Melphalan Koanaa 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- /Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Melphalan Koanaa 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Melphalan Koanaa wird als Packungseinheit geliefert, bestehend aus einer Durchstechflasche mit Pulver das 50 mg Melphalan als Melphalanhydrochlorid enthält und einer Durchstechflasche die 10 ml Lösungsmittel enthält.

Wenn eine Packung mit 10 ml des Lösungsmittels rekonstituiert wird, enthält die resultierende Lösung 5 mg / ml wasserfreies Melphalan.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 53 mg Natrium als Natriumcitrat, 0,52 ml (0,4 g) Ethanol und 6,0 ml Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Pulver: Gebrochen weißes bis hellbraunes gefriergetrocknetes Pulver.

Lösungsmittel: Klare, farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt 6,5.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Melphalan Koanaa wird in der konventionellen intravenösen Dosierung zur Behandlung des multiplen Myeloms und des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms angewendet.

Melphalan Koanaa wird in hoher intravenöser Dosierung mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation zur Behandlung des multiplen Myeloms und des Neuroblastoms im Kindesalter angewendet.

Melphalan Koanaa wird als regionale arterielle Perfusion zur Behandlung des lokalisierten malignen Melanoms der Extremitäten oder des lokalisierten Weichteilsarkoms der Extremitäten angewendet.

Melphalan Koanaa kann in den oben genannten Anwendungsgebieten allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Melphalan darf nur von einem Facharzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlung von malignen Erkrankungen hat.Wegen der myelodepressiven Wirkung von Mephalan ist während der Therapie eine regelmäßige Blutbildkontrolle, gegebenenfalls mit Behandlungsabbruch oder Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Melphalan darf nur unter sorgfältiger hämatologischer Kontrolle erfolgen. Bei einem ungewöhnlich starken Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Parenterale Verabreichung

Melphalan Koanaa ist nur zur intravenösen Anwendung und regionalen arteriellen Perfusion bestimmt. In Dosen über 140 mg/m² darf Melphalan Koanaa nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation gegeben werden.

Multiples Myelom

Melphalan Koanaa wird intermittierend allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet. Zusätzlich ist in einigen Therapieschemata die Verabreichung von Prednison inkludiert.

Wird Melphalan Koanaa als Monotherapie angewendet, beträgt die übliche intravenöse Dosierung 0,4 mg/kg Körpergewicht (16 mg/m² Körperoberfläche). Die Behandlung wird in geeigneten Intervallen (z. B. einmal alle 4 Wochen) wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.

Bei hohen Dosierungsschemata kommen in der Regel intravenöse Einzeldosen zwischen 100 und 200 mg/m² Körperoberfläche (etwa 2,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht) zur Anwendung. Wird eine Dosis über 140 mg/m² Körperoberfläche gewählt, ist eine hämatopoetische Stammzelltransplantation jedoch unbedingt erforderlich. Hydrierung und forcierte Diurese werden ebenfalls empfohlen.

Ovarielles Adenokarzinom

Bei Anwendung als intravenöse Monotherapie wurde häufig eine Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht (ca. 40 mg/m² Körperoberfläche) alle 4 Wochen angewendet.

In einer Kombinationstherapie mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln wurden intravenöse Dosierungen zwischen 0,3 und 0,4 mg/kg Körpergewicht (12-16 mg/m² Körperoberfläche) alle 4-6 Wochen angewendet.

Fortgeschrittenes Neuroblastom

Dosen zwischen 100 und 240 mg/m² Körperoberfläche (manchmal gleichmäßig verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage) zusammen mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation wurden entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Radiotherapie und/oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht.

Malignes Melanom

Die regionale hypertherme Perfusion mit Melphalan wurde beim frühen malignen Melanom als Ergänzung zum chirurgischen Eingriff und bei einer fortgeschrittenen, aber lokalisierten Erkrankung als Palliativbehandlung eingesetzt. Einzelheiten zur verwendeten Perfusionstechnik und Dosierung sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen. Ein typischer Dosierungsbereich ist 0,6-1,0 mg/kg Körpergewicht für die Perfusion der oberen Extremität und 0,8-1,5 mg/kg Körpergewicht für die Perfusion der unteren Extremität.

