Madonella 0,15mg/0,03mg Dragees – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Madonella 0,15 mg/0,03 mg Dragees

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Dragee enthält 0,15 mg Levonorgestrel und 0,03 mg Ethinylestradiol

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jedes Dragee enthält 33 mg Lactose-Monohydrat und 22,46 mg Saccharose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weiße, runde, bikonvexe überzogene Tabletten (Dragees).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Orale hormonelle Schwangerschaftsverhütung

Bei der Entscheidung, Madonella zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Madonella mit dem anderer kombinierter hormoneller Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Einnahme von Madonella

Die Dragees müssen jeden Tag, etwa zur gleichen Zeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden.

Ein Dragee wird täglich über 21 aufeinanderfolgende Tage eingenommen. Jede darauffolgende Blisterpackung wird nach einer 7-tägigen Einnahmepause, während der in der Regel eine Abbruchblutung einsetzt, angebrochen. Die Abbruchblutung beginnt in der Regel am 2. oder 3. Tag nach Einnahme des letzten Dragees und sie kann auch noch anhalten, wenn die nächste Blisterpackung angebrochen wird.

Erste Einnahme von Madonella

Keine hormonelle Schwangerschaftsverhütung im vergangenen Monat. Mit der Einnahme der Dragees soll am ersten Tag des natürlichen Zyklus der Frau (= dem ersten Tag der Menstruationsblutung) begonnen werden. Mit der Einnahme der Dragees kann auch am zweiten bis fünften Tag begonnen werden, aber dann wird während des ersten Zyklus in den ersten 7 Tagen die zusätzliche Anwendung einer Barrieremethode (z. B. Kondom) empfohlen.

Wechsel von einem anderen hormonellen Kombinationspräparat zur

Schwangerschaftsverhütung (kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK), Vaginalring oder transdermales Pflaster):

Das erste Dragee ist am Tag nach der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des vorherigen Kontrazeptivums oder spätestens am Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall einzunehmen. Im Falle des Wechsels von einem Vaginalring oder transdermalen Pflaster ist das erste Dragee am Tag nach der Entfernung einzunehmen oder spätestens an dem Tag, an dem die nächste Anwendung fällig gewesen wäre.

Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Mini-Pille, Injektion, Implantat oder von einem gestagenfreisetzenden Intrauterinsystem (IUS))

Der Wechsel von einer Mini-Pille kann an jedem beliebigen Tag des Zyklus erfolgen. Die Einnahme von Madonella soll am Tag nach dem Absetzen beginnen. Der Wechsel von einem Implantat oder IUS erfolgt am Tag der Entfernung des Implantats und von einer Injektion an dem Tag, an dem die nächste Injektion zu verabreichen ist. In diesen Fällen wird empfohlen, in den ersten 7 Tagen der Drageeeinnahme gleichzeitig eine zusätzliche empfängnisverhütende Methode anzuwenden.

Nach Abort im 1. Trimester

Die Frau kann sofort mit der Einnahme der Dragees beginnen. In diesem Fall ist es nicht notwendig, weitere schwangerschaftsverhütende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Nach Geburt oder Abort im 2. Trimester

Mit der Einnahme soll an Tag 21-28 nach der Geburt im Fall von nicht stillenden Frauen bzw. nach Abort im 2. Trimester begonnen werden, weil in dieser postpartalen Phase ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Störungen besteht. Wenn mit der Einnahme später begonnen wird, soll die Frau in den ersten 7 Tagen der Dragee-Einnahme zusätzlich eine Barrieremethode benutzen. Wenn die Frau aber bereits Geschlechtsverkehr hatte, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor sie mit der Einnahme der Dragees beginnt, oder sie soll die erste Menstruationsblutung abwarten.

Während der Stillzeit

Siehe Abschnitt 4.6.

