Lunsumio – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lunsumio 1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Lunsumio 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lunsumio 1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Mosunetuzumab in 1 ml, in einer Konzentration von 1 mg/ml.

Lunsumio 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 30 mg Mosunetuzumab in 30 ml, in einer Konzentration von 1 mg/ml.

Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Technologie hergestellt wird.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche zu 1 mg enthält 0,6 mg Polysorbat 20.

Jede Durchstechflasche zu 30 mg enthält 18 mg Polysorbat 20.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,8 und einer Osmolalität von 240 – 356 mosm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Lunsumio als Monotherapie ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL), die bereits mindestens zwei vorherige systemische Behandlungen erhalten haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Lunsumio darf nur unter Überwachung von in der Anwendung von onkologischen Therapien qualifiziertem medizinischem Fachpersonal in einem Umfeld verabreicht werden, das medizinisch ausreichend ausgerüstet ist, um schwere Reaktionen wie das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome - CRS) und das Immuneffektorzellen-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) (siehe nachstehend und Abschnitt 4.4) zu behandeln.

Es ist wichtig, die Etiketten des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) verabreicht wird. Die intravenöse Darreichungsform von Lunsumio ist nicht zur subkutanen Verabreichung vorgesehen und darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Dosierung

Prophylaxe und Prämedikation

Lunsumio ist gut hydrierten Patienten zu verabreichen.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die empfohlene Prämedikation bei CRS und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions - IRRs).

Tabelle 1: Prämedikation, die Patienten vor einer Infusion von Lunsumio zu verabreichen ist

r

Die empfohlene Dosis von Lunsumio für jeden 21-Tage-Zyklus ist in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Dosis von Lunsumio für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom

.

Dauer der Behandlung

Lunsumio soll über 8 Zyklen verabreicht werden, es sei denn, bei einem Patienten kommt es zu inakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression.

re

n Lunsumio

. Verspätete oder versäumte Anwendung

Tabelle 3: Empfehlungen für die Wiederaufnahme der Therapie mit der intravenösen Infusion von Lunsumio nach Verzögerung bei der Anwendung

* Für die Dosen an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 im nächsten Zyklus bei allen Patienten Prämedikation gemäß

Tabelle 1 verabreichen.

Bitte beachten, dass sich alle Verweise auf Zyklus und Tag auf den nominalen Zyklus und Tag beziehen.

Dosisanpassung

Bei Patienten, bei denen Reaktionen von Grad 3 oder 4 (z. B. schwerwiegende Infektion, Tumor Flares [Aufflackern der Tumorerkrankung], Tumorlysesyndrom) auftreten, ist die Behandlung vorübergehend auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.4).

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS ist auf Basis des klinischen Bildes zu identifizieren (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie, wie z. B. Infektionen/Sepsis, zu untersuchen und zu behandeln. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions - IRRs) sind möglicherweise klinisch nicht von Manifestationen eines CRS zu unterscheiden. Besteht der Verdacht auf ein CRS oder eine IRR, sind die Patienten gemäß den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln.

Tabelle 4: Klassifizierung¹ und Behandlung eines CRS

¹ ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Die Prämedikation kann Fieber maskieren. Daher befolgen Sie bitte diese Behandlungsrichtlinien, wenn das klinische Bild mit einem CRS übereinstimmt

² Bei therapierefraktärem CRS sind andere Ursachen in Betracht zu ziehen, einschließlich hämophagozytischer

Lymphohistiozytose

³ Dexamethason ist intravenös in einer Dosierung von 10 mg alle 6 Stunden (oder Äquivalent) bis zur klinischen Besserung zu verabreichen

⁴ In der Studie GO29781 wurde Tocilizumab intravenös in einer Dosierung von 8 mg/kg verabreicht (nicht mehr als 800 mg pro Infusion), wie zur Behandlung des CRS erforderlich

⁵ Wenn nach der ersten Dosis keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt, kann im Abstand von mindestens 8 Stunden eine zweite Dosis von intravenösem Tocilizumab 8 mg/kg verabreicht werden (maximal 2 Dosen pro CRS-Ereignis). Innerhalb des jeweiligen Zeitraums von 6 Wochen der Behandlung mit Lunsumio, darf die Gesamtzahl der Tocilizumab-Dosen 3 Dosen nicht überschreiten ⁶ Low-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von < 6 l/Minute

⁷ Siehe Tabelle 1 für zusätzliche Informationen

⁸ High-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von ≥ 6 l/Minute

⁹ Riegler L et al. (2019)

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Klassifizierung und Behandlung

Ein ICANS sollte anhand des klinischen Bildes identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Schließen Sie andere Ursachen für neurologische Symptome aus. Besteht der Verdacht auf ein ICANS, ist die Behandlung gemäß den Empfehlungen in Tabelle 5 durchzuführen.