Weichteilsarkom

Die regionale hypertherme Perfusion mit Melphalan wurde in allen Stadien des lokalisierten Weichteilsarkoms angewendet, gewöhnlich in Kombination mit einem chirurgischen Eingriff. Ein typischer Dosierungsbereich ist 0,6-1,0 mg/kg Körpergewicht für die Perfusion der oberen Extremität und 1-1,4 mg/kg Körpergewicht für die Perfusion der unteren Extremität.

Kinder und Jugendliche

Melphalan in konventioneller Dosierung ist bei Kindern nur selten indiziert; es können keine Dosierungsrichtlinien angegeben werden. Bei Kindern mit Neuroblastom wurden Injektionen von hochdosiertem Melphalan zusammen mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation angewendet; in diesem Fall können die für Erwachsene geltenden Dosierungsrichtlinien auf Basis der Körperoberfläche herangezogen werden.

Ältere Patienten

Obwohl Melphalan bei älteren Patienten häufig in konventioneller Dosierung eingesetzt wird, liegen keine spezifischen Daten zur Anwendung in dieser Subgruppe von Patienten vor.

Zur Anwendung von hochdosiertem Melphalan bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bevor eine Therapie mit hochdosiertem Melphalan Koanaa begonnen wird, sollten daher ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt sein.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Melphalan-Clearance kann, auch wenn sie unterschiedlich ist, bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein.

Die derzeit verfügbaren pharmakokinetischen Daten rechtfertigen keine absolute Empfehlung einer Dosisreduktion bei Anwendung von Melphalan Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist jedoch ratsam, zu Behandlungsbeginn eine reduzierte Dosis anzuwenden, bis die Verträglichkeit gesichert ist.

Bei konventioneller intravenöser Dosierung von Melphalan Koanaa (16-40 mg/m² Körperoberfläche) wird empfohlen die Dosis anfänglich um 50 % zu verringern und anschließend an den Grad der hämatologischen Suppression anzupassen.

Bei hohen intravenösen Dosen Melphalan (100 bis 240 mg/m² Körperoberfläche) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduktion vom Ausmaß der Niereninsuffizienz und von therapeutischen Erfordernissen abhängig, außerdem davon, ob hämatopoetische Stammzellen reinfundiert werden. In Dosen über 140 mg/m² darf Melphalan Koanaa nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation gegeben werden.

Als Anhaltspunkt für die Anwendung von hochdosiertem Melphalan ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance 30 bis 50 ml/min) gilt eine Dosisreduktion von 50 %.

Hochdosiertes Melphalan (über 140 mg/m²) darf bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation angewendet werden.

Auch bei dialyseabhängigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde hochdosiertes Melphalan mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation erfolgreich eingesetzt. Einzelheiten hierzu sind der betreffenden Fachliteratur zu entnehmen.

Thromboembolische Ereignisse

Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason geht mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien einher (vorwiegend tiefe Venenthrombose und Lungenembolie).

Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung soll insbesondere bei Patienten mit weiteren thrombotischen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die Entscheidung, Arzneimittel zur Thromboseprophylaxe anzuwenden, soll bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach einer entsprechenden Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient soll die Antikoagulationstherapie während der Melphalan-Behandlung fortsetzen.

Art der Anwendung

Bei intravenöser Verabreichung empfiehlt es sich, die Lösung mit Melphalan Koanaa über einen gereinigten Zuspritzport langsam in eine schnelllaufende Infusionslösung zu injizieren.

Falls dies nicht möglich ist, kann die Lösung mit Melphalan Koanaa in einem Infusionsbeutel verdünnt verabreicht werden.

