Melphalan Hikma 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Melphalan Hikma 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 50 mg Melphalan als Melphalanhydrochlorid. Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 10 ml Lösungsmittel.

Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 5 mg Melphalan.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 0,4 g Ethanol und 6,3 g Propylenglycol. Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 47 mg Natrium (2,04 mmol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Pulver: weißes bis gebrochen-weißes Pulver

Lösungsmittel: klare farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Melphalan Hikma ist in konventioneller intravenöser Dosierung für die Behandlung des multiplen

  Myeloms und des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms angezeigt.

• Melphalan Hikma ist in hoher intravenöser Dosierung, mit oder ohne hämatopoetische

  Stammzelltransplantation, für die Behandlung des multiplen Myeloms und des Neuroblastoms im Kindesalter indiziert.

• Melphalan Hikma, verabreicht durch regionale arterielle Perfusion, ist indiziert für die Behandlung von lokalisierten malignen Melanomen der Extremitäten und lokalisierten Weichteilsarkomen der Extremitäten.

In den oben angegebenen Indikationen kann Melphalan Hikma allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Melphalan Hikma ist ein Zytostatikum, das zur Klasse der Alkylierungsmittel gehört. Melphalan Hikma sollte nur von einem Facharzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Behandlung maligner Erkrankungen mit solchen Arzneimitteln hat. Angesichts der damit verbundenen Risiken und des erforderlichen Umfangs der unterstützenden Behandlung sollte die Verabreichung hoher Dosen von Melphalan Hikma auf Fachzentren mit entsprechenden Einrichtungen beschränkt sein und nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da Melphalan Hikma myelosuppressiv wirkt, ist es erforderlich, während der Therapie häufige Kontrollen des Blutbildes durchzuführen. Gegebenenfalls ist die Verabreichung zu unterbrechen oder die Dosis anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).

Thromboembolische Ereignisse

Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien) verbunden. Eine Thromboseprophylaxe sollte mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung durchgeführt werden, insbesondere wenn weitere thrombogene Risikofaktoren vorliegen. Die Entscheidung, Arzneimittel zur Thromboseprophylaxe anzuwenden, sollte bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason abhängig von der Nutzen-Risiko-Bewertung in der usprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während der Behandlung mit Melphalan fortsetzen.

Dosierung

Erwachsene

Intravenöse Anwendung:

Melphalan Hikma darf nur intravenös und als regionale arterielle Perfusion angewendet werden. Melphalan Hikma sollte nicht ohne hämatopoetischen Stammzell-Rescue in Dosen von über 140 mg/m² verabreicht werden.

Für die intravenöse Anwendung wird empfohlen, dass die Melphalan Hikma Lösung langsam über einen desinfizierten Injektionsport in eine schnelllaufende Infusionslösung injiziert wird. Falls eine direkte Injektion in eine schnelllaufende Infusionslösung nicht angebracht ist, kann Melphalan Hikma auch verdünnt in einem Infusionsbeutel verabreicht werden.

Melphalan Hikma ist nicht mit dextrosehaltigen Infusionslösungen kompatibel, und es wird empfohlen, nur Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung zu verwenden.

Bei weiterer Verdünnung in einer Infusionslösung verliert Melphalan Hikma an Stabilität, und die Abbaurate erhöht sich mit steigender Temperatur rapide. Wenn Melphalan Hikma bei einer Raumtemperatur von etwa 25 °C infundiert wird, sollte die Gesamtzeit von der Herstellung der Injektionslösung bis zum Abschluss der Infusion 1,5 Stunden nicht überschreiten.

Sollten in den rekonstituierten oder verdünnten Lösungen sichtbare Trübungen oder Kristallisationen auftreten, ist die Zubereitung zu verwerfen.

Es muss darauf geachtet werden, dass eine mögliche Extravasation von Melphalan Hikma unbedingt vermieden wird. Bei schlechten peripheren Venen sollte die Verwendung eines zentralen Venenkatheters in Betracht gezogen werden.

Wenn hochdosiertes Melphalan mit oder ohne Transplantation (autologe Knochenmark-, allogene oder hämatopoetische Stammzelltransplantation) verabreicht wird, wird die Verabreichung über einen zentralen Venenkatheter empfohlen, da bei peripherer Verabreichung eine Extravasation und nachfolgende lokale Gewebeschäden auftreten können (siehe Abschnitt 4.4).

Einzelheiten zur regionalen arteriellen Perfusion sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen.

Multiples Myelom

Melphalan Hikma wird in Intervallen allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln in Dosen zwischen 8 mg/m² Körperoberfläche und 30 mg/m² Körperoberfläche angewendet, in Abständen von 2 bis 6 Wochen. Die Anwendung von Prednison wurde ebenfalls in eine Reihe von Behandlungsschemata aufgenommen. Genaue Angaben zu den Behandlungsprotokollen sind der Fachliteratur zu entnehmen.

Bei der Anwendung als Monotherapie beträgt das typische Dosierungsschema für intravenöses Melphalan 0,4 mg/kg Körpergewicht (16 mg/m² Körperoberfläche), das in angemessenen Abständen (z. B. einmal alle 4 Wochen) wiederholt wird, sofern sich das periphere Blutbild während dieses Zeitraums erholt hat.

Bei der Hochdosis-Therapie werden in der Regel intravenöse Einzeldosen von 100 bis 200 mg/m² Körperoberfläche (ca. 2,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht) verabreicht, aber bei Dosen von mehr als 140 mg/m² Körperoberfläche ist ein hämatopoetischer Stammzell-Rescue unerlässlich. Hydratation und forcierte Diurese werden ebenfalls empfohlen.

Fortgeschrittenes Adenokarzinom der Ovarien

Bei intravenöser Anwendung als Monotherapie wurde häufig eine Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht (etwa 40 mg/m² Körperoberfläche) verwendet, die in Abständen von 4 Wochen verabreicht wurde.

In Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln wurden intravenöse Dosen zwischen 0,3 und 0,4 mg/kg Körpergewicht (12 bis 16 mg/m² Körperoberfläche) in Abständen von 4 bis 6 Wochen verwendet.

Perfusion

Malignes Melanom

Die hyperthermische regionale Perfusion mit Melphalan wurde als Ergänzung zur Operation bei malignem Melanom im Frühstadium und als palliative Behandlung bei fortgeschrittener, aber lokal begrenzter Erkrankung eingesetzt. Einzelheiten zur Perfusionstechnik und zur verwendeten Dosis sind in der wissenschaftlichen Literatur nachzulesen. Ein typischer Dosisbereich für Perfusionen der oberen Extremitäten liegt bei 0,6 - 1,0 mg/kg Körpergewicht und für Perfusionen der unteren Extremitäten bei 0,8 - 1,5 mg/kg Körpergewicht.

Weichteilsarkom

Die hyperthermische regionale Perfusion mit Melphalan wurde bei der Behandlung aller Stadien von lokalisierten Weichteilsarkomen eingesetzt, in der Regel in Kombination mit einer Operation. Melphalan Hikma wurde ebenfalls mit Actinomycin D verabreicht. Einzelheiten zu den Dosierungsschemata sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen. Ein typischer Dosisbereich für Perfusionen der oberen Extremitäten liegt bei 0,6 - 1,0 mg/kg Körpergewicht und für Perfusionen der unteren Extremitäten bei 1 - 1,4 mg/kg Körpergewicht.

Kinder und Jugendliche

Melphalan in herkömmlicher Dosierung ist in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe nur selten angezeigt. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden.

Hochdosiertes Melphalan wurde in Verbindung mit hämatopoetischem Stammzell-Rescue beim Neuroblastom im Kindesalter eingesetzt, und es können Dosierungsrichtlinien auf der Grundlage der Körperoberfläche verwendet werden.

Neuroblastom im Stadium IV im Kindesalter

Hohe Dosis: Dosen zwischen 100 und 240 mg/m² Körperoberfläche (manchmal gleichmäßig auf 3 aufeinanderfolgende Tage verteilt) wurden zusammen mit einer autologen Knochenmarktransplantation entweder allein oder in Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder anderen zytotoxischen Medikamenten angewendet.

Ältere Personen

Obwohl Melphalan häufig mit konventioneller Dosierung bei älteren Patienten eingesetzt wird, liegen keine spezifische Daten zur Verabreichung bei dieser Patientengruppe vor.

Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Anwendung von hochdosiertem Melphalan bei älteren Patienten vor. Daher ist sich vor der Anwendung hoher Melphalan-Dosen bei älteren Patienten zu vergewissern, dass ein ausreichender Leistungsstatus und eine adäquate Organfunktion vorliegen. Die Pharmakokinetik von intravenösem Melphalan hat keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshalbwertzeit von Melphalan gezeigt.

Die begrenzt verfügbaren Daten unterstützen keine spezifischen Empfehlungen für die Anpassung der Dosierung bei älteren Patienten, die Melphalan intravenös erhalten. Es wird empfohlen, dass die derzeitige Praxis der Dosisanpassung basierend auf dem Allgemeinzustand der älteren Patienten und dem Grad der Myelosuppression während der Behandlung fortgesetzt wird.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Melphalan-Clearance kann, auch wenn sie variabel ist, bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Melphalan Hikma in konventioneller intravenöser Dosierung (8 - 40 mg/m² Körperoberfläche) angewendet wird, wird empfohlen, die Anfangsdosis bei Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 50 % zu reduzieren und die weitere Dosierung nach dem Grad der hämatologischen Suppression zu bestimmen.

Bei hohen intravenösen Dosen von Melphalan (100 bis 240 mg/m² Körperoberfläche) ist die Notwendigkeit für eine Dosisreduktion abhängig vom Ausmaß der Niereninsuffizienz, von therapeutischen Erfordernissen und davon, ob autologe Knochenmarkstammzellen reinfundiert werden. Melphalan Hikma sollte nicht ohne hämatopoetischen Stammzell-Rescue in Dosen von über 140 mg/m² verabreicht werden.

Als Anhaltspunkt kann für eine mäßige Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) ohne hämatopoetischen Stammzell-Rescue eine initiale Dosisverringerung von 50 % als üblich angesehen werden. Hochdosiertes Melphalan ohne hämatopoetischen Stammzell-Rescue sollte Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht gegeben werden.

Hohe Dosen Melphalan mit hämatopoetischem Stammzell-Rescue wurden auch bei dialyseabhängigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erfolgreich eingesetzt. Einzelheiten hierzu sind der Fachliteratur zu entnehmen.

Art der Anwendung

Injektion/Infusion

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung finden Sie in Abschnitt 6.6.

Nach der Rekonstitution sollte das Produkt als klare Lösung vorliegen, siehe Abschnitt 6.6

Schützen Sie den Patienten während der intravenösen Verabreichung vor äußerem Kontakt mit der Melphalanlösung zur Injektion/Infusion (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile.

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Melphalan Hikma ist ein Zytostatikum aus der Klasse der Alkylierungsmittel, das nur unter Aufsicht von Ärzten angewendet werden sollte, die Erfahrung in der Behandlung maligner Erkrankungen mit solchen Substanzen haben.

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen erhöht das Infektionsrisiko bei immunsupprimierten Patienten. Daher ist die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Angesichts der damit verbundenen Gefahren und dem Grad der erforderlichen unterstützenden Versorgung sollte die Verabreichung einer Hochdosis von Melphalan auf spezialisierte Zentren mit entsprechender Ausstattung beschränkt sein und nur von erfahrenen Klinikern durchgeführt werden.

Bei Patienten, die hohe Dosen Melphalan erhalten, sollte eine prophylaktische Verabreichung von Antiinfektiva und die Verabreichung von Blutprodukten nach Bedarf in Erwägung gezogen werden.

Vor der Anwendung von hochdosiertem Melphalan sollten ein angemessener Leistungsstatus und eine ausreichende Organfunktion sichergestellt werden.

Sichere Handhabung von Melphalan Hikma

Die Handhabung von Melphalan muss den Richtlinien für die Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln entsprechen. Die Augen, die Haut und die Schleimhäute der Patienten müssen vor dem Kontakt mit der Melphalan Injektions-/Infusionslösung oder der rekonstituierten Lösung geschützt werden.

Überwachung

Die Hauptnebenwirkung ist eine Knochenmarkdepression, die mit Leukozytopenie und Thrombozytopenie einhergeht. Der Zeitpunkt der maximalen Suppression ist variabel. Daher sollten die Blutwerte sowohl während als auch nach der Behandlung sorgfältig überwacht werden, um eine übermäßige Myelosuppression und eine irreversible Knochenmarksaplasie zu vermeiden. Die Blutwerte können nach Behandlungsende weiter abfallen. Bei ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl sollte die Behandlung daher vorübergehend unterbrochen werden. Melphalan Hikma darf im Hinblick auf eine erhöhte Knochenmarktoxizität bei kurz vorangegangener Radio- oder Chemotherapie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Melphalan Hikma kann bei Extravasation lokale Gewebeschäden verursachen und sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Es wird empfohlen, Melphalan Hikma mittels langsamer Injektion in einer schnelllaufenden intravenösen Infusionslösung über einen desinfizierten Injektionsport oder einen zentralen Venenkatheter zu verabreichen.

Die Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis wird zur dosislimitierenden Toxizität bei Patienten, die hohe intravenöse Dosen Melphalan Hikma in Kombination mit einer autologen Knochenmarktransplantation erhalten. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid scheint die Schwere der durch hochdosiertes Melphalan induzierten gastrointestinalen Schäden zu reduzieren; für detaillierte Informationen sollte hier die Literatur zurate gezogen werden.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Patienten, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko scheint in den ersten 5 Monaten der Therapie am größten zu sein, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen thrombotischen Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck, Hyperlipidämie und Thrombose in der Vorgeschichte). Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden, und es sollten Maßnahmen zur Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren ergriffen werden. Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe und Dosierung/Antikoagulationstherapie sind in Abschnitt 4.2 aufgeführt.

Patienten und Ärzten wird geraten, auf die Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Arm- oder Beinschwellungen entwickeln. Tritt bei einem Patienten ein thromboembolisches Ereignis auf, ist die Behandlung sofort abzubrechen und die Standard-Antikoagulationstherapie einzuleiten. Sobald sich der Patient unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und etwaige Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses kontrolliert sind, kann Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason in Abhängigkeit von einer Nutzen-Risiko-Bewertung in der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während des gesamten Behandlungsverlaufs fortsetzen.

Neutropenie und Thrombozytopenie

Bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt wurden, wurde eine erhöhte Rate an hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie, beobachtet. Patienten und Ärzten wird empfohlen, auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten, insbesondere bei Patienten, die die beschriebenen Kombinationspräparate erhalten (Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Clearance von Melphalan kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, verringert sein. Eine Dosisreduktion kann daher erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Siehe Abschnitt 4.8 zu Erhöhungen des Blutharnstoffs. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten engmaschig auf Anzeichen/Signale einer Überdosierung überwacht werden.

Mutagenität

Melphalan wirkt bei Tieren mutagen. Bei Patienten, die mit Melphalan behandelt wurden, wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.

Kanzerogenität (Sekundäres Primärmalignom)

Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)

Berichten zufolge kann Melphalan, ebenso wie andere Alkylanzien, Leukämie verursachen. Nach einer Behandlung mit Melphalan für Erkrankungen wie Amyloidose, malignes Melanom, multiples Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutininkrankheit und Eierstockkrebs wurde über das Auftreten von akuter Leukämie berichtet.

Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan behandelt wurden, trat im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt, akute Leukämie mit signifikant erhöhter Häufigkeit auf.

Vor Beginn der Behandlung mit Melphalan muss das leukämogene Risiko gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen werden, vor allem, wenn die Verwendung von Melphalan in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung müssen Ärzte deshalb den Patienten jederzeit mittels der üblichen Messungen untersuchen, um die frühzeitige Erkennung von Krebs zu gewährleisten und falls erforderlich, eine Behandlung einzuleiten.

Solide Tumoren

Die Anwendung alkylierender Wirkstoffe ist mit der Entwicklung von sekundären Primärmalignomen (SPM) in Verbindung gebracht worden. Insbesondere Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison sowie – in geringerem Ausmaß – Thalidomid und Prednison steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. Die Eigenschaften des Patienten (z. B. Alter, Ethnie), primäre Indikation und Behandlungsmodalitäten (z. B. Bestrahlungstherapie, Transplantation) sowie umweltbedingte Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum) sollten vor der Gabe von Melphalan bewertet werden.

Empfängnisverhütung

Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt werden, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Wenn eine Patientin gegenwärtig ein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie zu einer anderen effektiven und zuverlässigen kontrazeptiven Methode wechseln. Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4 - 6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.

Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie sollten angemessene empfängnisverhütende Maßnahmen ergriffen werden, wenn einer der beiden Partner mit Melphalan Hikma behandelt wird. Bei Ovarialkarzinom werden nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen.

Empfängnisverhütung bei Frauen wird für die Dauer der Behandlung und für einen Zeitraum von sechs Monaten nach Absetzen der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Männliche Patienten sollten wirksame und zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden während der Behandlung und für einen Zeitraum von drei Monaten nach Absetzen der Behandlung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Männliche Patienten sollten vor der Behandlung über die Möglichkeit der Spermakonservierung beraten werden, da die Melphalan-Behandlung zu irreversibler Unfruchtbarkeit führen kann (siehe Abschnitt 4.6). Melphalan bewirkt bei prämenopausalen Frauen eine Unterdrückung der Eierstockfunktion, was bei einer beträchtlichen Anzahl von Patientinnen zu Amenorrhö führt. Es gibt Hinweise aus einigen Tierstudien, dass Melphalan die Spermatogenese beeinträchtigen kann. Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu vorübergehender oder dauerhafter Sterilität führen kann.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 47 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 400 mg Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche des Lösungsmittels, entsprechend 5 % w/v. Die Menge in einer Durchstechflasche dieses Arzneimittels entspricht 10 ml Bier oder 5 ml Wein.

Eine Dosis von 200 mg dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 2,86 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 0,48 mg/100 ml führen kann (siehe Anhang 1 des Berichts EMA/CHMP/43486/2018).

Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z.B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazität.

Dieses Arzneimittel enthält 6300 mg Propylenglycol in jeder Durchstechflasche des Lösungsmittels entsprechend 634 mg/ml. Das in diesem Arzneimittel enthaltene Propylenglycol kann die gleichen Wirkungen haben wie der Konsum von Alkohol und kann die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen erhöhen. Dieses Arzneimittel soll bei Kindern unter 5 Jahren nicht angewendet werden.

Unter hohen Dosen oder bei längerer Anwendung von Propylenglycol wurde über verschiedene unerwünschte Ereignisse berichtet, wie: Hyperosmolalität, Lactatacidose, Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen, Kardiotoxizität (Arrhythmie, Hypotonie), Erkrankungen des Zentralnervensystems (Depression, Koma, Krampfanfälle), Atemdepression, Dyspnoe, Leberfunktionsstörung, hämolytische Reaktionen (intravaskuläre Hämolyse) und Hämoglobinurie, Multiorganversagen.

Daher können Dosen über 500 mg/kg/Tag bei Kindern über 5 Jahren angewendet werden, müssen jedoch im Einzelfall bewertet werden.

Unerwünschte Wirkungen sind normalerweise nach Absetzen von Propylenglycol reversibel; in schwereren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein.

Eine medizinische Überwachung ist erforderlich.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Lebendimpfstoffe

Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden für immunsupprimierte Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nalidixinsäure

Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure mit hochdosiertem intravenösem Melphalan hat zu hämorrhagischen Enterokolitiden mit Todesfolge bei Kindern geführt.

Busulfan

Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Anwendung von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann.

Ciclosporin

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten mit Knochenmarktransplantation beobachtet, denen hochdosiertes Melphalan intravenös verabreicht wurde und die anschließend mit Ciclosporin zur Verhütung einer Graft-versus-Host-Reaktion behandelt wurden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung für Männer und Frauen

Weibliche Patienten sollten wirksame und zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden während der Behandlung und für einen Zeitraum von sechs Monaten nach Absetzen der Behandlung anwenden. Die Verwendung hormoneller Verhütungsmittel sollte bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms vermieden werden.

Männliche Patienten sollten wirksame und zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden während der Behandlung und für einen Zeitraum von drei Monaten nach Absetzen der Behandlung anwenden.

Die endgültige Entscheidung über den zusätzlichen Verhütungszeitraum sollte vom Arzt und/oder vom Patienten getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Melphalan bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, aber aufgrund der mutagenen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit von Melphalan mit bekannten teratogenen Verbindungen ist es möglich, dass Melphalan kongenitale Fehlbildungen bei Nachkommen behandelter Patienten verursacht.

Die Anwendung von Melphalan sollte nach Möglichkeit während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, vermieden werden. In jedem Einzelfall muss das potenzielle Risiko für den Fötus gegen den zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden. Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Melphalan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund seiner mutagenen Eigenschaften ist Melphalan Hikma während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Suppression der Eierstockfunktion, was bei einer erheblichen Anzahl von Patientinnen zu einer Amenorrhö führt.

Es gibt Hinweise aus einigen tierexperimentellen Studien, dass Melphalan schädliche Wirkungen auf die Spermatogenese haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Sterilität führen kann.

Männern, die mit Melphalan behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu drei Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung zum Thema Spermakonservierung beraten zu lassen, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit als Folge der Melphalanbehandlung besteht (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen der Behandlung mit Melphalan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund des pharmakologischen Profils ist eine solche Wirkung nicht zu erwarten. Bei der Beratung von Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung behandelt werden, wird empfohlen, ihren allgemeinen Gesundheitszustand zu berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Für Melphalan existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die für eine Häufigkeitsbestimmung der Nebenwirkungen herangezogen werden könnte. Nebenwirkungen können je nach Indikation und Dosierung sowie abhängig von der Kombination mit anderen therapeutischen Substanzen unterschiedlich häufig auftreten.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

¹ Über allergische Reaktionen wie Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischer Schock wurde nach Verabreichung der Initial- oder Erhaltungsdosis gelegentlich berichtet, insbesondere nach intravenöser Verabreichung. Auch über Herzstillstand ist in seltenen Fällen im Zusammenhang mit diesen Ereignissen berichtet worden.

² Bei bis zu etwa 30 % der Patienten, die Melphalan in herkömmlichen oralen Dosen einnehmen, treten gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen auf.

³ Nur mit Melphalan-Infusion

⁴ Nur mit Melphalan-Infusion nach Verabreichung einer regionalen Perfusion in Beine oder Arme. ⁵ Bei Myelom-Patienten mit Nierenschädigung wurden in den frühen Stadien der Melphalan-Therapie temporäre signifikante Zunahmen des Harnstoffs im Blut festgestellt.

⁶ Die klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason und in geringerem Ausmaß bei Melphalan mit Lenalidomid und Prednison umfassen: tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Unmittelbar nach akuter intravenöser Überdosierung treten Übelkeit und Erbrechen auf. Eine Schädigung der gastrointestinalen Schleimhäute kann nachfolgen. Auch über Diarrhoe, manchmal hämorrhagisch, ist nach Überdosierung berichtet worden. Die toxische Hauptwirkung ist eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.

Behandlung

Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit entsprechenden Blut- und Thrombozytentransfusionen eingeleitet werden. Außerdem kommen Klinikaufnahme, Schutz durch Antibiotika und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht. Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang nach der Überdosierung engmaschig überwacht werden, bis zu einem Nachweis einer Erholung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA03.

Wirkmechanismus

Melphalan ist ein bifunktioneller, alkylierender Wirkstoff. Die Bildung von Carboniumzwischenstufen durch jede der beiden Bis-2-Chloroethylgruppen führt zur Alkylierung durch kovalente Bindung mit dem Stickstoff in Position 7 des Guanins der DNA, was die zwei DNA-Stränge quervernetzt und dadurch die Zellreplikation verhindert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von oralem Melphalan ist extrem variabel. Dies trifft sowohl für die Zeitspanne bis zum ersten Auftreten des Wirkstoffs im Plasma zu als auch für die maximale Plasmakonzentration.

In Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit von Melphalan reichte die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 56 bis 85 %.

Eine intravenöse Verabreichung kann verwendet werden, um Variabilität bei der Resorption in Verbindung mit einer myeloablativen Behandlung zu vermeiden.

Verteilung

Melphalan ist mäßig an Plasmaproteine gebunden, die berichtete prozentuale Bindung reicht von 69 % bis 78 %. Es gibt Nachweise, dass sich die Proteinbindung linear zu den Plasmakonzentrationen verhält, die üblicherweise bei der Therapie mit der Standarddosis erreicht werden, aber dass die Bindung bei Therapien mit hohen Dosen möglicherweise konzentrationsabhängig wird. Serum-Albumin ist das wichtigste Bindungsprotein und macht etwa 55 bis 60 % der Bindung aus, 20 % binden an das saure Alpha1-Glykoprotein. Zusätzlich haben Studien zur Melphalan-Bindung gezeigt, dass eine irreversible Komponente besteht, die der Alkylierungsreaktion mit den Plasmaproteinen zuzuschreiben ist.

In einer weiteren Untersuchung wurde 10 Patienten (mit Ovarialkarzinomen bzw. multiplem Myelom) Melphalan in Dosen von 5 bis 23 mg/m² Körperoberfläche (entspricht ca. 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht) als Infusion über 2 Minuten appliziert. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State betrug 29,1 ± 13,6 Liter und das Volumen des zentralen Kompartiments 12,2 ± 6,5 Liter.

Bei 28 Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen, die 70 bis 200 mg/m² Körperoberfläche als 2- bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 40,2 ± 18,3 Liter und für das zentrale Kompartiment 18,2 ± 11,7 Liter.

Nach hyperthermer (39°C) Perfusion der unteren Gliedmaße mit Melphalan 1,75 mg/kg Körpergewicht bei 11 Patienten mit einer anderen Tumorerkrankung (fortgeschrittenem malignen Melanom) betrug das mittlere Volumen für die Verteilung im Steady State und im zentralen Kompartiment 2,87 ± 0,8 Liter bzw. 1,01 ± 0,28 Liter.

Melphalan zeigt eine begrenzte Penetration der Blut-Hirn-Schranke. Mehrere Prüfärzte haben Liquorproben entnommen, in denen das Arzneimittel nicht nachzuweisen war. Andererseits konnte Melphalan in einer einzelnen Hochdosisstudie in einer pädiatrischen Population in niedrigen Konzentrationen (~10 % der Konzentration im Plasma) im Liquor nachgewiesen werden.

Biotransformation

Aus den In-vivo- und In-vitro-Daten lässt sich schlussfolgern, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung der entscheidende Faktor für die Halbwertzeit des Arzneimittels beim Menschen ist.

Elimination

Bei 13 Patienten, die Melphalan oral in einer Dosierung von 0,6 mg/kg Körpergewicht erhielten, betrug die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit im Plasma 90 ± 57 Minuten, wobei 11 % des Wirkstoffs im 24 Stunden-Urin nachgewiesen wurden.

Bei 8 Patienten, die eine einzelne Bolus-Dosis von 0,5 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhielten, wurden zusammengefasste initiale und terminale Halbwertzeiten von 7,7 ± 3,3 Minuten bzw. 108 ± 20,8 Minuten berichtet. Maximale Plasmakonzentrationen für die Abbauprodukte Mono- und Dihydroxymelphalan traten nach ca. 60 bzw. 105 Minuten nach der Injektion von Melphalan auf. Eine ähnliche Halbwertzeit von 126 ± 6 Minuten wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Serum des Patienten in vitro (37°C) hinzugefügt wurde, woraus sich schlussfolgern lässt, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung der entscheidende Faktor für die Halbwertzeit des Arzneimittels beim Menschen sein könnte.

Nach einer zweiminütigen Infusion in Dosen von 5 bis 23 mg/m² Körperoberfläche (entspricht ca. 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht) an 10 Patienten mit Ovarialkarzinom oder multiplem Myelom, waren die gepoolten initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten 8,1 ± 6,6 Minuten bzw. 76,9 ± 40,7 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 342,7 ± 96,8 ml/Minute angegeben.

Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, die intravenös hohe Dosen Melphalan (140 mg/m² Körperoberfläche) bei forcierter Diurese erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertzeiten von 6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten gemessen. Die mittleren initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten von 8,8 ± 6,6 bzw. 73,1 ± 45,9 Minuten wurden bei 28 Patienten mit verschiedenen Malignitäten erfasst, die Dosen zwischen 70 und 200 mg/m² Körperoberfläche als eine Infusion über 2 bis 20 Minuten erhielten. Die mittlere Clearance wurde mit 564,6 ± 159,1 ml/Minute angegeben.

Nach hyperthermer (39°C) Perfusion der unteren Gliedmaße mit 1,75 mg/kg Körpergewicht bei 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom betrugen die mittleren initialen und terminalen Halbwertzeiten 3,6 ± 1,5 Minuten bzw. 46,5 ± 17,2 Minuten; die mittlere Clearance wurde mit 55,0 ± 9,4 ml/Minute angegeben.

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshalbwertzeit von Melphalan gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Clearance von Melphalan kann bei Nierenfunktionsstörungen verringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität

Melphalan ist mutagen im Tierversuch.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien an Ratten mit einer einzigen intraperitonealen Injektion von Melphalan in einer Dosis, die dem 0,48-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) entspricht, ergaben embryoletale und teratogene Wirkungen. Zu den kongenitalen Anomalien gehörten Anomalien des Gehirns (Unterentwicklung, Deformation, Meningozele und Encephalozele), des Auges (Anophthalmie und Mikropthalmus), Verkleinerung des Unterkiefers und des Schwanzes sowie Hepatozele. Nach einer Exposition mit einer Mindestdosis des 0,48-fachen der MRHD und des 0,81-fachen der MRHD am 6. bzw. 9. Tag traten hohe fötale Verluste auf und fötale Anomalien wurden beobachtet. Eine Einzeldosis des 2,42-fachen der MRHD an den Tagen 12 bis 14 führte zur Embryoletalität (30 %), aber nicht zu fötalen Anomalien (siehe Abschnitt 4.6).

Fertilitätsstudien

Bei Mäusen zeigte intraperitoneal verabreichtes Melphalan in einer Dosis von 7,5 mg/kg Reproduktionseffekte, die sich bei männlichen Tieren auf zytotoxische Wirkungen in bestimmten Phasen der Spermatogenese zurückführen lassen, und induzierte dominante letale Mutationen und vererbbare Translokationen in post-meiotischen Keimzellen, insbesondere in der mittleren bis späten Phase der Spermatogenese.

Die weiblichen Tiere erhielten Melphalan in klinisch relevanter Dosierung und wurden dann für den Großteil ihrer reproduktiven Lebenszeit mit unbehandelten Männchen untergebracht. Eine ausgeprägte Verkleinerung der Wurfgröße wurde im ersten Intervall nach der Behandlung beobachtet, gefolgt von einer fast vollständigen Erholung. Danach wurde ein allmählicher Rückgang der Wurfgröße beobachtet. Gleichzeitig wurde ein Rückgang des Anteils der produktiven Weibchen beobachtet, der im Zusammenhang mit einer induzierten Verringerung der Zahl an kleinen Follikeln stand (siehe Abschnitt 4.6).

Genotoxizität

Melphalan wurde in einer Reihe von Kurzzeittests sowohl in vitro als auch in vivo auf Genotoxizität geprüft. Bei Mäusen führte die intraperitoneale Verabreichung von Melphalan in Dosen, die dem 0,10- bis 3,25-fachen der MRHD entsprachen, zu einem Anstieg der Häufigkeit von dominant letalen Mutationen, Chromosomenaberrationen, Schwesterchromatidaustausch, Mikronuklei- und DNA-Strangbrüchen.

Die beobachteten Mutationen waren in erster Linie auf große Deletionen in den postspermatogonialen Zellen zurückzuführen, während in den spermatogonialen Zellen andere Arten von mutagenen Mechanismen vorherrschten. Diese In-vivo-Daten werden durch In-vitro-Studien gestützt, die zeigen, dass die Behandlung von Zellkulturen mit Melphalan (in Konzentrationen von 0,1 bis 25 μM) ebenfalls DNA-Schäden auslöste.

Darüber hinaus induzierte es Aneuploidie und geschlechtsgebundene rezessive tödliche Mutationen bei Drosophila sowie Mutationen bei Bakterien. Im Ames-Test war es bei Konzentrationen von 200 μg/Platte und mehr bei allen Stämmen positiv. Die mutagene Aktivität von Melphalan war in Gegenwart von S9-metabolisierenden Präparaten aus der Leber um das Dreifache erhöht, was unerwartet ist, da davon ausgegangen wird, dass Melphalan keine Leberaktivierung benötigt, um eine zytotoxische Wirkung zu entfalten.

Karzinogenität

Melphalan ist ein direkt wirkendes alkylierendes Mittel, das über einen genotoxischen Mechanismus krebserregend ist, was durch Tierstudien hinreichend belegt ist.

Bei Ratten wurde nach intraperitonealer Verabreichung von Melphalan in Dosen vom 0,15 - 1,61-fachen der MRHD über die Entwicklung neoplastischer Tumore berichtet; bei Mäusen wurde das karzinogene Potenzial bei Dosen vom 0,02 - 1,39-fachen der MRHD beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Povidon K12

Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung)

Lösungsmittel

Natriumcitrat (Ph. Eur.)

Propylenglycol

Ethanol

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Melphalan Hikma ist nicht kompatibel mit Dextrose-haltigen Infusionslösungen. Es soll NUR mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung verwendet werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Rekonstituierte Lösung: Nach der Rekonstitution muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Nicht verwendete Lösung muss verworfen werden. Die rekonstituierte Lösung darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da sich der Wirkstoff absetzen kann. Melphalan ist nur begrenzt haltbar und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt mit steigender Temperatur rasch zu.

Rekonstituierte und weiter verdünnte Lösung zur Infusion: Die Gesamtzeit von der Zubereitung der Injektionslösung bis zum Abschluss der Infusion sollte 1,5 Stunden nicht überschreiten.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach der Rekonstitution und nach der Verdünnung sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Glas Typ 1, verschlossen mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen und versiegelt mit einem Flip-off-Schnappdeckel aus Aluminium.

Packungsgröße:

Eine Packung enthält 1 Durchstechflasche mit Pulver und eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 50 mg Melphalan.

Eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 10 ml Lösungsmittel zur Rekonstitution des Pulvers.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Wie bei allen Zytostatika ist bei der Zubereitung von Mephalan Hikma Vorsicht geboten. Fachkräfte, die mit Zytostatika arbeiten, sollten die gebotene Sorgfalt walten lassen.

Die übliche Vorgehensweise beim Umgang mit zytotoxischen Substanzen und ihrer Entsorgung ist zu beachten:

• Die Mitarbeiter sind in der Rekonstitution des Arzneimittels zu unterweisen. - Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit diesem Arzneimittel auszuschließen. - Das Personal muss bei der Rekonstitution des Präparats geeignete Schutzkleidung mit

  Gesichtsmaske, Schutzbrille und Handschuhen tragen.

• Alle Gegenstände, die zur Verabreichung oder Reinigung verwendet werden, einschließlich der

  Handschuhe, sind in Abfallbehältern für kontaminiertes Material einer Hochtemperaturverbrennung zuzuführen. Flüssigabfall kann mit viel Wasser abgeleitet werden.

Bei versehentlichem Augenkontakt mit Melphalan Hikma sofort mit Natriumchlorid-Augenspülung oder viel Wasser spülen und unverzüglich einen Arzt aufsuchen. Bei Hautkontakt sind die betroffenen Stellen sofort mit Seife und viel kaltem Wasser abzuwaschen und unverzüglich ein Arzt zu konsultieren. Verschüttete Lösung sollte sofort mit einem feuchten Papiertuch aufgewischt werden, welches nach der Verwendung in einen Beutel zur Entsorgung von Hochrisikoabfall gegeben werden muss. Die kontaminierten Flächen müssen mit reichlich Wasser abgewaschen werden.

Zubereitung von Melphalan Hikma Pulver und Lösungsmittel für Injektions-/Infusionslösungen:

Melphalan Hikma Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung sollte bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) durch Rekonstitution des gefriergetrockneten Pulvers mit dem mitgelieferten Lösungsmittel hergestellt werden.

Es ist wichtig, dass das gefriergetrocknete Pulver und das Lösungsmittel vor der Herstellung der Lösung Raumtemperatur aufweisen. Das Erwärmen des Lösungsmittels in der Hand kann die Rekonstitution erleichtern. 10 ml des Lösungsmittels sollten schnell auf einmal in die Durchstechflasche mit dem gefriergetrockneten Pulver gegeben werden und sofort kräftig geschüttelt werden (etwa 1 Minute lang), bis eine klare Lösung ohne sichtbare Partikel entsteht. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Die resultierende Lösung enthält das Äquivalent von 5 mg wasserfreiem Melphalan pro ml und hat einen pH-Wert von etwa 6,5.

Die gebrauchsfertige Injektionslösung von Melphalan Hikma verfügt über eine begrenzte Stabilität und sollte unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösung, die nach einer Stunde übrig ist, muss nach den Standardrichtlinien für die Handhabung und Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln entsorgt werden.

Die rekonstituierte Lösung darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da dies zu Ausfällungen führt.

Sollten in den rekonstituierten oder verdünnten Lösungen sichtbare Trübungen oder Kristallisationen auftreten, ist die Zubereitung zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Str. 13

82152 Martinsried

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

142357

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Oktober 2024

10. STAND DER INFORMATION

[Date of Approval]

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.