Tabelle 5: Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

^a American Society for Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT)-Konsenskriterien für die

Klassifizierung.

^b Wenn der Patient aufzuwecken und fähig ist, eine Bewertung zur Immuneffektorzellen-assoziierten

Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy - ICE) durchzuführen: Orientierung (Orientierung bezogen auf Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennung (3 Objekte benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Befehlen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); und Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht aufzuwecken und nicht fähig ist, die ICE-Bewertung durchzuführen (Grad 4 ICANS) = 0 Punkte.

^c Berücksichtigen Sie die Art der neurologischen Toxizität, bevor Sie sich entscheiden, Lunsumio abzusetzen. ^d Siehe Verspätete oder versäumte Anwendung für Hinweise zur Wiederaufnahme von Lunsumio nach einer verspäteten Anwendung.

^e Evaluieren Sie Nutzen und Risiko, vor der Wiederaufnahme von Lunsumio.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung von Lunsumio erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Lunsumio wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Dosisanpassungen werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Leberfunktionsstörung

Lunsumio wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Dosisanpassungen werden aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lunsumio bei Kindern unter 18 Jahren wurde noch nicht ermittelt.

Art der Anwendung

Lunsumio ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Lunsumio muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft verdünnt werden. Es ist als intravenöse Infusion über eine separate Infusionsleitung zu verabreichen. Verwenden Sie für die Verabreichung von Lunsumio keinen Inline-Filter. Tropfkammerfilter können für die Verabreichung von Lunsumio verwendet werden.

Die intravenösen Infusionen des ersten Zyklus von Lunsumio sind über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden zu verabreichen. Wenn die Infusionen in Zyklus 1 gut vertragen werden, können die Infusionen der nachfolgenden Zyklen über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht werden.

Lunsumio darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

CRS, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, sind bei Patienten aufgetreten, die Lunsumio erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen und Symptome umfassten Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie und Kopfschmerzen. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sind klinisch möglicherweise nicht von Manifestationen eines CRS zu unterscheiden. CRS-Ereignisse traten überwiegend in Zyklus 1 auf und standen hauptsächlich mit der Verabreichung der Dosis an Tag 1 und Tag 15 in Zusammenhang.

Die Patienten sind mindestens bis zum Ende des 2. Zyklus mit Corticosteroiden, Antipyretika und Antihistaminika vorzubehandeln. Vor der Verabreichung von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriert werden. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome eines CRS zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten. Ärzte müssen je nach Bedarf eine Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen, Tocilizumab und/oder Corticosteroiden, einleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die Lunsumio erhielten, sind schwerwiegende Infektionen wie Pneumonie, Bakteriämie, Sepsis, septischer Schock und opportunistische Infektionen aufgetreten, von denen einige lebensbedrohlich waren oder tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Erhalt einer Infusion von Lunsumio wurde bei Patienten eine febrile Neutropenie beobachtet. Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die monoklonale Anti-CD20-Antikörper, einschließlich bispezifischer CD3/CD20-Antikörper, erhielten.

Lunsumio darf während aktiver Infektionen nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Lunsumio bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese (z. B. chronische, aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus), mit Grunderkrankungen, die für Infektionen prädisponieren können, oder bei Patienten, die zuvor eine intensive immunsuppressive Behandlung erhalten haben, erwogen wird. Bei Bedarf sind dem Patienten prophylaktische antibakterielle, antivirale und/oder antimykotische Arzneimittel zu verabreichen. Die Patienten sind vor und nach der Verabreichung von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Im Falle einer febrilen Neutropenie sind die Patienten auf eine Infektion zu untersuchen und gemäß den lokalen Richtlinien mit Antibiotika, Flüssigkeit und anderen unterstützenden Maßnahmen zu behandeln. Die Patienten sind auf neue oder sich verschlechternde neurologische Toxizitäten zu überwachen. Wenn während der Behandlung mit Lunsumio neurologische Symptome auftreten, die auf eine PML hindeuten, ist die Behandlung mit Lunsumio abzubrechen, und es sind geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen, einschließlich einer fachärztlichen neurologischen Untersuchung, einzuleiten.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Bei Patienten, die Lunsumio erhalten, sind ICANS aufgetreten, darunter auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen. Das Auftreten eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder unabhängig von einem CRS erfolgen. Zu den in klinischen Studien berichteten Anzeichen von ICANS gehörten Verwirrtheitszustand, Lethargie, Enzephalopathie, getrübter Bewusstseinszustand und eingeschränktes Erinnerungsvermögen. Die Mehrzahl der Fälle trat in Zyklus 1 auf.