Melphalan Koanaa ist nicht kompatibel mit Infusionslösungen, die Dextrose enthalten, und es wird empfohlen ausschließlich Natriumchlorid-Lösung 0,9 % m/v zur intravenösen Infusion zu verwenden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Bei weiterer Verdünnung in einer Infusionslösung ist die Stabilität von Melphalan Koanaa vermindert, und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhöhung rasch zu. Wenn Melphalan Koanaa bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) infundiert wird, sollte die gesamte Dauer von der Herstellung der Injektionslösung bis zur Beendigung der Infusion nicht mehr als 1,5 Stunden betragen.

Sobald in der rekonstituierten oder verdünnten Lösung eine sichtbare Trübung oder Kristallisation auftritt, muss die Zubereitung zu verworfen werden.

Eine mögliche Extravasation von Melphalan Koanaa ist zu vermeiden. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentralvenenkatheter verwendet werden.

Bei Verabreichung von hochdosiertem Melphalan Koanaa mit oder ohne autologer Knochenmarktransplantation wird empfohlen, einen zentralen venösen Zugang zu verwenden.

Einzelheiten zum Verfahren der regionalen arteriellen Perfusion sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile.

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
• Schwere Myelosuppression (Leukozyten < 2000/mm³, Thrombozyten < 50.000/mm³)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Melphalan Koanaa ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das zur allgemeinen Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es darf nur von Ärzten verschrieben werden, die über Erfahrung in der Behandlung maligner Erkrankungen mit solchen Substanzen verfügen.

Wie bei jeder Hochdosis-Chemotherapie sind Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung des Tumorlyse-Syndroms zu treffen.

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Da Melphalan myelosuppressiv wirkt, sind während der Behandlung häufige Kontrollen des Blutbilds zwingend erforderlich und die Verabreichung sollte falls nötig verschoben bzw. die Dosis angepasst werden.

Melphalan Koanaa Lösung kann bei Extravasation lokale Gewebeschäden verursachen und sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Es wird empfohlen, Melphalan Koanaa mittels langsamer Injektion in eine schnelllaufende intravenöse Infusionslösung über einen gereinigten Zuspritzport oder einen Zentralvenenkatheter zu verabreichen.

Angesichts der damit verbundenen Gefahren und dem Grad der erforderlichen unterstützenden Versorgung sollte die Verabreichung von hochdosiertem Melphalan auf spezialisierte Zentren mit entsprechender Ausstattung beschränkt sein und nur von erfahrenen Klinikern durchgeführt werden.

Bei Patienten, die hochdosiertes Melphalan erhalten, sollte eine prophylaktische Gabe von Antiinfektiva und die Verabreichung von Blutprodukten nach Bedarf in Erwägung gezogen werden.

Bevor eine Therapie mit hochdosiertem Melphalan begonnen wird, sollten ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion sichergestellt sein. In Dosen über 140 mg/m² darf Melphalan nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation gegeben werden.

Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie müssen entsprechende kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden, wenn einer der Partner Melphalan Koanaa erhält.

Sichere Handhabung von Melphalan Koanaa

Bei der Handhabung von Zubereitungen mit Melphalan Koanaa sind die Leitlinien zur Handhabung zytotoxischer Arzneimittel zu befolgen.

Überwachung

Da Melphalan eine stark myelosuppressiv wirkende Substanz ist, ist eine sorgfältige Überwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine übermäßige Myelosuppression sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden. Die Blutwerte können auch nach Abbruch der Therapie weiterhin absinken, daher sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte vorübergehend unterbrochen werden. Melphalan Koanaa soll bei Patienten, die sich kürzlich einer Radio- oder Chemotherapie unterzogen haben, im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarktoxizität nur mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Clearance von Melphalan kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche auch eine urämische Knochenmarksuppression haben können, verringert sein. Unter Umständen ist daher eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Zu einem Anstieg des Harnstoffs im Blut siehe Abschnitt 4.8.

Mutagenität

Melphalan ist im Tierversuch mutagen. Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.

Kanzerogenität

Berichten zufolge kann Melphalan, ebenso wie andere alkylierende Substanzen, Leukämie verursachen. Nach Anwendung von Melphalan bei Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutinin-Krankheit und Ovarialkarzinom wurden Fälle von akuter Leukämie beschrieben.

Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan behandelt wurden, war die Inzidenz von akuter Leukämie im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt, signifikant erhöht.

Wenn eine Therapie mit Melphalan in Betracht gezogen wird, muss zuvor das leukämogene Risiko gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen werden.

Wirkung auf die Fertilität

Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Unterdrückung der Ovarialfunktion, was bei einer erheblichen Anzahl von Patientinnen zu Amenorrhoe führt.

Einige tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass Melphalan eine unerwünschte Wirkung auf die Spermatogenese haben kann. Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Sterilität führt.

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 2,3 mmol (53 mg) Natrium pro Durchstechflasche Lösungsmittel, entsprechend 2,7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 5 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 0,4 g pro Durchstechflasche Lösungsmittel, entsprechend 10 ml Bier oder 4,2 ml Wein. Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält 6,00 ml Propylenglycol pro Durchstechflasche mit Lösungsmittel. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren.

Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren oder stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure mit hochdosiertem intravenösem Melphalan hat bei Kindern zu hämorrhagischer Enterokolitis mit letalem Ausgang geführt.

Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann.

Nach Knochenmarktransplantationen ist bei Patienten, die mit hochdosiertem intravenösem Melphalan behandelt wurden, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beobachtet worden, wenn anschließend Ciclosporin zur Verhütung einer Graft-versus-Host-Reaktion gegeben wurde.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Empfängnisverhütung für Frauen und Männer im gebärfähigen Alter

Wie bei allen zytotoxischen Behandlungen müssen männliche und weibliche Patienten, die Melphalan erhalten, die wirksamen und zuverlässigen Verhütungsmethoden bis drei Monate nach Beendigung der Behandlung anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Melphalan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt aber aufgrund der mutagenen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit von Melphalan mit bekannten teratogenen Substanzen ist es möglich, dass Melphalan bei Kindern von behandelten Patienten angeborene Fehlbildungen verursacht.

Die Anwendung von Melphalan ist während der Schwangerschaft nach Möglichkeit zu vermeiden, insbesondere während des ersten Trimesters. In jedem Fall muss das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind gegen den erwarteten Nutzen für die Mutter abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Melphalan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Während der Behandlung mit Melphalan Koanaa darf nicht gestillt werden.

Fertilität

Melphalan verursacht bei Frauen in der Prämenopause eine Unterdrückung der Ovarialfunktion, die bei einer signifikanten Anzahl von Patientinnen in einer Amenorrhoe resultiert.

Es gibt Anzeichen aus Tierstudien, dass Melphalan negative Auswirkungen auf die Spermatogenese haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Melphalan kann daher vorübergehende oder dauernde Sterilität bei männlichen Patienten verursachen.

Es wird empfohlen, dass Männer während der Behandlung mit Melphalan und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen und, aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Zeugungsunfähigkeit als Folge der Behandlung mit Melphalan, eine Beratung zur Spermienkonservierung erhalten, bevor sie mit der Behandlung beginnen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Melphalan Behandlung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Aufgrund des pharmakologischen Profils ist ein solcher Effekt nicht zu erwarten. Bei der Beratung von Patienten, die wegen bösartiger Erkrankungen behandelt werden, wird empfohlen, ihren allgemeinen Gesundheitszustand zu berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Für dieses Arzneimittel existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die zur Häufigkeitsbestimmung der Nebenwirkungen herangezogen werden könnte. Die Inzidenz der Nebenwirkungen kann sich je nach Anwendungsgebiet, Dosierung und Kombination mit anderen therapeutischen Substanzen unterscheiden.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig : Knochenmarkdepression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt Selten : Hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten : Allergische Reaktionen (siehe Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes)

