symptomatische Behandlung benötigen.

Wenn ein Patient in eine Manie umschlägt, ist die Behandlung mit Milnacipran abzubrechen und in den meisten Fällen ist eine sedative antipsychotische Behandlung zu verschreiben.

Milnacipran ist bei Patienten mit Gelbsucht oder anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung abzusetzen. Die Behandlung mit Milnacipran ist nicht fortzusetzen, es sei denn, es kann eine andere Ursache festgestellt werden.

Bei gesunden Probanden zeigte sich ein 20%iger Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Milnacipran bei Kombination mit Levomepromazin. Bei älteren oder niereninsuffizienten Patienten ist unter dieser Kombination ein noch höherer Anstieg zu vermuten.

Milnacipran ist in den folgenden Fällen mit Vorsicht zu verordnen:

• Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

  Die Dosierung muss gegebenenfalls aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Bei Patienten mit einer Störung der Harnentleerung in der Vorgeschichte, insbesondere bei

  Patienten mit Prostatahypertrophie und anderen urogenitalen Störungen: Wegen des noradrenergen Teils des Wirkmechanismus von Milnacipran ist es notwendig, die Miktionsstörungen zu beobachten.

• Patienten mit Hypertonie oder Herzerkrankungen:

  Zu Beginn der Behandlung, nach Dosissteigerungen sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Milnacipran wird für alle Patienten, besonders bei bekanntem kardiovaskulärem Risiko, ein Blutdruck- und Herzfrequenzmonitoring empfohlen. Bei anhaltendem erhöhtem Blutdruck oder erhöhter Herzfrequenz ist ein Abbruch der Behandlung mit Milnacipran in Erwägung zu ziehen, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist.

• Bei Patienten mit hohem Augeninnendruck oder mit dem Risiko eines Engwinkelglaukoms. • Bei Patienten mit Epilepsie oder mit Epilepsie in der Vorgeschichte:

  Milnacipran ist mit Vorsicht anzuwenden und abzusetzen, wenn beim Patienten Krampfanfälle auftreten.

Bei Patienten, die Serotonin-Wiederaufnahmehemmern anwendeten, traten Fälle von Hyponatriämie auf, wahrscheinlich aufgrund des Syndroms einer inadäquaten ADH-Sekretion. Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten, bei Patienten, die mit Diuretika oder einer anderen Behandlung behandelt werden, von der bekannt ist, dass sie eine Hyponatriämie verursacht, bei Patienten mit Leberzirrhose oder bei Mangelernährung.

Bei der Anwendung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern wurden, teilweise schwerwiegende, Fälle von Hämorrhagien beobachtet. SSRI/SRNI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit oralen Antikoagulantien, mit Arzneimitteln, die die Thrombozyten-Funktion beeinflussen, z.B. nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und Acetylsalicylsäure oder anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen können, behandelt werden. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Blutungsanomalien in der Vorgeschichte.

Absetzen der Behandlung

Das Risiko von Entzugsreaktionen, die bei SSRI und SNRI beobachtet werden, kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich der Dauer der Therapie, der Dosierung und der Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Im Allgemeinen sind die Symptome leicht bis mäßig; bei manchen Patienten können sie jedoch stark ausgeprägt sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten paar Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber sehr selten wurde über solche Symptome bei Patienten berichtet, die versehentlich eine Dosis nicht genommen haben. Im Allgemeinen sind diese Symptome selbstlimitierend und klingen innerhalb von zwei Wochen ab. Bei einigen Personen können sie jedoch länger anhalten (2-3 Monate oder länger).

Es wird daher empfohlen, Milnacipran bei Absetzen der Behandlung schrittweise auszuschleichen und nach längerer Anwendung nicht abrupt abzubrechen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Milnacipran Glenmark ist nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren anzuwenden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuche und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei jenen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsnen durchgeführt. Serotonin Syndrom

Während der Behandlung mit Milnacipran kann es zum Auftreten eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kommen, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen können (wie irreversible MAO-Hemmer (Iproniazid, Tranylcypromin), selektive MAO-A-Hemmer (Linezolid, Moclobemid, Methylenblau), Johanniskraut [Hypericum perforatum], Buprenorphin, Pethidin, Tramadol, die meisten Antidepressiva (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5)).