Vergessene Einnahme von Dragees

Die kontrazeptive Wirksamkeit kann bei vergessener Drageeeinnahme vermindert sein, besonders wenn die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten wurde. Wenn die Einnahmezeit der Dragees um weniger als 12 Stunden überschritten wurde, ist die empfängnisverhütende Wirkung nicht verringert. Die Frau soll die Einnahme des Dragees so schnell wie möglich nachholen und die folgenden Dragees sollen dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Wenn die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten wurde, kann die empfängnisverhütende Wirkung verringert sein. Wenn die Einnahme eines Dragees vergessen wurde, kann nach den folgenden zwei Grundregeln vorgegangen werden:

1. 1. Die Einnahme der Dragees soll niemals länger als 7 Tage verzögert werden. 2. Die Dragees müssen 7 Tage ununterbrochen eingenommen werden, damit eine ausreichende Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Ovarial-Achse gewährleistet ist.

Deshalb kann für die tägliche Praxis folgender Rat gegeben werden:

Woche 1:

Die Einnahme des vergessenen Dragees soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass die Frau 2 Dragees zur gleichen Zeit einnehmen muss. Danach nimmt sie die Dragees zur gewohnten Zeit ein.

In den nächsten 7 Tagen soll sie eine zusätzliche Barrieremethode, wie z.B. ein Kondom, verwenden. Wenn die Frau in den vorausgegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr hatte, besteht das Risiko einer Schwangerschaft. Je mehr Dragees vergessen wurden und je näher die vergessene Einnahme am üblichen einnahmefreien Intervall liegt, desto höher ist das Schwangerschaftsrisiko.

Woche 2:

Die Einnahme des vergessenen Dragees soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass die Frau 2 Dragees zur gleichen Zeit einnehmen muss. Danach nimmt sie die Dragees zur gewohnten Zeit ein.

Vorausgesetzt, dass die Frau an den vorausgegangenen 7 Tagen vor dem vergessenen Dragee die Dragees korrekt eingenommen hat, müssen keine zusätzlichen Schutzmaßnahmen angewendet werden. Ist dies aber nicht der Fall oder, wenn mehr als 1 Dragee vergessen wurde, soll der Frau geraten werden, 7 Tage lang eine zusätzliche Barrieremethode (wie z.B. ein Kondom) zu verwenden.

Woche 3:

Da das einnahmefreie Intervall direkt bevorsteht, ist das Risiko eines Versagens der empfängnisverhütenden Wirkung sehr hoch. Die Verringerung des empfängnisverhütenden Schutzes kann jedoch durch Anpassung der Dragee-Einnahme verhindert werden. Vorausgesetzt, dass die Frau an den vorausgegangenen 7 Tagen vor dem vergessenen Dragee alle Dragees korrekt eingenommen hat, müssen keine zusätzlichen Schutzmaßnahmen angewendet werden, wenn eine der folgenden beiden Alternativen befolgt wird. Wenn dies nicht der Fall ist, soll die Frau sich entsprechend der ersten der beiden nachfolgend genannten Möglichkeiten verhalten. Zusätzlich soll an den nächsten 7 Tagen gleichzeitig eine Barrieremethode (wie z.B. ein Kondom) verwendet werden.

1. 1. Die Einnahme des vergessenen Dragees soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass die Frau 2 Dragees zur gleichen Zeit einnehmen muss. Danach sollen die Dragees wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Mit der Einnahme der Dragees in der nächsten Blisterpackung soll unmittelbar nach Einnahme des letzten Dragees aus der aktuellen Blisterpackung begonnen werden, d.h. zwischen den Blisterpackungen wird kein einnahmefreies Intervall eingeschoben. Eine Abbruchblutung ist bis zum Ende der zweiten Blisterpackung unwahrscheinlich, aber es kann sein, dass an den Einnahmetagen Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.
2. 2. Die Einnahme der Dragees aus der aktuellen Blisterpackung kann auch sofort abgebrochen werden. In diesem Fall soll nach einer einnahmefreien Pause von bis zu 7 Tagen, einschließlich der Tage, an denen die Einnahme der Dragees vergessen wurde, mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung begonnen werden.

Wenn die Frau die Drageeeinnahme vergessen hat und in der ersten normalen einnahmefreien Pause keine Abbruchblutung auftritt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Empfehlungen bei gastrointestinalen Störungen

Im Fall von schweren gastrointestinalen Störungen (z. B. Erbrechen oder Diarrhö) werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig aufgenommen und eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode soll angewendet werden.