Über allergische Reaktionen auf Melphalan wie Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischen Schock wurde nach Verabreichung der Initial- oder Folgedosis gelegentlich berichtet, insbesondere nach intravenöser Verabreichung. Auch über Herzstillstand ist in seltenen Fällen im Zusammenhang mit diesen Ereignissen berichtet worden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten : Interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose (auch mit tödlichem Verlauf)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig : Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe; Stomatitis bei hoher Dosierung Selten : Stomatitis bei konventioneller Dosierung

Bei hohen intravenösen Melphalan-Dosen in Verbindung mit autologer Knochenmarktransplantation wird die Inzidenz von Diarrhoe, Erbrechen und Stomatitis die dosislimitierende Toxizität. Durch Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann der Schweregrad einer durch hochdosiertes Melphalan induzierten gastrointestinalen Schädigung eventuell vermindert werden. Einzelheiten hierzu sind der Fachliteratur zu entnehmen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten : Leberfunktionsstörungen von anomalen Leberfunktionstests bis zu klinischen

Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus; Venenverschlusskrankheit nach Behandlung mit hoher Dosierung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig : Alopezie bei hoher Dosierung

Häufig : Alopezie bei konventioneller Dosierung

Selten : Makulopapulöse Ausschläge und Pruritus (siehe Erkrankungen des Immunsystems)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Injektion, nach isolierter Extremitäteninfusion:

Sehr häufig : Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht Häufig : Kompartmentsyndrom

Nicht bekannt : Muskelnekrose, Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig : Bei Myelom-Patienten mit Nierenschädigung wurde in den frühen Stadien der

Melphalan-Therapie ein temporärer signifikanter Anstieg des Harnstoffs im Blut festgestellt.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig : Vorübergehendes subjektives Hitzegefühl und/oder Kribbeln

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sind die wahrscheinlichsten Anzeichen einer akuten oralen Überdosierung. Die unmittelbaren Wirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Übelkeit und Erbrechen. Eine Schädigung der gastrointestinalen Mukosa kann nachfolgen, ferner wurde nach Überdosierung über (manchmal hämorrhagische) Diarrhoe berichtet. Die toxische Hauptwirkung ist eine Knochenmarkdepression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.

Soweit erforderlich, sind allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit entsprechenden Blut- und Thrombozytentransfusionen einzuleiten. Außerdem kommen Hospitalisierung, Antibiotikaschutz und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte nach der Überdosierung mindestens 4 Wochen lang bis zum Nachweis einer Erholung engmaschig kontrolliert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA03

Melphalan ist ein bifunktioneller alkylierender Wirkstoff. Die Bildung von Carboniumzwischenstufen aus beiden Bis-2-Chlorethylgruppen ermöglicht die Alkylierung durch kovalente Bindung mit dem Stickstoff in Position 7 des in der DNA enthaltenen Guanins. Durch die so entstandene Quervernetzung der beiden DNA-Stränge wird die Zellreplikation verhindert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von oralem Melphalan ist extrem variabel. Dies trifft sowohl für die Zeitspanne bis zum ersten Auftreten des Wirkstoffs im Plasma als auch für die maximale Plasmakonzentration zu.

In Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit von Melphalan betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 56 bis 85 %. Zur Vermeidung der resorptiven Variabilität in Verbindung mit einer myeloablativen Behandlung kann die Verabreichung intravenös erfolgen.

Verteilung

Melphalan ist in mäßigem Umfang an Plasmaproteine gebunden, die angegebene prozentuale Bindung beträgt 69 % bis 78 %. Es gibt Hinweise darauf, dass die Proteinbindung im Bereich der üblicherweise bei einer Standarddosistherapie erreichten Plasmakonzentrationen linear ist, bei den im Rahmen einer Hochdosistherapie erreichten Konzentrationen jedoch konzentrationsabhängig wird. Serum-Albumin ist das wichtigste Bindungsprotein und macht etwa 55 bis 60 % der Bindung aus, 20 % sind an das saure α1-Glykoprotein gebunden. Zusätzlich haben Studien zur Bindung von Melphalan gezeigt, dass eine irreversible Komponente besteht, die der Alkylierungsreaktion mit den Plasmaproteinen zuzuschreiben ist.