Symptome des Serotonin-Syndroms können sein:

• Verdauungssymptome (Durchfall),

• Veränderungen des psychatrischen Zustandes und Verhaltens (Ruhelosigkeit, Verwirrung,

  Hypomanie),

• motorische Dysfunktion (Tremor, Starrheit, Myoklonus, Hyperreflexie und Ataxie), • Autonome Instabilität (labiler Blutdruck, Tachykardie, Zittern, Hyperthermie, möglicherweise

  Koma)

Kontraindizierte Kombinationen

• Mit irreversiblen MAO-Hemmern (Iproniazid, Tranylcypromin):

  Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms (siehe Abschnitt 4.4).

  Zwischen der Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer und dem Beginn der Behandlung mit Milnacipran ist ein Zeitraum von zwei Wochen einzuhalten, zwischen der Beendigung der Behandlung mit Milnacipran und dem Beginn der Behandlung mit einem MAO-Hemmer ein Zeitraum von mindestens einer Woche.

Nicht empfohlene Kombinationen

• Mit Alpha- und Beta-Sympathomimetika (i.m. und i.v. Anwendung):

  Paroxysmale Hypertonie mit möglichen Herzrhythmusstörungen (Hemmung der Wiederaufnahme von Sympathomimetika in die sympathischen Nervenfasern).

• Mit selektiven MAO-A-Hemmern (Linezolid, Moclobemid, Methylenblau):

  Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms (siehe oben). Kann diese Kombination nicht vermieden werden, ist eine engmaschige klinische Überwachung des Patienten erforderlich. Diese Kombination ist mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung zu beginnen.

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind

• Adrenalin (Anwendung am Zahnfleisch und subkutane Anwendung):

  Schwere Störung des ventrikulären Rhythmus durch Steigerung der kardialen Erregbarkeit. Die Dosierung ist bei Erwachsenen auf z. B. weniger als 0,1 mg Adrenalin in 10 Minuten oder 0,3 mg in einer Stunde zu begrenzen.

• Orale Antikoagulantien, Arzneimittel, die Auswirkungen auf die Thrombozytenfunktion haben, z. B.

  NSAR und Acetylsalicylsäure oder andere Arzneimittel, die das Risiko von Blutungen erhöhen.

Obwohl bislang keinerlei Wechselwirkungen mit Alkohol beobachtet wurden, wird empfohlen Alkoholkonsum zu vermeiden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Milnacipran bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt hin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Nach Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern während der Schwangerschaft wird über ein erhöhtes Risiko für Neugeborene berichtet. Dieses wird entweder mit Entzugserscheinungen oder Serotonin-Toxizität in Zusammenhang gebracht: Tachypnoe, Essstörungen, Tremor, Muskelhypertonus oder -hypotonie, Schlafstörungen, Übererregbarkeit oder selten lang anhaltendes Schreien. Alle diese Anzeichen treten in den ersten Lebenstagen auf und sind meist von kurzer Dauer und nicht schwerwiegend.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRI in der Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potenzielle Risiko, in Hinblick auf den verwandten Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin), für Milnacipran nicht ausgeschlossen werden.

Aus Vorsichtsgründen wird daher von einer Anwendung von Milnacipran während der Schwangerschaft abgeraten.

Stillzeit

Da geringe Mengen an Milnacipran in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist die Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Obwohl keine Beeinträchtigung der kognitiven und der psychomotorischen Funktionen bei gesunden Probanden festgestellt wurde, kann dieses Arzneimittel die geistigen und körperlichen Fähigkeiten reduzieren, die für die Durchführung bestimmter gefährlicher Tätigkeiten erforderlich sind, wie z. B. das Bedienen von Maschinen oder das Führen von Kraftfahrzeugen.

4.8. Nebenwirkungen

Die bei der Behandlung mit Milnacipran beobachteten Nebenwirkungen treten besonders während der ersten oder den ersten beiden Wochen der Behandlung auf und klingen später gleichzeitig mit der Verbesserung der depressiven Phase ab.