Die Patienten sind nach der Verabreichung von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen oder Symptomen sofort einen Arzt aufzusuchen (siehe Patientenpass unten).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder bei der Bedienung schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten) (siehe Abschnitt 4.7).

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist die Behandlung gemäß den in Tabelle 5 aufgeführten ICANS-Empfehlungen durchzuführen. Die Behandlung mit Lunsumio ist, wie empfohlen, auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

d

Tumor Flares (Aufflackern der Tumorerkrankung)

r

Tumorlysesyndrom (tumor lysis syndrome - TLS)

Bei Patienten, die Lunsumio erhielten, wurde über TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vor der Verabreichung von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriert sein. Bei Bedarf ist den

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die klinische Chemie der Patienten ist zu überwachen und auffällige Laborwerte sind umgehend zu behandeln.

Immunisierung

Lebendimpfstoffe und/oder attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Lunsumio verabreicht werden. Es wurden keine Studien mit Patienten durchgeführt, die kurz vorher Lebendimpfstoffe erhalten haben.

Patientenpass

Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten die Risiken der Therapie mit Lunsumio besprechen. Dem Patienten ist ein Patientenpass auszuhändigen und er ist anzuweisen, diesen stets bei sich zu tragen. Der Patientenpass beschreibt die üblichen Anzeichen und Symptome eines CRS und eines ICANS und enthält Anweisungen, wann ein Patient ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen muss.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 20. Jede Durchstechflasche Lunsumio 1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,6 mg Polysorbat 20 und jede Durchstechflasche Lunsumio 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 18 mg Polysorbat 20, entsprechend 0,6 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine vorübergehende klinisch relevante Wirkung auf CYP450-Substrate mit engem therapeutischem Index (z. B. Warfarin, Voriconazol, Ciclosporin, etc.), kann nicht ausgeschlossen werden, da die Einleitung einer Behandlung mit Lunsumio einen vorübergehenden Anstieg der Zytokinspiegel verursacht, der eine Hemmung von CYP450-Enzymen bewirken kann. Bei Einleitung einer Therapie mit Lunsumio bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, ist eine therapeutische Überwachung zu erwägen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lunsumio und für mindestens 3 Monate nach der letzten Infusion von Lunsumio eine effiziente Kontrazeption anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Lunsumio bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Lunsumio wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mosunetuzumab/-Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Lunsumio zu unterbrechen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In den 26-wöchigen Toxizitätsstudien mit Cynomolgus-Affen wurden bei Expositionen (AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Beeinträchtigungen der männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Lunsumio hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens eines ICANS besteht bei Patienten, die Lunsumio erhalten, das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustands (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens eines ICANS sind die Patienten darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder beim Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in der zulassungsrelevanten klinischen Prüfung GO29781 bei Patienten identifiziert, die mit der empfohlenen intravenösen Dosis (n = 218) bzw. der empfohlenen subkutanen Dosis (n = 139) behandelt wurden. Die Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (51,8 %), ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (26,9 %), ein transformiertes follikuläres Lymphom (9,8 %), ein Mantelzell-Lymphom (7,3 %), eine Richter-Transformation (3,9 %) und andere Histologien (0,3 %). Die mediane Anzahl der intravenös verabreichten Zyklen von Lunsumio betrug 8 (Bereich: 1–17), 37 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 15 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis zu 17 Zyklen.

Patienten, die die empfohlene intravenöse Dosis (n = 218) und die empfohlene subkutane Dosis (n = 139) erhielten, wurden für diese Sicherheitspopulation zusammengeführt (n = 357). In dieser zusammengeführten Sicherheitspopulation waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 20 %) Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neutropenie, Ausschlag und Infektion der oberen Atemwege. Die am häufigsten beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (17 % gemäß ASTCT-Klassifizierungs-System), Fieber (3 %), Sepsis (3 %), Infektion der oberen Atemwege (3 %) und Pneumonie (5 %). Bei 5,8 % (21/357) der Patienten wurde Lunsumio aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Bei Patienten, welche die empfohlene intravenöse Dosis erhielten (n = 218), war CRS die einzige Nebenwirkung, die bei mehr als einem Patienten (2 Patienten [0,9 %]) zum Behandlungsabbruch führte.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei mit Lunsumio behandelten Patienten auftraten

¹ Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis,

Infektion der Atemwege, virale Infektion der oberen Atemwege, Rhinovirusinfektion, virale Sinusitis, virale Infektion der Atemwege und COVID-19

² Virusinfektion beinhaltet Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion,

Reaktivierung einer Epstein-Barr-Virusinfektion, Herpes simplex am Auge und Herpes-zoster-Reaktivierung

³ Harnwegsinfektion beinhaltet Harnwegsinfektion, akute Pyelonephritis und Harnwegsinfektion durch

Escherichia

⁴ Pneumonie beinhaltet Pneumonie und COVID-19-Pneumonie

⁵ Infektion der unteren Atemwege beinhaltet Infektion der unteren Atemwege und Bronchitis ⁶ Sepsis beinhaltet Sepsis und septischen Schock

⁷ Pilzinfektion beinhaltet Candida-Sepsis und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie

⁸ Bakterielle Infektion beinhaltet bakterielle Sinusitis und Bakteriämie

⁹ Tumor Flare beinhaltet Aufflackern der Tumorerkrankung, Pleuraerguss, Tumorentzündung und

Flankenschmerz

¹⁰ Neutropenie beinhaltet Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl

¹¹ Thrombozytopenie beinhaltet Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl ¹² Von der American Society for Transplantation and Cellular Therapy

¹³ Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) beinhaltet HLH

¹⁴ Hypophosphatämie beinhaltet Hypophosphatämie und erniedrigten Phosphor im Blut ¹⁵ Hypokaliämie beinhaltet Hypokaliämie und erniedrigtes Kalium im Blut

¹⁶ Hypomagnesiämie beinhaltet Hypomagnesiämie und Abnahme von Magnesium im Blut ¹⁷ Kopfschmerzen beinhalten Kopfschmerzen, Migräne und Beschwerden im Kopfbereich ¹⁸ Schwindel beinhaltet Schwindel und Vertigo

¹⁹ In Übereinstimmung mit dem medizinischen Konzept der ICANS gemäß der American Society for

Transplantation and Cellular Therapy und beinhaltet Verwirrtheitszustand, ICANS, Lethargie, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörung und Gedächtnisstörungen

²⁰ Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf zusätzlichen klinischen Studien

²¹ Ausschlag beinhaltet Ausschlag, erythematösen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag, Erythem, palmares Erythem, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Kontaktdermatitis, palmar-plantare Erythrodysästhesie und morbiliformen Ausschlag

²² Ein tödlicher Ausgang trat bei den Begriffen HLH, COVID-19, COVID-19-Pneumonie und septischer

Schock bei der subkutanen Injektion von Lunsumio und bei den Begriffen Pneumonie und Sepsis bei der intravenösen Infusion von Lunsumio auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS (ASTCT-Klassifizierungs-System) jeglichen Grades trat bei 39 % (86/218) der Patienten auf, die mittels intravenöser Infusion mit Lunsumio behandelt wurden, wobei Grad 2 bei 14 %, Grad 3 bei 2,3 % und Grad 4 bei 0,5 % der mit Lunsumio behandelten Patienten auftrat. Bei dem einen Patienten mit dem Ereignis von Grad 4 handelte es sich um einen Patienten mit FL in der leukämischen Phase, bei dem gleichzeitig auch ein TLS auftrat.

Ein CRS jeglichen Grades trat bei 15 % der Patienten nach der Tag-1-Dosis von Zyklus 1 auf, bei 5 % nach der Tag-8-Dosis von Zyklus 1, bei 33 % nach der Tag-15-Dosis von Zyklus 1, bei 5 % der Patienten trat es nach Zyklus 2 und bei 1 % in Zyklus 3 und weiteren Zyklen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS ab Beginn der Verabreichung betrug an Tag 1 von Zyklus 1 5 Stunden (Bereich: 1 – 73 Stunden), an Tag 8 von Zyklus 1 28 Stunden (Bereich: 5 – 81 Stunden), an Tag 15 von Zyklus 1 25 Stunden (Bereich: 0,1 – 391 Stunden) und an Tag 1 von Zyklus 2 46 Stunden (Bereich: 12 – 82 Stunden). Das CRS klang bei allen Patienten ab und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse betrug 3 Tage (Bereich: 1 – 29 Tage).

Bei den 86 Patienten, bei denen es zu einem CRS kam, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome des CRS Fieber (98 %), Schüttelfrost (36 %), Hypotonie (35 %), Tachykardie (24 %), Hypoxie (22 %) und Kopfschmerzen (16 %).