Nach Verabreichung von Dosen zwischen 5 und 23 mg/m² Körperoberfläche (ca. 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht) als Infusion über 2 Minuten an 10 Patienten mit Ovarialkarzinom bzw. Multiplem Myelom betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 29,1 ± 13,6 Liter und das mittlere Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments 12,2 ± 6,5 Liter.

Bei 28 Patienten, die wegen verschiedener maligner Erkrankungen Melphalan-Dosen zwischen 70 und 200 mg/m² Körperoberfläche als 2- bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 40,2 ± 18,3 Liter und für das zentrale Kompartiment 18,2 ± 11,7 Liter.

Melphalan überwindet in begrenztem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke. In mehreren im Rahmen klinischer Studien entnommenen Liquorproben wurden keine messbaren Arzneimittelmengen gefunden. In einer einzelnen Hochdosisstudie an Kindern wurden im Liquor niedrige Konzentrationen (~10 % der Konzentration im Plasma) nachgewiesen.

Biotransformation

Aus In-vivo- und In-vitro-Daten lässt sich schlussfolgern, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung die entscheidende Determinante für die Halbwertszeit des Arzneimittels beim Menschen ist.

Elimination

Bei 13 Patienten, die Melphalan oral in einer Dosierung von 0,6 mg/kg Körpergewicht erhielten, betrug die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma 90 ± 57 Minuten, wobei 11 % des Wirkstoffs im Verlauf von 24h im Urin nachgewiesen wurden.

Bei 8 Patienten, die eine einzelne Bolus-Dosis von 0,5 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhielten, wurden die zusammengefassten initialen und terminalen Halbwertszeiten mit 7,7 ± 3,3 Minuten bzw. 108 ± 20,8 Minuten angegeben. Nach Injektion von Melphalan wurden Mono- und Dihydroxymelphalan im Plasma der Patienten nachgewiesen, wobei nach ca. 60 bzw. 105 Minuten Spitzenkonzentrationen erreicht wurden. Eine ähnliche Halbwertszeit von 126 ± 6 Minuten wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Serum der Patienten in vitro (37 °C) hinzugefügt wurde, woraus sich schließen lässt, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung die entscheidende Determinante für die Halbwertszeit des Arzneimittels beim Menschen sein könnte.

Nach Verabreichung von Dosen zwischen 5 und 23 mg/m² Körperoberfläche (ca. 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht) als Infusion über 2 Minuten an 10 Patienten mit Ovarialkarzinom bzw. Multiplem Myelom betrugen die gepoolten initialen bzw. terminalen Halbwertszeiten 8,1 ± 6,6 Minuten bzw. 76,9 ± 40,7 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 342,7 ± 96,8 ml/min angegeben.

Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, die intravenös hochdosiertes Melphalan (140 mg/m² Körperoberfläche) bei forcierter Diurese erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertszeiten von 6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten gemessen. Bei 28 Patienten, die wegen verschiedener maligner Erkrankungen Melphalan-Dosen zwischen 70 und 200 mg/m² Körperoberfläche als 2- bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug die mittlere initiale bzw. Terminale Halbwertszeit 8,8 ± 6,6 Minuten bzw. 73,1 ± 45,9 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 564,6 ± 159,1 ml/min angegeben.

Nach hyperthermer (39 °C) Perfusion der unteren Gliedmaße mit 1,75 mg/kg Körpergewicht bei 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom betrugen die mittlere initiale und terminale Halbwertszeit 3,6 ± 1,5 Minuten bzw. 46,5 ± 17,2 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 55,0 ± 9,4 ml/min angegeben.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Melphalan-Clearance kann bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ältere Patienten

Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Melphalan gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität

Melphalan ist bei Tieren mutagen.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien an Ratten mit einer intraperitonealen Einzelinjektion von Melphalan in einer Dosis, die dem 0,48-fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD-Maximum Recommended Human Dose) entspricht, ergaben embryoletale und teratogene Wirkungen. Zu den angeborenen Anomalien gehörten Fehlbildungen des Gehirns (Unterentwicklung, Deformation, Meningozele und Enzephalozele), des Auges (Anophthalmie und Mikropthalmose), Verkürzung von Unterkiefer und Schwanz sowie Hepatozele. Es traten hohe fetale Verluste auf und es wurden fetale Anomalien beobachtet, nachdem an den Tagen 6 und 9 eine Mindestdosis von 0,48-mal der MRHD bzw. 0,81-mal der MRHD verabreicht worden war. Die 2,42-fache MRHD-Einzeldosis an den Tagen 12 bis 14 führte zu einer Embryolethalität (30%), jedoch nicht zu fetalen Anomalien (siehe Abschnitt 4.6).

Fertilitätsstudien

Bei Mäusen zeigte intraperitoneal verabreichtes Melphalan in einer Dosis von 7,5 mg/kg Reproduktionseffekte, die sich bei männlichen Tieren auf zytotoxische Wirkungen in bestimmten Keimzellstadien zurückführen lassen und induzierte dominante letale Mutationen und vererbbare Translokationen in post-meiotischen Keimzellen, insbesondere in der mittleren bis späten Phase der Spermatogenese.

Weibliche Tiere erhielten Melphalan in klinisch relevanten Konzentrationen und wurden dann für den Großteil ihrer reproduktiven Lebenszeit mit unbehandelten Männchen untergebracht. Eine ausgeprägte Verkleinerung der Wurfgröße wurde im ersten Intervall nach der Behandlung beobachtet, gefolgt von einer fast vollständigen Erholung. Danach wurde ein allmählicher Rückgang der Wurfgröße beobachtet. Gleichzeitig wurde ein Rückgang des Anteils der fruchtbaren Weibchen beobachtet, der im Zusammenhang mit einer induzierten Verringerung der Zahl an kleinen Follikeln stand (siehe Abschnitt 4.6).

Gentoxizität

Melphalan wurde in einer Reihe von Kurzzeittests sowohl in vitro als auch in vivo auf Genotoxizität getestet.

Bei Mäusen erhöhte die intraperitoneale Verabreichung von Melphalan in Dosen vom 0,10-3,25-fachen der MRHD die Häufigkeit von dominanten letalen Mutationen, Chromosomenaberrationen, Schwester-Chromat-Austausch, Mikronuklei und DNA-Strangbrüchen.

Die beobachteten Mutationen stammten hauptsächlich von großen Deletionen in den postspermatogonialen Zellen, wohingegen andere Arten von mutagenen Mechanismen in den spermatogonialen Zellen vorherrschten.

Diese In-vivo-Daten werden durch In-vitro-Studien gestützt, aus denen hervorgeht, dass die Behandlung der Zellkultur mit Melphalan (in Konzentrationen von 0,1 bis 25 µM) ebenfalls eine Schädigung der DNA hervorrief.

Darüber hinaus induzierte es Aneuploidie und geschlechtsgebundene rezessiv letale Mutationen bei Drosophila und Mutationen bei Bakterien. Es war bei allen Stämmen im Ames-Test bei Konzentrationen von 200 µM / Platte und darüber positiv. Die mutagene Aktivität von Melphalan war in Gegenwart von Leber-S9-Metabolisierungspräparaten um das Dreifache erhöht, was unerwartet ist, da davon ausgegangen wird, dass Melphalan keine Leberaktivierung benötigt, um eine zytotoxische Wirkung hervorzurufen.

Karzinogenität

Melphalan ist ein direkt wirkendes Alkylierungsmittel, das über einen genotoxischen Mechanismus krebserregend ist, der durch Tierversuche ausreichend gestützt wird.