Die folgende Tabelle listet Nebenwirkungen aus 13 klinischen Studien auf, davon 5 placebokontrollierte Studien mit Patienten mit Depressionen (mit insgesamt 3 059 Patienten, davon 2 557 unter Milnacipran und 502 unter Placebo), für die ein kausaler Zusammenhang nicht ausgeschlossen wurde. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Depressionen, die mit Milnacipran im Rahmen von klinischen Studien behandelt wurden, waren Übelkeit und Kopfschmerzen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

⁽¹⁾ Geschätzte Häufigkeit von Nebenwirkungen, die im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung berichtet wurden; in den placebokontrollierten klinischen Prüfungen wurden diese nicht beobachtet.

⁽²⁾ Beobachtet besonders bei Patienten mit Epilepsie in der Anamnese

⁽³⁾ Siehe Abschnitt 4.4.

⁽⁴⁾ Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

^(*) Serotonin-Syndrom, insbesondere wenn Milnacipran mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.5). Das Serotonin-Syndrom ist charakterisiert durch das Auftreten von zumindest drei der folgenden Symptome: Änderung des psychiatrischen Zustands und des Verhaltens (Erregung, Verwirrtheit, Angst, Agitiertheit, Delir und Unruhe), motorische Dysfunktion (Tremor, Rigidität, Myoklonus, Hyperreflexie und Ataxie), Hypotonie oder Hypertonie und autonome Symptome wie Schwitzen, Fieber, Schüttelfrost und Diarrhö.

Es sind Fälle von suizidalem Verhalten und Suizidgedanken während der Milnacipran-Therapie oder kurz nach Abbruch der Behandlung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Entzugserscheinungen

Nach Absetzen der Milnacipran-Behandlung wurden einige Fälle potenzieller Entzugsreaktionen berichtet. Im Allgemeinen sind die Symptome für SSRI und SNRI leicht bis mäßig und selbstlimitierend; bei manchen Patienten können sie jedoch schwerwiegend und / oder anhaltend sein. Es wird daher empfohlen, wenn eine Milnacipran-Behandlung nicht mehr erforderlich ist, ein schrittweises Absetzen durch Dosisverringerung durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Zusätzliche Nebenwirkungen, die nach Markteinführung bei Patienten mit Depressionen berichtet wurden (Häufigkeit nicht bekannt)

Weitere Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung bei Patienten mit Depressionen berichtet wurden und in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Depression standen:

• Aufhebung der psychomotorischen Inhibierung mit suizidalem Risiko
• Stimmungsveränderungen mit manischen Episoden
• Reaktivierung von Wahnvorstellungen bei psychotischen Patienten
• paroxysmale Angstsymptome (mit psychostimulierenden Antidepressiva)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Fälle von Überdosierung wurden unter Milnacipran beobachtet.

Bei hohen Dosen kann der einsetzende Brechreiz die Gefahr der Überdosierung wesentlich verringern. Bei einer Dosis von 200 mg wurden häufig (> 10 %) beobachtet: Übelkeit, übermäßiges Schwitzen und Verstopfung. Bei Dosen von 800 mg bis zu 1 g bei einer Monotherapie mit Milnacipran wurden als wesentliche Symptome beobachtet: Erbrechen, Atembeschwerden (Anfälle von Apnoe) und Tachykardie. Bei massiven Dosen (1,9 g bis 2,8 g) in Verbindung mit anderen Arzneimitteln (insbesondere Benzodiazepinen) kommen folgende Symptome dazu: Schläfrigkeit, Hyperkapnie und Bewusstseinsstörungen.

Behandlung bei Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Milnacipran. Die Behandlung erfolgt symptomatisch mit einer Magenspülung und Aktivkohle und soll möglichst rasch nach oraler Aufnahme erfolgen. Die medizinische Überwachung muss über mindestens 24 Stunden aufrechterhalten werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipepressiva, andere Antidepressiva

ATC-Code: N06AX17

Wirkmechanismus

Milnacipran ist ein Hemmstoff sowohl für die Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT), als auch von Noradrenalin (NA). Im Gegensatz zu den meisten trizyklischen Antidepressiva hat Milnacipran keine Affinität zu α₁-adrenergen oder histaminergen H₁-Rezeptoren.

Rezeptorbindungsstudien haben gezeigt, dass Milnacipran keine signifikante Affinität zu cholinergen (muscarinischen) Rezeptoren aufweist. Weiterhin hat Milnacipran auch keine Affinität zu dopaminergen D₁- und D₂-Rezeptoren oder Benzodiazepin- und Opiatrezeptoren.

Beim Menschen gilt:

• Bei therapeutischen Dosen liegen die beobachteten Plasmakonzentrationen konstant bei Werten, die einer Hemmung der Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme um 50 bis 90 % entsprechen.
• Die im Gastrointestinal- und Urogenitalsystem beobachteten pharmakologischen Wirkungen scheinen mit der Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin in Zusammenhang zu stehen, das eine antagonistische Wirkung auf Acetylcholin ausüben kann (indirekte anticholinerge Wirkung);

• Milnacipran verursacht keine klinisch signifikante Änderung der kardialen Repolarisation oder

  Überleitung.

• Es verändert die kognitiven Funktionen nicht und hat nur eine geringe sedierende Wirkung; • Die Schlafstörungen von depressiven Patienten verbessern sich unter der Behandlung mit

  Milnacipran. Die Latenzzeiten beim Einschlafen werden ebenso wie die Häufigkeit des nächtlichen Erwachens verringert, und die Latenzzeit bis zum Eintreten des paradoen Schlafs wird erhöht. Die Gesamtschlafdauer wird erhöht.

Die Wirksamkeit von Milnacipran war mit jener von SSRIs und trizyklischen Antidepressiva vergleichbar und erwies sich als geringer als jene von Clomipramin.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Milnacipran wird nach oraler Anwendung gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 85 %. Sie wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die Plasmaspitzenkonzentration (C_max) wird etwa 2 Stunden (T_max) nach Einnahme erreicht. Sie beträgt ca. 120 ng/ml nach einer einmaligen Dosis von 50 mg. Die Konzentrationen steigen proportional zur Dosis bis zu 200 mg pro Gabe.

Nach mehrmaliger Anwendung wird ein Steady-state nach 2 bis 3 Tagen erreicht, mit einem Anstieg der Plasmakonzentrationen in der Größenordnung von 70 % bis 100 % gegenüber der Einmaldosis (C_max = 216 ng/ml). Die interindividuelle Streuung ist gering.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung ist gering (13 %) und nicht sättigbar. Das Verteilungsvolumen von Milnacipran beträgt etwa 5 l/kg mit einer Gesamtclearance von ca. 40 l/h. Renale und nichtrenale Clearance sind äquivalent.

Biotransformation

Der Metabolismus von Milnacipran beschränkt sich im Wesentlichen auf eine Glucuronsäure-Konjugation. Sehr geringe Konzentrationen aktiver Metaboliten ohne klinische Relevanz wurden nachgewiesen.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 8 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über die Nieren (90 % der verabreichten Dosis) mit einer tubulären Sekretion des unveränderten Produkts. Nach wiederholter Anwendung ist Milnacipran zwei bis drei Tage nach Beendigung der Behandlung vollständig ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Patienten über 65 Jahre

Die pharmakokinetischen Parameter von Milnacipran ändern sich bei älteren Patienten nicht signifikant. Es empfiehlt sich jedoch, die physiologischen Veränderungen der Nierenfunktion zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Niereninsuffizienz wird die Ausscheidung von Milnacipran proportional zum Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine Leberinsuffizienz verursacht keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Milnacipran.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter Anwendung scheint die Leber bei allen untersuchten Spezies das Zielorgan zu sein. Die ersten Wirkungen wurden bei hohen Dosen beobachtet, die etwa der zehnfachen therapeutischen Dosis beim Menschen entsprechen, und sie sind reversibel.

Milnacipran ist weder mutagen noch krebserregend.

Die durchgeführten Studien haben keine Hinweise auf teratogene oder fetotoxische Wirkungen von Milnacipran ergeben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Carmellose-Calcium

Povidon K30

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Talkum

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxid rot (E172)

Drucktinte

Schellack

Eisenoxid schwarz (E172)

Propylenglycol (E1520)

Kaliumhydroxid

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige PVC/PVDC//Al-Blisterpackungen oder Al//Al-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 6, 7, 14, 20, 28, 50, 56, 100 oder 112 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestraße 31

82194 Gröbenzell

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Milnacipran Glenmark 25 mg Hartkapseln Z.Nr.:

Milnacipran Glenmark 50 mg Hartkapseln Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

09.2024

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.