Wenn Erbrechen oder starke Diarrhö in den ersten 3 - 4 Stunden nach der Einnahme des Dragees auftritt, soll so schnell wie möglich ein Ersatz-Dragee eingenommen werden. Das neue Dragee soll möglichst innerhalb von 12 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit eingenommen werden. Vergehen mehr als 12 Stunden, sind die gleichen Anweisungen wie für vergessene Dragees zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn die Frau ihre gewohnte Drageeeinnahme nicht verändern will, soll sie die notwendige(n) Zusatzdragee(s) aus einer anderen Blisterpackung einnehmen.

Verschieben oder Verzögern der Abbruchblutung:

Um die Abbruchblutung zu verzögern, soll die Frau nach Einnahme des letzten Dragees aus der aktuellen Packung ohne einnahmefreie Pause sofort mit der Drageeeinnahme aus der nächsten Blisterpackung Madonella fortfahren. Die verlängerte Einnahme kann nach Wunsch fortgesetzt werden, bis alle Dragees in der zweiten Blisterpackung verbraucht sind. Während der verlängerten Einnahme können Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Mit der regelmäßigen Einnahme von Madonella wird nach der üblichen 7-tägigen einnahmefreien Pause begonnen.

Um den Wochentag, an dem die Abbruchblutung bei der Drageeeinnahme aus der aktuellen Packung einsetzt, zu ändern, kann die bevorstehende einnahmefreie Pause um so viele Tage wie gewünscht verkürzt werden. Je kürzer die Pause, desto höher das Risiko, dass keine Abbruchblutung einsetzt und dass während der Einnahme der Dragees aus der zweiten Blisterpackung Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten (was auch beim Verschieben einer Periode der Fall sein kann). Die einnahmefreie Pause darf keinesfalls verlängert werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Madonella bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinationspräparate zur oralen Empfängnisverhütung dürfen bei Vorliegen einer der nachfolgend aufgeführten Bedingungen nicht eingenommen werden. Wenn einer dieser Fälle während der Anwendung von Kombinationspräparaten zur oralen Empfängnisverhütung zum ersten Mal eintritt, muss das Präparat sofort abgesetzt werden:

• Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit

    Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z.B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für venöse Thromboembolie, wie z.B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein C-Mangel oder Protein S-Mangel

  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4) o Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer

    Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte

    (z.B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z.B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Erkrankung (z.B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle

    Thromboembolie, wie z.B. Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans) o Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte o Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer

    Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung
    • Schwere Hypertonie
    • Schwere Dyslipoproteinämie

• Schwere bestehende oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange sich die

  Leberfunktionswerte noch nicht wieder normalisiert haben;

• bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis im Zusammenhang mit schwerer

  Hypertriglyzeridämie;

• bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (gutartig oder bösartig); • bekannte oder vermutete durch Sexualsteroide beeinflusste maligne Tumoren (z.B. der

  Geschlechtsorgane oder der Brüste);

• nicht abgeklärte vaginale Blutungen;
• Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5); • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Madonella ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir enthalten, mit Arzneimitteln, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Die Eignung von Madonella sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Madonella beendet werden sollte.

1. 1. Kreislaufstörungen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung eines kombinierten hormonellen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung.

Arzneimittel, die Levonorgestrel, wie Madonella, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Die Entscheidung, Madonella anzuwenden, sollte nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Madonella, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einzelnen Frauen kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Epidemiologische Studien mit Frauen, die niedrigdosierte (< 50 μg Ethinylestradiol) kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden, ergaben, dass im Verlauf eines Jahres bei ca. 6 bis 12 von 10.000 Frauen eine VTE auftritt.

Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines

n 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden.

1 Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrelhaltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6

Die Anzahl an VTE pro Jahr ist geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1-2% der Fälle tödlich.

Jährliche Anzahl an VTE-Ereignissen pro 10.000 Frauen.

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von oralen Kontrazeptiva über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren, Gehirn oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Madonella ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die insgesamt zu einem hohen Risiko für eine Venenthrombose führen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

• Unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;
• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird,
• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein. Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:
• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;
• plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;
• stechender Brustschmerz;
• starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;
• schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfektionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle).