Die Entwicklung neoplastischer Tumoren bei Ratten wurde nach intraperitonealer Verabreichung von Melphalan in Dosen vom 0,15-1,61-fachen der MRHD berichtet; bei Mäusen wurde das krebserzeugende Potential bei Dosen des 0,02-1,39-fachen der MRHD beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Gefriergetrocknetes Pulver:

Povidon K12

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Lösungsmittel:

Natriumcitrat wasserfrei

Propylenglycol

Ethanol

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Melphalan Koanaa ist nicht kompatibel mit Infusionslösungen, die Dextrose enthalten, und es wird empfohlen AUSSCHLIESSLICH Natriumchlorid-Lösung 0,9 % m/v zur intravenösen Infusion zu verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffneten Durchstechflasche: 2 Jahre

Die rekonstituierte Lösung muss sofort verwendet werden. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Haltbarkeit nach Rekonstitution:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung ist begrenzt und die Lösung soll unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Die rekonstituierte Lösung (5 mg/ml) muss in weniger als 30 Minuten in den Infusionsbeutel überführt und die verdünnte Lösung innerhalb von 1.5 Stunden nach der Rekonstitution vollständig verabreicht werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn die Anwendung nicht sofort erfolgt, ist der Anwender für die Dauer der Lagerung und die Lagerungsbedingungen vor dem Gebrauch verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver: Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (15 ml) mit grauem Brombutyl-Iglu Gummistopfen (20 mm) und hellblauer Aluminium-Flip-off Kappe (20 mm).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche enthält 50 mg mit Melphalan.

Lösungsmittel: Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (15 ml) mit grauem Brombutyl-Gummistopfen (20 mm) und dunkelblauer Aluminium-Flip-off Kappe (20 mm).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche enthält 10 ml mit Lösungsmittel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Vorsichtsmaßnahmen

Melphalan IST EIN AKTIVES ZYTOTOXISCHES MITTEL ZUR VERWENDUNG UNTER DER ANWEISUNG VON ÄRZTEN, DIE IN DER VERABREICHUNG SOLCHER MITTEL ERFAHREN SIND. Bei der Handhabung und Vorbereitung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu tragen, um Hautkontakt zu vermeiden.

• Sichere Handhabung von Melphalan Koanaa

Bei der Handhabung von Zubereitungen mit Melphalan Koanaa sind die Leitlinien zur Handhabung zytotoxischer Arzneimittel zu befolgen.

Zubereitung von Melphalan Koanaa 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Die Zubereitung der Melphalan Koanaa Injektions- bzw. Infusionslösung soll bei Raumtemperatur (etwa 25 °C) durch Rekonstitution des gefriergetrockneten Pulvers mit dem beigefügten Lösungsmittel erfolgen.

Es ist wichtig, dass sowohl das gefriergetrocknete Pulver als auch das beigefügte Lösungsmittel vor Beginn der Rekonstitution Raumtemperatur aufweisen. Das Erwärmen des Lösungsmittels in der Hand kann die Rekonstitution erleichtern. 10 ml Lösungsmittel rasch auf einmal in die Durchstechflasche mit dem gefriergetrockneten Pulver geben und sofort kräftig (mindestens 120 Sekunden) schütteln, bis eine klare farblos bis hellbraune Lösung ohne sichtbare Partikel vorliegt. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Der Melphalangehalt der entstandenen Lösung entspricht 5 mg Melphalan pro 1 ml und hat einen pH-Wert von ca. 6,5.

Die rekonstituierte Lösung sollte klar und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.

Die Lösung mit Melphalan Koanaa besitzt eine begrenzte Stabilität und ist unmittelbar vor der Anwendung herzustellen. Nach einer Stunde nicht verwendete Lösung ist entsprechend den Standard- Leitlinien für die Handhabung und Beseitigung zytotoxischer Arzneimittel zu entsorgen.

Sobald in der verdünnten Infusionslösung eine sichtbare Trübung oder Kristallisation auftritt, ist die Lösung zu verwerfen.

Die rekonstituierte Lösung darf nicht gekühlt werden, da dies zu Ausfällungen führt.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Koanaa Healthcare Spain, S.L.

Carretera Nacional 340,

number 122, 4° 4a,

08960 Sant Just Desvern

(Barcelona),Spain.

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 139143

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19/09/2019

10. STAND DER INFORMATION

03/2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten