Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Bendamustin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bendamustin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ein ml Konzentrat enthält 25 mg Bendamustinhydrochlorid (als Bendamustinhydrochlorid-Monohydrat).
Eine Durchstechflasche mit 4 ml enthält 100 mg Bendamustinhydrochlorid (als Bendamustinhydrochlorid-Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).
Klare, farblose bis gelbe Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
First-Line Behandlung von chronisch-lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, für die eine chemotherapeutische Fludarabin-Kombinationstherapie nicht geeignet ist.
Bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom als Monotherapie bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Rituximab bzw. einem Rituximab-haltigen Regime oder innerhalb von 6 Monaten danach eine Krankheitsprogression gezeigt haben.
Front-Line-Behandlung bei multiplem Myelom (Durie-Salmon Stadium II mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison bei Patienten im Alter über 65 Jahren, bei denen eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt und die zum Zeitpunkt der Diagnose eine klinische Neuropathie aufweisen, die die Anwendung von Thalidomid- oder Bortezomib-haltigen Regimes ausschließt.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Monotherapie bei chronisch lymphatischer Leukämie
100 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 4 Wochen bis maximal 6 Zyklen.
Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die refraktär gegenüber Rituximab sind 120 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 3 Wochen für mindestens 6 Zyklen.
Multiples Myelom
120 – 150 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; 60 mg/m2 Körperoberfläche Prednison i.v. oder per os an den Tagen 1 bis 4; alle 4 Wochen für mindestens
3 Zyklen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin < 1,2 mg/dl) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin 1,2 – 3,0 mg/dl) wird eine Dosisreduktion von 30 % empfohlen.
Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin > 3,0 mg/dl) liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosisempfehlung abzugeben.
Ältere Patienten
Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Zur intravenösen Infusion über 30 – 60 Minuten (siehe Abschnitt 6.6.).
Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.
Eine schlechte Knochenmarkfunktion geht mit einer verstärkten, durch die Chemotherapie bedingten hämatologischen Toxizität einher. Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3.000/p! bzw. < 75.000/gi abgefallen sind (siehe Abschnitt 4.3).
Die Behandlung ist abzusetzen oder zu verschieben, falls die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3.000/gl bzw. < 75.000/gl abfallen. Die Behandlung kann nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf > 4.000/gi und der Thrombozytenwerte auf > 100.000/gi wieder fortgesetzt werden.
Der Nadir für Leukozyten und Thrombozyten wird nach 14 – 20 Tagen erreicht, eine Erholung tritt nach 3 – 5 Wochen ein. Während des therapiefreien Intervalls wird eine engmaschige Kontrolle des Blutbilds empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Im Falle von nicht-hämatologischer Toxizität müssen sich die entsprechenden Dosisreduktionen am höchsten CTC-Schweregrad im vorhergehenden Therapiezyklus orientieren. Eine Dosisreduktion um 50 % wird bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 empfohlen. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 4 wird eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen.
Falls bei einem Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die individuell berechnete, reduzierte Dosis an den Tagen 1 und 2 des jeweiligen Therapiezyklus verabreicht werden.
Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Stillzeit
– Schwere Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin > 3,0 mg/dl) – Ikterus
– Schwere Knochenmarkdepression und starke Blutbildveränderungen (Abnahme der Leukozyten-und/oder Thrombozyten-Werte auf < 3.000/^l bzw. < 75.000/^l)
– Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn – Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukopenie – Ge1bfieberimpfung
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myelosuppression
Bei Patienten, die mit Bendamustinhydroch1orid behande1t werden, kann es zu einer Mye1osuppression kommen. Im Fa11 einer therapiebedingten Mye1osuppression müssen Leukozyten, Thrombozyten, Hämog1obin und neutrophi1e Granu1ozyten zumindest wöchent1ich kontro11iert werden. Vor Ein1eitung des nächsten Therapiezyk1us sind die fo1genden Parameter empfoh1en: Leukozyten- und/oder Thrombozyten-Werte > 4.000/^1 bzw. > 100.000/^1.
Infektionen
Unter Bendamustinhydroch1orid sind schwerwiegende und töd1ich ver1aufende Infektionen, einsch1ieß1ich bakterie11er Infektionen (Sepsis, Pneumonie) und Infektionen mit opportunistischen Erregern wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP), Varize11a-zoster-Virus (VZV) und Cytomega1ievirus (CMV), aufgetreten. Fä11e von progressiver mu1tifoka1er Leukenzepha1opathie (PML), darunter töd1ich ver1aufende, wurden nach Anwendung von Bendamustin hauptsäch1ich in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab berichtet. Eine Behand1ung mit Bendamustinhydrochlorid kann zu einer längerfristigen Lymphozytopenie (< 600/^i) führen und zu niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen (T-Helferzellen) (< 200/^i) für mindestens 7 – 9 Monate nach Absch1uss der Behand1ung. Die Lymphozytopenie und der Mange1 an CD4-positiven T-Ze11en sind bei Kombination von Bendamustin mit Rituximab stärker ausgeprägt. Patienten mit Lymphopenie und niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen nach einer Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen. Im Fall von zu niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen (< 200/p.l) ist eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP)-Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Alle Patienten sind daher über den gesamten Behandlungsverlauf auf Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, neue Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atembeschwerden, unverzüglich zu melden. Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen ist ein Abbruch der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid in Erwägung zu ziehen.
Bei der Differenzialdiagnose von Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neuronalen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist an eine PML zu denken. Bei Verdacht auf PML sind geeignete diagnostische Untersuchungen vorzunehmen und ist die Behandlung bis zum Ausschluss einer PML zu unterbrechen.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B aufgetreten, nachdem diese Patienten Bendamustinhydrochlorid erhalten haben. Einige dieser Fälle führten zu akutem Leberversagen oder verliefen tödlich. Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid begonnen wird. Spezialisten für Lebererkrankungen und Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) vor Behandlungsbeginn sowie bei Patienten, die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu Rate zu ziehen. HBV-Träger, bei denen eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid erforderlich ist, sind während der gesamten Behandlungsdauer und mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).
Hautreaktionen
Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählten Hautausschlag (Rash), schwere Hautreaktionen und blasenförmiges Exanthem. Unter der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), auch mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Die Patienten sollen von ihrem behandelten Arzt über Anzeichen und Symptome der oben genannten Reaktionen informiert und dazu aufgefordert werden umgehend ärztliche Hilfe aufzusuchen, sollten Symptome auftreten. Einige Ereignisse traten auf, wenn Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wurde, sodass der genaue Zusammenhang nicht sicher ist. Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen ist die Behandlung mit Bendamustin zu unterbrechen oder abzusetzen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen Zusammenhang mit Bendamustinhydrochlorid ist die Behandlung abzubrechen.
Herzerkrankungen
Während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid muss bei Patienten mit Herzerkrankungen die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig überwacht werden und bei K+ < 3,5 mEq/l muss Kalium zugeführt und das EKG kontrolliert werden. Tödlich verlaufende Fälle von Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz wurden unter Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid berichtet. Patienten mit gleichzeitig bestehenden Herzerkrankungen oder Herzerkrankungen in der Anamnese sind engmaschig zu überwachen.
Übelkeit, Erbrechen
Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum verabreicht werden.
Tumorlyse-Syndrom
Ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) unter Behandlung mit Bendamustin wurde bei Patienten in klinischen Studien berichtet. Dieses kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis Bendamustin einsetzen; ohne entsprechende Intervention kann es zu akutem Nierenversagen und Tod führen. Präventivmaßnahmen wie etwa die Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsversorgung, eine engmaschige Überwachung der klinisch-chemischen Parameter, vor allem Kalium und Harnsäure, und die Anwendung hypourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) sollten vor Beginn der Therapie in Erwägung gezogen werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bendamustin und Allopurinol wurde über wenige Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.
Anaphylaxie
Reaktionen auf eine Infusion von Bendamustinhydrochlorid traten in klinischen Studien häufig auf. Die Symptome sind im Allgemeinen leicht und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Hautausschlag (Rash). In seltenen Fällen traten auch schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen auf. Die Patienten müssen nach dem ersten Therapiezyklus auf Symptome hinsichtlich Infusionsreaktionen befragt werden. Bei Patienten, bei denen bereits zuvor eine Infusionsreaktion auftrat, müssen für die weiteren Therapiezyklen Präventivmaßnahmen erwogen werden, wie etwa Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroide.
Patienten, mit allergischen Reaktionen von Grad 3 oder höher wurden für gewöhnlich nicht erneut behandelt.
Empfängnisverhütung
Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen.
Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden. Männliche Patienten dürfen während
der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Da eine dauerhafte Unfruchtbarkeit möglich ist, sollten sie sich vor der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid über Spermakonservierung beraten lassen.
Paravasate
Eine paravasale Injektion muss sofort abgebrochen werden. Die Kanüle muss nach kurzer Aspiration entfernt werden. Danach muss die betroffene Gewebestelle gekühlt und der Arm hoch gelagert werden. Zusätzliche Behandlungsmaßnahmen wie die Gabe von Kortikosteroiden zeigen keinen eindeutigen Nutzen.
Nicht-Melanom-Hautkrebs
In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-haltigen Therapien behandelt wurden. Für alle Patienten werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebsrisikofaktoren.
Verdünnung
Bendamustin Accord muss vor der Anwendung verdünnt werden. Die Konzentration von Bendamustin in Bendamustin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unterscheidet sich von anderen Bendamustin-Produkten (nähere Anweisungen zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine in-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Bei Anwendung von Bendamustin in Kombination mit myelosuppressiven Arzneimitteln kann sich die Wirkung von Bendamustin und/oder der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärken. Alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarksfunktion beeinträchtigen, können die Toxizität von Bendamustin erhöhen.
Die Kombination von Bendamustin mit Cyclosporin oder Tacrolimus kann eine übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation zur Folge haben.
Zytostatika können die Antikörperbildung nach einer Impfung mit einem Lebendimpfstoff reduzieren und so das Infektionsrisiko erhöhen, was letale Folgen haben kann. Dieses Risiko ist bei Patienten, die bereits durch ihre Grunderkrankung immunsupprimiert sind, erhöht.
Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustin beteiligt (siehe Abschnitt 5.2). Eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern, wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir oder Cimetidin ist daher gegeben.
Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt nur unzureichende Daten zur Anwendung von Bendamustin bei schwangeren Frauen. In nichtklinischen Studien war Bendamustinhydrochlorid embryo-/fetoletal, teratogen und genotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Während der Schwangerschaft soll Bendamustin nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Die Mutter ist über das Risiko für das ungeborene Kind zu informieren. Falls eine Behandlung mit Bendamustin während der Schwangerschaft unbedingt erforderlich ist, oder falls eine Schwangerschaft während der Behandlung eintritt, ist die Patientin über die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt und engmaschig zu überwachen. Es ist auch die Möglichkeit einer genetischen Beratung in
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Erwägung zu ziehen.
Fertilität
Frauen, die schwanger werden können, müssen sowohl vor als auch während der Behandlung mit Bendamustin wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
Männern, die mit Bendamustin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Ende kein Kind zu zeugen. Vor Beginn der Behandlung soll aufgrund der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit infolge der Therapie mit Bendamustin eine Beratung über eine Samenkonservierung erfolgen.
Stillzeit
Da nicht bekannt ist, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht, ist Bendamustin in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Während der Behandlung mit Bendamustin muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bendamustin Accord hat einen erheblichen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Über Ataxie, periphere Neuropathie und Somnolenz während der Behandlung mit Bendamustin Accord wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind darauf hinzuweisen, potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Steuern eines Fahrzeugs und das Bedienen von Maschinen zu vermeiden, falls sie entsprechende Nebenwirkungen bemerken.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustinhydrochlorid sind hämatologische Nebenwirkungen (Leukopenie, Thrombopenie), Dermatotoxizitäten (allergische Reaktionen), konstitutionelle Symptome (Fieber) sowie gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).
Die unten aufgeführte Tabelle zeigt Daten mit Bendamustinhydrochlorid.
| MedDRA Systemorganklasse | Sehr häufig >1/10 | Häufig >1/100 bis <1/10 | Gelegentlich >1/1.000 bis <1/100 | Selten >1/10.000 bis <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion NOS* einschließlich Infektion durch opportunistische Erreger (z. B. Herpes zoster, Cyto-megalievirus, Hepatitis B) | Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie | Sepsis | Primäre atypische Pneumonie |
| MedDRA Systemorganklasse | Sehr häufig >1/10 | Häufig >1/100 bis <1/10 | Gelegentlich >1/1.000 bis <1/100 | Selten >1/10.000 bis <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen) | Tumorlyse-Syndrom | Myelodys-plastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie NOS*, Thrombozytopenie, Lymphopenie | Hämorrhagie, Anämie, Neutropenie | Panzytopenie | Knochenmarkversagen | Hämolyse | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit NOS* | Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion | Anaphylaktischer Schock | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Insomnie Schwindel | Somnolenz, Aphonie | Geschmacksstörung, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, anticholinerges Syndrome, neurologische Störungen, Ataxie, Enzephalitis | ||
| Herzerkrankungen | Herzfunktionsstörung wie Palpitationen, Angina Pectoris, Arrhythmien | Perikarderguss, Myokardinfarkt, Herzversagen | Tachykardie, | Vorhofflimmern | ||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, Hypertonie | Akutes Kreislaufversagen | Phlebitis | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | Lungen-funktionsstörung | Lungenfibrose | Pneumonitis, pulmonale, alveoläre Hämorrhagie | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit, Erbrechen | Diarrhoe, Konstipation, Stomatitis | hämorrhagische Ösophagitis, Magen-Darm-Blutungen |
| MedDRA Systemorganklasse | Sehr häufig >1/10 | Häufig >1/100 bis <1/10 | Gelegentlich >1/1.000 bis <1/100 | Selten >1/10.000 bis <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Alopezie, Hauterkrankungen NOS*, Urtikaria | Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulopapulärer Hautausschlag, Hyperhidrose | Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)* | |||
| Störungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Amenorrhö | Infertilität | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversagen | |||||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Leberversagen | |||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Schleimhautentzündung, Müdigkeit, Fieber | Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydratisierung, Anorexie | Multiorganversagen | |||
| Untersuchungen | Verringerung von Hämoglobin, Anstieg von Kreatinin, Erhöhung von Harnstoff | Anstieg von AST, Anstieg von ALT, Anstieg der alkalinen Phosphatase, Anstieg von Bilirubin, Hypokaliämie |
NOS (Not otherwise specified = Nicht anderweitig spezifiziert) (*=Kombinationstherapie mit Rituximab)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Es liegen vereinzelte Berichte über Nekrose nach einer versehentlichen extravaskulären Verabreichung sowie Tumorlyse-Syndrom und Anaphylaxie vor.
Das Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämien ist bei Patienten, die mit alkylierenden Wirkstoffen (einschließlich Bendamustin) behandelt werden, erhöht. Die
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sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Nach einmaliger Verabreichung einer 30-minütigen Infusion von Bendamustin alle 3 Wochen betrug die maximal tolerierte Dosis (MTD) 280 mg/m2. Es traten kardiale Ereignisse mit einem CTC-Schweregrad 2 auf, die ischämischen EKG-Veränderungen entsprachen und als dosislimitierend erachtet wurden.
In einer späteren Studie mit einer 30-minütigen Infusion von Bendamustin an den Tagen 1 und 2 alle 3 Wochen betrug die MTD 180 mg/m2. Die dosislimitierende Toxizität war eine Thrombozytopenie Grad 4. Die kardiale Toxizität war bei diesem Behandlungsprogramm nicht dosislimitierend.
Gegenmaßnahmen
Es gibt kein spezifisches Antidot. Als wirksame Gegenmaßnahmen zur Kontrolle der hämatologischen Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrate) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden. Bendamustinhydrochlorid und seine Metabolite sind nur in geringem Maße dialysierbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel ATC-Code: L01AA09
Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende antineoplastische Substanz mit einzigartiger Aktivität. Die antineoplastische und zytozide Wirkung von Bendamustinhydrochlorid beruht im Wesentlichen auf einer Querverbindung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Dadurch werden die DNS-Matrixfunktionen und die DNS-Synthese- und Reparaturmechanismen gehemmt.
Die antineoplastische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid konnte in einigen in-vitro-Studien an verschiedenen humanen Tumorzell-Linien (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) und auch in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen von Maus, Ratte und Mensch (Melanom, Mammakarzinom, Sarkom, Lymphom, Leukämie und kleinzelliges Lungenkarzinom) nachgewiesen werden.
Bendamustinhydrochlorid zeigte bei humanen Tumorzell-Linien ein Aktivitätsprofil, das sich von jenem anderer alkylierender Wirkstoffe unterscheidet. Der Wirkstoff zeigte keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumorzelllinien mit verschiedenen Resistenzmechanismen. Dies ist teilweise durch eine im Vergleich zu anderen alkylierenden Substanzen länger anhaltende Interaktion mit DNS zu erklären. Darüber hinaus konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass keine komplette Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen, alkylierenden Wirkstoffen oder Rituximab besteht. Die Zahl der untersuchten Patienten ist allerdings gering.
Chronisch-lymphatische Leukämie
Die Indikation chronisch-lymphatische Leukämie wird durch eine einzige offene Studie, in der Bendamustin mit Chlorambucil verglichen wird, unterstützt. In diese prospektive, multizentrische, randomisierte Studie wurden 319 bisher unbehandelte Patienten mit therapiebedürftiger chronischlymphatischer Leukämie im Stadium Binet B oder C aufgenommen. Die First-Line-Therapie mit Bendamustinhydrochlorid 100 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 (BEN) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (CLB) während 6 Therapiezyklen in beiden Armen verglichen. Zur Vorbeugung eines Tumorlyse-Syndroms erhielten die Patienten Allopurinol. Patienten mit BEN zeigten ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als Patienten mit CLB-Behandlung (21,5 vs. 8,3 Monate, p < 0,0001 bei der letzten Nachuntersuchung). Die allgemeine Überlebensrate war statistisch nicht signifikant unterschiedlich (der Median wurde nicht erreicht). Die mediane Remissionsdauer war 19 Monate mit BEN und 6 Monate mit CLB (p < 0,0001). Bei der Bewertung der Verträglichkeit zeigten beide Behandlungsarme weder hinsichtlich der Art noch hinsichtlich der Häufigkeit unerwartete, unerwünschte Wirkungen. Die Dosis von BEN wurde bei 34 % der Patienten reduziert. Die Behandlung mit BEN wurde bei 3,9 % der Patienten aufgrund allergischer Reaktionen abgesetzt.
Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom
Die Indikation bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom beruht auf zwei nicht kontrollierten Phase II Studien.
In einer prospektiven, multizentrischen, offenen Schlüsselstudie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit BEN als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median
3 vorhergehende Behandlungszyklen mit Chemotherapie oder biologischer Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorhergehenden Zyklen mit einer Rituximab enthaltenden Behandlung war 2. Die Patienten hatten auf die Therapie mit Rituximab nicht angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von BEN betrug 120 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Zyklen geplant. Die Behandlungsdauer war vom Ansprechen abhängig (6 geplante Therapiezyklen). Bei Beurteilung durch einen unabhängigen Bewertungsauschuss betrug die Gesamtansprechrate 75 %, einschließlich 17 % mit vollständigem (CR und CRu) und 58 % mit partiellem Ansprechen. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen. In dieser Dosis und mit diesem Behandlungsplan wurde BEN im Allgemeinen gut vertragen.
Diese Indikation wird auch durch eine weitere prospektive, multizentrische, offene Studie mit 77 Patienten unterstützt. Die Patientengruppe war heterogen und umfasste indolente oder transformierte B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome refraktär auf Rituximab Mono- oder Kombinationstherapie. Die Patienten hatten innerhalb von 6 Monaten auf die Therapie mit Rituximab nicht angesprochen, waren progredient oder hatten bei einer vorherigen Behandlung mit Rituximab Nebenwirkungen. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Behandlungszyklen mit Chemotherapie oder biologischer Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorhergehenden Zyklen mit einer Rituximab enthaltenden Behandlung war 2. Die Gesamtansprechrate betrug 76% mit einer mittleren Ansprechdauer von 5 Monaten (29 [95% KI 22,1, 43,1] Wochen).
Multiples Myelom
In eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie wurden 131 Patienten mit fortgeschrittenem Multiplen Myelom (Durie-Salmon Stadium II mit Progression oder Stadium III) aufgenommen. Die Primärtherapie mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Prednison (BP) wurde mit einer Behandlung mit Melphalan und Prednison (MP) verglichen. Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Nebenwirkungsprofil des jeweiligen Arzneimittels bei signifikant mehr Dosisreduktionen im BP-Arm. Die Dosis betrug entweder Bendamustinhydrochlorid 150 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 oder Melphalan 15 mg/m2 i.v. am Tag 1 jeweils in Kombination mit Prednison. Die Behandlungsdauer war vom Ansprechen abhängig und betrug durchschnittlich 6,8 Zyklen in der BP-Guppe und 8,7 Zyklen in der MP-Gruppe.
Die Patienten mit einer BP-Therapie überlebten im Median länger ohne Progression als die Patienten
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mit MP (15 [95 % KI 12–21] vs. 12 [95 % KI 10–14] Monate) (p=0,0566). Ein Therapieversagen trat bei BP-Behandlung nach median 14 Monaten und mit MP nach median 9 Monaten auf. Die Remissionsdauer betrug mit BP-Behandlung 18 Monate und mit MP 12 Monate. Der Unterschied im Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant (35 Monate mit BP vs. 33 Monate mit MP). Die Verträglichkeit in beiden Behandlungsarmen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil des jeweiligen Arzneimittels bei signifikant mehr Dosisreduktionen im BP-Arm.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verteilung
Die Eliminationshalbwertszeit t1/2ß nach 30-minütiger i.v. Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche betrug 28,2 Minuten (12 Patienten).
Nach 30-minütiger i.v. Infusion betrug das zentrale Verteilungsvolumen 19,3 l. Unter Steady-State-Bedingungen nach einer i.v. Bolusinjektion betrug das Verteilungsvolumen 15,8 – 20,5 l.
Mehr als 95 % der Substanz wird an Plasmaproteine gebunden (vor allem Albumin).
Biotransformation
Die Clearance von Bendamustin erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-Bendamustin. An der hepatischen Metabolisierung zu N-Desmethyl-Bendamustin und Gamma-Hydroxy-Bendamustin ist das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym beteiligt. Bendamustin wird außerdem auch wesentlich durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert.
Bendamustin hemmt in-vitro nicht CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 3A4.
Elimination
Die mittlere Gesamt-Clearance nach 30-minütiger i.v. Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 639,4 ml/min. Etwa 20 % der verabreichten Dosis wurden innerhalb von 24 Stunden im Harn wiedergefunden. Für die im Harn ausgeschiedenen Mengen ergab sich die folgende Reihenfolge: Monohydroxy-Bendamustin > Bendamustin > Dihydroxy-Bendamustin > oxidierter Metabolit > N-Desmethyl Bendamustin. In die Galle werden hauptsächlich polare Metaboliten ausgeschieden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit 30 – 70 % Tumorbefall der Leber und leichter Leberfunktionsstörung (SerumBilirubin < 1,2 mg/dl) war die Pharmakokinetik unverändert. Es gab in Hinblick auf Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance keinen signifikanten Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion. AUC und Gesamtkörper-Clearance von Bendamustin sind umgekehrt proportional zu Serum-Bilirubin.
Eingeschränkte NierenfUnktion
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, zeigte sich kein signifikanter Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion hinsichtlich Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance.
Ältere Patienten
In die pharmakokinetischen Studien waren Personen bis zu einem Alter von 84 Jahren eingeschlossen. Ein höheres Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bendamustin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Folgende Nebenwirkungen, mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung, wurden nicht in klinischen Studien, aber bei Tieren unter Exposition klinisch üblicher Dosierungen beobachtet: Histologische Untersuchungen bei Hunden zeigten makroskopisch feststellbare Mukosahyperämien und Blutungen im Gastrointestinaltrakt. Mikroskopische Untersuchungen zeigten umfangreiche Veränderungen des lymphatischen Gewebes, die auf eine Immunsuppression hinweisen, tubuläre Veränderungen an Nieren und Testes sowie atrophisch-nekrotische Veränderungen des Prostataephithels.
Tierstudien zeigten, dass Bendamustin embryotoxisch und teratogen ist.
Bendamustin induziert Chromosomenaberrationen und ist sowohl in vivo als auch in vitro mutagen. In Langzeitstudien an weiblichen Mäusen war Bendamustin kanzerogen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Butylhydroxytoluol (E 321)
Macrogol
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Nach Öffnen der Durchstechflasche
Die chemische, physikalische und mikrobiologische Haltbarkeit nach Anbruch konnte für 28 Tage bei 2°C – 8°C nachgewiesen werden. Nach dem Öffnen kann das Produkt 28 Tage bei 2°C – 8°C aufbewahrt werden.
Infusionslösung
Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C und
2 Tage bei 2°C – 8°C in Polyethylenbeuteln nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht ist die Lösung sofort zu verwenden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders.
Die Minimierung des Risikos einer Kontamination des Mehrdosisbehältnisses während der Entnahme liegt in der Verantwortung des Anwenders. Notieren Sie Datum und Uhrzeit der ersten Dosisentnahme auf dem Etikett der Durchstechflasche. Zwischen den Entnahmen die Lösung nicht mit Wasser für Injektionszwecke oder einem anderen Verdünnungsmittel versetzen und die Durchstechflasche wieder bei der empfohlenen Lagertemperatur von 2°C – 8°C aufbewahren.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Kühl lagern und transportieren (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen aus Braunglas (Flaschenvolumen 6 ml) mit Chlorbutylkautschuk-Gummistopfen und einem Aluminium-Siegel mit Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff. Die Durchstechflaschen sind mit einer Schutzhülle versehen.
Jede Durchstechflasche enthält 4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche oder 5 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
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6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Bei der Handhabung von Bendamustin Accord müssen Inhalation und Haut- bzw. Schleimhautkontakt vermieden werden (Handschuhe und Schutzkleidung tragen!). Kontaminierte Körperstellen müssen sorgfältig mit Wasser und Seife gespült werden, das Auge ist mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen. Falls möglich, empfiehlt sich das Arbeiten an speziellen Sicherheitswerkbänken (Laminar Flow) mit flüssigkeitsundurchlässiger, absorbierender Einmalfolie. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen auszuschließen.
Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid Injektionslösung verdünnt und dann mittels intravenöser Infusion verabreicht werden. Aseptische Bedingungen sind einzuhalten.
1. Verdünnung
Das für die gewünschte Dosis erforderliche Volumen wird unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche mit Bendamustin Accord 25 mg/ml entnommen. Verdünnen Sie die empfohlene Gesamtdosis von Bendamustin Accord 25 mg/ml mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung, um ein Endvolumen von etwa 500 ml zu erhalten.
Bei der Verdünnung des Arzneimittels ist zu beachten, dass die Konzentration (25 mg/ml) von Bendamustin in Bendamustin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung höher ist als in üblichen Bendamustin-Konzentraten, die aus der Rekonstitution von Bendamustin-Pulver enthaltenden Arzneimitteln resultieren.
Bendamustin Accord 25 mg/ml darf nur mit 0,9 % NaCl-Lösung und keinen anderen Injektionslösungen verdünnt werden.
Die empfohlene Verdünnung führt zu einer klaren, farblosen gelblichen Lösung, die nahezu frei von sichtbaren Partikeln ist.
Das Produkt muss vor der Verwendung überprüft werden. Bei der Inspektion sichtbare Partikel in der Lösung oder eine Verfärbung der Lösung sind ein Zeichen für einen Verderb. Verdorbenes Arzneimittel darf nicht mehr verwendet werden.
2. Verabreichung
Die Lösung wird als intravenöse Infusion über 30 – 60 Minuten verabreicht.
Die Durchstechflaschen enthalten mehrere Dosen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Niederlande
Mehr Informationen über das Medikament Bendamustin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 141152
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200,, 3526KV Winthontlaan, Niederlande