Madonella ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Köperseite;
• plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsstörungen;
• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;
• plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;
• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;
• Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome weisen auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums;
• in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;
• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;
• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;
• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;
• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.
• Tumoren

• Gebärmutterhalskrebs

  In einigen epidemiologischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Gebärmutterhalskrebs bei Langzeitanwenderinnen von KOK (kombinierte orale Kontrazeptiva) berichtet, aber es ist nach wie vor unklar, in welchem Ausmaß dies durch Auswirkungen von Sexualverhalten und anderen Faktoren, wie z. B. dem humanen Papillomavirus (HPV), beeinflusst werden kann.

• Brustkrebs

  Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen, ein leicht erhöhtes relatives Risiko (RR=1,24) für Brustkrebs aufweisen. Dieses erhöhte Risiko wurde im Lauf von 10 Jahren nach Absetzen des KOK allmählich geringer. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren nur selten vorkommt, ist der Anstieg in der Zahl der diagnostizierten Brustkrebsfälle bei gegenwärtigen und vergangenen Anwenderinnen von KOK im Vergleich mit dem Brustkrebsrisiko während der gesamten Lebenszeit gering. Diese Studien liefern keine Hinweise für einen kausalen Zusammenhang.

  Das beobachtete Muster eines erhöhten Risikos kann damit zusammenhängen, dass Brustkrebs bei Anwenderinnen von KOK früher diagnostiziert wird, oder es kann auf die biologischen Wirkungen von KOK zurückzuführen sein oder eine Kombination beider sein. Die bei Anwenderinnen von KOK diagnostizierten Mammakarzinome tendieren dazu, klinisch weniger fortgeschritten zu sein als bei Nichtanwenderinnen.

• Lebertumoren

  Bei Anwenderinnen von KOK wurden in seltenen Fällen gutartige (z. B. Leberzelladenom, fokale noduläre Hyperplasie) und noch seltener bösartige Lebertumoren berichtet. Diese Tumoren haben in vereinzelten Fällen zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen geführt. Bei Auftreten von starken Schmerzen im Oberbauch, Lebervergrößerung oder Anzeichen von intraabdominalen Blutungen bei Frauen, die KOK einnehmen, muss ein Lebertumor als Differentialdiagnose in Erwägung gezogen werden.

• Andere Erkrankungen

• Depression

  Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

• Hypertriglyzeridämie

  Bei Frauen mit Hypertriglyzeridämie oder Hypertriglyzeridämie in der Familienanamnese kann unter Einnahme von KOK ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis bestehen.

• Lebererkrankungen

  Akute und chronische Leberfunktionsstörungen können eine Unterbrechung der KOK-Einnahme erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionsparameter wieder normalisiert haben.

• Hypertonie

  Obwohl bei vielen Frauen unter Einnahme von KOK leichte Blutdruckanstiege gemeldet wurden, sind klinisch bedeutende Blutdruckanstiege selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist ein sofortiges Absetzen des KOK notwendig. Sollten, bei bereits vorhandener Hypertonie und der Einnahme von KOK, konstant oder signifikant erhöhte Blutdruckwerte nicht angemessen auf eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Mitteln ansprechen, muss das KOK abgesetzt werden. Die KOK-Anwendung kann wieder in Betracht gezogen werden, wenn normotensive Werte mit der antihypertensiven Therapie erreicht werden können.

• Angioödem

  Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

• Glucoseintoleranz/Diabetes

  Obwohl KOK einen Effekt auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben können, gibt es keinen Beleg für eine Notwendigkeit das Therapieregime bei Diabetikerinnen, die niedrig dosierte KOK (die weniger als 0,05 mg Ethinylestradiol enthalten) anwenden, zu ändern. Dennoch sollten Diabetikerinnen sorgfältig überwacht werden, besonders in der frühen Phase der Anwendung von KOK.

• Sonstige

  Ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung steroidaler Geschlechtshormone aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen der KOK erforderlich.

  Die folgenden Erkrankungen sollen Berichten zufolge sowohl in der Schwangerschaft als auch unter Anwendung eines KOK auftreten bzw. sich verschlechtern, jedoch konnte der Zusammenhang mit der Anwendung von KOK nicht bewiesen werden: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus, Cholelithiasis, Porphyrie, disseminierter Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sydenham Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingte Schwerhörigkeit.

  Bei Anwendung von KOK wurde über eine Verschlechterung endogener Depressionen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

  Chloasma kann insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der medizinischen Anamnese auftreten. Frauen mit einer Veranlagung zu Chloasma sollten sich während der Einnahme von KOKs nicht der Sonne oder ultravioletter Strahlung aussetzen.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Madonella muss eine vollständige Anamnese (mit Erhebung der Familienanamnese) erfolgen und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Madonella im Vergleich zu anderen KHK, der Symptome einer VTE und ATE, der bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist. Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsrichtlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonelle Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Reduzierte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva kann reduziert sein, wenn Dragees vergessen wurden (siehe Abschnitt 4.2), Erbrechen oder Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.2) oder gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Reduzierte Zykluskontrolle

Wie bei allen kombinierten oralen Kontrazeptiva kann es insbesondere in den ersten Monaten zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Die Untersuchung unregelmäßiger Blutungen sollte deshalb nach einer Adaptationsphase von ca. 3 Zyklen in Betracht gezogen werden.

Wenn es nach zuvor regelmäßigen Zyklen zu unregelmäßigen Blutungen kommt, sollten nicht-hormonelle Ursachen in Betracht gezogen werden und angemessene Diagnosemaßnahmen sind angezeigt, um bösartige Erkrankungen oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage miteinschließen.

Manchmal kann die Abbruchblutung im einnahmefreien Intervall gänzlich ausbleiben. Wenn die Dragees gemäß den in Abschnitt 4.2 beschriebenen Anweisungen eingenommen wurden, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn die Dragees aber vor der ersten ausbleibenden Abbruchblutung nicht weisungsgemäß eingenommen wurden oder, wenn zwei Abbruchblutungen überfällig sind, sollte vor der weiteren Einnahme der KOK eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Sonstige Bestandteile mit bekanntem Effekt

Madonella enthält Lactose:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Madonella nicht einnehmen.

Madonella enthält Saccharose:

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz sollten Madonella nicht einnehmen.

Madonella enthält Natrium:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dragee, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hinweis: Die Fachinformationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollten zu Rate gezogen werden, um mögliche Wechselwirkungen zu identifizieren.

Wechselwirkungen zwischen kombinierten Kontrazeptiva und anderen Arzneimitteln können zu einem Anstieg oder einer Verringerung der Plasmakonzentrationen des Estrogens und des Gestagens führen.

Die Verringerung der Plasmakonzentrationen des Estrogens und des Gestagens kann eine erhöhte Inzidenz von Zwischenblutungen zur Folge haben und kann die Wirksamkeit des kombinierten Kontrazeptivums herabsetzen.

Kontraindizierte Kombinationen

• Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.3)

  Verringerte Plasmakonzentrationen des hormonellen Kontrazeptivums aufgrund der enzyminduzierenden Wirkung von Johanniskraut, mit dem Risiko der verminderten Wirksamkeit oder sogar Wirkungsverlust, welches schwerwiegende Folgen haben kann (Schwangerschaft)

• Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir (siehe Abschnitt 4.3) Erhöhte Hepatotoxizität

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis C-Virus-Infektionen (HCV) mit Arzneimitteln behandelt wurden, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen beobachtet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Daher müssen Anwenderinnen von Madonella auf eine alternative Verhütungsmethode (z. B. Verhütungsmittel, die nur ein Gestagen enthalten, oder nicht-hormonelle Methoden) wechseln, bevor sie mit der Behandlung mit diesen Arzneimittelkombinationen beginnen. 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit diesen Arzneimittelkombinationen kann mit Madonella wieder begonnen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

• Einfluss anderer Arzneimittel auf Madonella

Wechselwirkungen können mit Arzneimitteln auftreten, die mikrosomale Enzyme induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen.

Handhabung

Die Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Eine maximale Enzyminduktion kann im Allgemeinen innerhalb von einigen Wochen beobachtet werden. Nach Behandlungsende kann die Enzyminduktion ca. 4 Wochen erhalten bleiben.

Kurzzeitbehandlung

Frauen, die mit einem enzyminduzierenden Arzneimittel behandelt werden, sollten vorübergehend zusätzlich zum KOK eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Zeit der Behandlung mit der Begleitmedikation und noch 28 Tage nach deren Absetzen angewendet werden.

Falls die Arzneimittelbehandlung über das Ende der KOK-Packung mit 21 Dragees hinausgeht, sollte sofort nach der vorherigen Packung des KOK, ohne einnahmefreies Intervall, mit der nächsten Packung begonnen werden.

Langzeitbehandlung

Bei Frauen unter längerfristiger Behandlung mit enzyminduzierenden Wirkstoffen wird die Anwendung einer anderen zuverlässigen, nicht-hormonellen Verhütungsmethode empfohlen.

In der Literatur wurden folgende Wechselwirkungen berichtet:

Substanzen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirksamkeit von KOK durch Enzyminduktion) z.B.: Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion wie Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat und Produkte, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Substanzen mit variablen Wirkungen auf die Clearance von KOK:

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK können viele Kombinationen von HIV-Proteasehemmern und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern inklusive Kombinationen von HCV-Hemmern die Plasmakonzentrationen von Estrogenen oder Progestagenen erhöhen oder erniedrigen. Die Auswirkungen solcher Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein. Daher sollte die Fachinformation von gleichzeitig verabreichten HIV/HCV-Arzneimitteln zu Rate gezogen werden, um potenzielle Wechselwirkungen und etwaige damit in Zusammenhang stehende Empfehlungen festzustellen. Im Zweifelsfall sollten Frauen, die unter einer Therapie mit Proteasehemmern oder nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern stehen, immer eine zusätzliche Barrieremethode zur Verhütung anwenden.

Substanzen, die die Clearance von KOK vermindern (Enzyminhibitoren): Die klinische Relevanz möglicher Wechselwirkungen mit Enzym-Inhibitoren bleibt unbekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4 Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Estrogen oder Progestagenen oder von beiden erhöhen.

• Wirkungen von Madonella auf andere Arzneimittel

KOK können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können Plasma- und Gewebskonzentrationen entweder zunehmen (z.B. Cyclosporin) oder abnehmen (z.B. Lamotrigin).

Klinische Daten lassen vermuten, dass Ethinylestradiol die Clearance von CYP1A2 Substraten hemmt und dadurch zu einem schwachen (z.B. Theophyllin) oder mittleren (z.B. Tizanidin) Anstieg in deren Plasmakonzentration führt.

• Andere Wechselwirkungen

Modafinil

Risiko der Verminderung der kontrazeptiven Wirkung während der Behandlung und für einen Zyklus nach dem Ende der Behandlung mit Modafinil aufgrund des Potenzials der Enzyminduktion. Normaldosiertes orales Kontrazeptivum oder andere Verhütungsmethode anwenden.

Vemurafenib

Risiko der Verringerung der Estrogen- und Gestagenkonzentrationen, mit dem sich daraus ergebenen Risiko des Wirkungsverlusts.

Perampanel

Perampanel-Dosen von oder größer als 12 mg/d: Risiko der verminderten kontrazeptiven Wirkung. Bevorzugt andere kontrazeptive Methode verwenden, vorzugsweise mechanisch.

Ulipristal

Risiko einer antagonistischen Beeinflussung der Wirkung des Gestagens. Nach dem Ende der Einnahme von Ulipristal dürfen kombinierte Kontrazeptiva für mindestens 12 Tage nicht eingenommen werden.

Rufinamid

Mäßige Verringerung der Ethinylestradiol-Konzentrationen. Bevorzugt andere kontrazeptive Methode verwenden, vorzugsweise mechanisch.

Etoricoxib

Etoricoxib-Dosierungen von 60 bis 120 mg/Tag haben eine 1,4 bis 1,6-fache Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol gezeigt, respektive wenn eine gleichzeitige Einnahme eines KOK, das 0,035 mg Ethinylestradiol enthält, erfolgt.

Labortests

Die Anwendung kontrazeptiver Steroide kann die Ergebnisse bestimmter Labortests, einschließlich der biochemischen Parameter für Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, die Plasmaspiegel für (Transport)-Proteine, z.B. kortikosteroidbindendes Globulin und Lipid/Lipoprotein-Fraktionen, Parameter für den Kohlenhydratstoffwechsel und Parameter für Koagulation und Fibrinolyse beeinflussen. Veränderungen bleiben in der Regel innerhalb des normalen Laborreferenzbereiches.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Madonella ist in der Schwangerschaft nicht angezeigt.

Wenn es während der Behandlung mit Madonella zu einer Schwangerschaft kommt, ist die Einnahme unverzüglich abzusetzen.

Ergebnisse umfangreicher epidemiologischer Studien zeigen weder ein erhöhtes Risiko für Geburtsdefekte bei Kindern von Frauen, die vor der Schwangerschaft KOK eingenommen hatten, noch teratogene bei unbeabsichtigter Einnahme eines oralen Kontrazeptivums in einem frühen Stadium der Schwangerschaft.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt soll vor der erneuten Anwendung nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Die Laktation kann durch orale Kontrazeptiva beeinflusst werden, weil sie die Menge der Muttermilch verringern und ihre Zusammensetzung verändern können. Deshalb kann die Anwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva nicht allgemein empfohlen werden, solange die stillende Mutter ihr Baby nicht komplett abgestillt hat. Kleine Mengen empfängnisverhütender Steroide und/oder ihre Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Diese Mengen könnten das Kind beeinträchtigen. Wenn die Anwenderin stillen möchte, soll ihr eine andere Verhütungsmethode empfohlen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurde keine Studie zur Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bislang wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von KOK beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Einnahme von Ethinylestradiol/Levonorgestrel berichtet:

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden bei Frauen unter KOK berichtet, die in Abschnitten 4.3 und 4.4 diskutiert werden:

• Venöse thromboembolische Störungen
• Arterielle thromboembolische Störungen
• Angioödem
• Hypertonie
• Gebärmutterhalskrebs
• Lebertumoren

• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Chloasma, Erythema nodosum - Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes,

  Herpes gestationis, Chorea minor (Sydenham), Hämolytisch-urämisches Syndrom, cholestatischer Ikterus

Die Häufigkeit von Brustkrebsdiagnosen ist bei Anwenderinnen von KOK leicht erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren nur selten vorkommt, ist die zusätzliche Fallzahl im Verhältnis zu dem Gesamtrisiko für Brustkrebs gering. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitten 4.3 und 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung mit oralen Kontrazeptiva sind bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern unter 12 Jahren berichtet worden. Symptome einer Überdosierung können sich als Übelkeit, Erbrechen, Brustschmerzen, Schwindelgefühl, Abdominalschmerzen, Benommenheit/Müdigkeit und vaginalen Blutungen bei jungen Mädchen äußern. Es gibt kein Antidot; die weitere Behandlung sollte rein symptomatisch erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Hormonelle Kontrazeptiva zur systemischen Anwendung, Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen

ATC-Code: G03AA07

Wirkmechanismus

Die empfängnisverhütende Wirkung von Madonella beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren, von denen die wichtigsten die Hemmung der Ovulation und die Veränderungen des Endometriums und des Zervikalschleims sind.

Kombinierte orale Kontrazeptiva haben bei korrekter Einnahme eine Versagensquote von etwa 1% pro Jahr. Die Versagensquote kann ansteigen, wenn Tabletten bzw. Dragees vergessen oder nicht korrekt eingenommen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Levonorgestrel

Resorption:

Levonorgestrel wird nach oraler Verabreichung von Madonella schnell und nahezu vollständig absorbiert. Nach oraler Gabe wird der Spitzenplasmaspiegel von Levonorgestrel nach 30 bis 120 Minuten erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt bei fast 100% und Levonorgestrel unterliegt keinem First-Pass-Metabolismus.

Verteilung:

Levonorgestrel bindet zu einem großen Teil an Albumin und SHBG (Sex Hormon Binding Globulin) in Plasma.

Biotransformation:

Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über eine Reduzierung der Δ4-3-oxo-Gruppe und Hydroxylierung an Positionen 2α, 1β und 16β, gefolgt von Konjugation. Die Mehrheit der im Blut zirkulierenden Metaboliten sind Sulfate von 3α, 5β-Tetrahydro-Levonorgestrel, während die Ausscheidung hauptsächlich in Form von Glucuroniden erfolgt. Ein Teil des ursprünglichen Levonorgestrels zirkuliert auch als 17ß-Sulfat. Die metabolische Clearance unterliegt einer ausgeprägten interindividuellen Schwankung, die teilweise die bei Patienten beobachtete starke Schwankung der Levonorgestrel-Konzentrationen erklären kann.

Elimination:

Levonorgestrel wird mit einer mittleren T_½ von ungefähr 36 Stunden im Steady State eliminiert. Levonorgestrel und seine Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin (40%-68%) und zu ungefähr 16%-48% im Fäzes ausgeschieden.

Ethinylestradiol

Resorption:

Ethinylestradiol wird schnell und nahezu vollständig über den Gastrointestinaltrakt absorbiert und die Spitzenplasmaspiegel werden nach 60 bis 180 Minuten erreicht. Nach präsystemischer Konjugation und First-Pass-Metabolismus beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 40-45%. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Fläche unter der Kurve und C_max über die Zeit leicht ansteigen.

Verteilung:

Ethinylestradiol ist zu 98,8% an Plasmaprotein, und zwar fast vollständig an Albumin gebunden.

Biotransformation

Ethinylestradiol durchläuft präsystemische Konjugation in der Dünndarmschleimhaut und in der Leber. Hydrolyse der direkten Konjugate von Ethinylestradiol durch die Darmflora ergibt Ethinylestradiol, das reabsorbiert werden kann und so ein enterohepatischer Kreislauf entsteht. Der primäre Metabolisierungsweg von Ethinylestradiol ist die durch Cytochrom P-450 vermittelte Hydroxylierung, wobei die Hauptmetaboliten 2-OH-Ethinylestradiol und 2-Methoxy-Ethinylestradiol sind. 2-OH-Ethinylestradiol wird zu chemisch reaktiven Metaboliten weiter metabolisiert.

Elimination:

Ethinylestradiol wird aus dem Plasma mit einer T_½ von ungefähr 29 Stunden (26-33 Stunden) eliminiert, wobei die Plasma-Clearance zwischen 10-30 l/Stunde schwankt. Die Ausscheidung der Konjugaten von Ethinylestradiol und seiner Metaboliten erfolgt mit dem Urin und dem Fäzes (Verhältnis 1:1).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Ethinylestradiol und Levonorgestrel ist gering. Aufgrund ausgeprägter Unterschiede zwischen Spezies besitzen die präklinischen Resultate nur einen eingeschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung von Estrogenen beim Menschen.

In Versuchstieren zeigten Estrogene schon bei relativ niedrigen Dosen eine embryoletale Wirkung; Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Föten wurden beobachtet. Levonorgestrel zeigte eine virilisierende Wirkung in weiblichen Föten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen lieferten keine Hinweise auf Teratogenität über die Wirkung auf die Geschlechtsdifferenzierung hinaus.

Präklinische Daten auf Basis von konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität und karzinogenem Potenzial ergaben keine besonderen Risiken für den Menschen, die über die in anderen Abschnitten der Fachinformation beschriebenen hinausgehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Talkum, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliziumdioxid, Saccharose, Calciumcarbonat, Copovidon, Macrogol, Povidon, Carmellose-Natrium, Titandioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitäten:

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit:

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses:

Blisterpackung (PVC/PVDC-Aluminium) mit 21 und 3 x 21 Dragees

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Kwizda Pharma GmbH, 1160 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1-24754

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02.12.2002 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11.05.2010

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2024

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT:

Rezept- und apothekenpflichtig