Zur Behandlung eines CRS-Ereignisses wurden bei 16 % der Patienten Tocilizumab und/oder Corticosteroide eingesetzt: 6 % erhielten Tocilizumab allein, 6 % erhielten Corticosteroide allein und 4 % erhielten sowohl Tocilizumab als auch Corticosteroide. Von den 10 % der Patienten, die mit Tocilizumab (mit oder ohne Corticosteroid) behandelt wurden, erhielten 86 % nur eine Dosis Tocilizumab mit nicht mehr als zwei Dosen Tocilizumab, die zur Behandlung eines einzelnen CRS-Ereignisses verabreicht wurden. Von den Patienten mit CRS von Grad 2 wurden 48 % symptomatisch ohne Corticosteroide oder Tocilizumab behandelt, 18 % erhielten Tocilizumab allein, 21 % erhielten Corticosteroide allein und 12 % erhielten sowohl Corticosteroide als auch Tocilizumab. Patienten mit CRS von Grad 3 oder Grad 4 erhielten Tocilizumab, Corticosteroide, Vasopressoren und/oder Sauerstoffzufuhr. Bei drei Prozent der Patienten trat nach der Verabreichung von Lunsumio eine Hypotonie und/oder Hypoxie ohne Fieber auf; 2 % der Patienten erhielten Tocilizumab und/oder Corticosteroide, ohne Fieber zu haben.

Zu Krankenhausaufenthalten aufgrund eines CRS kam es bei 21 % der Patienten und die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug 5 Tage (Bereich: 0 - 30 Tage).

Neutropenie

Eine Neutropenie jeglichen Grades trat bei 26,1 % (93/357) der Patienten auf, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden, von denen 22,7 % Ereignisse von Grad 3 – 4 hatten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Neutropenie/erniedrigten Neutrophilenzahl betrug 50 Tage (Bereich: 1 − 280 Tage) mit einer medianen Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 – 487 Tage). Von den 93 Patienten, bei denen es zu einer Neutropenie/erniedrigten Neutrophilenzahl kam, erhielten 68 % (63/93) zur Behandlung der Ereignisse Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (granulocyte colony stimulating factor - G-CSF).

Schwerwiegende Infektionen

Schwerwiegende Infektionen jeglichen Grades traten bei 17 % (60/357) der Patienten auf, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden. Bei fünf (1,4 %) der Patienten traten gleichzeitig mit einer Neutropenie von Grad 3 –- 4 schwerwiegende Infektionen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug 92 Tage (Bereich: 1 – 408 Tage) mit einer medianen Dauer von 15,5 Tagen (Bereich: 2 – 174 Tage). Ereignisse von Grad 5 traten bei 2,5 % (9/357) der Patienten auf, darunter COVID-19-Pneumonie, COVID-19, Pneumonie, septischer Schock und Sepsis.

Opportunistische Infektionen

Bei Patienten, die mit einer intravenösen Infusion oder subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden, traten bei 3,1 % (11/357) der Patienten opportunistische Infektionen jeden Grades auf. Pneumocystis jirovecii-Pneumonie wurde bei 5 Patienten (1,4 %) berichtet, wobei 2 der Patienten (0,6 %) Ereignisse vom Grad 3 hatten. Eine Zytomegalievirus-Infektion/Reaktivierung wurde bei 4 Patienten (1,1 %) berichtet, wobei bei 2 Patienten (0,6 %) eine Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion vom Grad 3 auftrat.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Über eine breitere Population klinischer Studien hinweg trat ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) bei 2,1 % (20/949) der Patienten auf, 19 Patienten hatten Ereignisse von Grad 1 - 2 und 1 Patient hatte ein Ereignis von Grad 3. Die Mehrzahl der Ereignisse trat während des ersten Behandlungszyklus auf. Die meisten Fälle klangen ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses ab der ersten Dosis betrug 17 Tage (Bereich: 1 - 48 Tage). Die mediane Dauer betrug 3 Tage (Bereich: 1 – 20 Tage). Eine Bewertung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy [ICE]) wurde bei der referenzierten Studienpopulation nicht systematisch durchgeführt.

Tumor Flares

Zu Tumor Flares (einschließlich Pleuraerguss und Tumorentzündung) kam es bei 3,1 % (11/357) der Patienten, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden. Davon hatten 1,4 % Ereignisse von Grad 2 und 1,4 % von Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 13 Tage (Bereich: 2 – 84 Tage) und die mediane Dauer 36 Tage (Bereich: 15 – 105 Tage).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Ein TLS trat bei 0,6 % (2/357) der Patienten, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden, gleichzeitig mit einem CRS auf. Ein Patient mit follikulärem Lymphom befand sich in der leukämischen Phase und erlitt ein TLS von Grad 4. Das TLS trat an den Tagen 2 und 24 auf und klang innerhalb von 3 bzw. 6 Tagen ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX25

Wirkmechanismus

Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Anti-CD20/CD3-Antikörper, der T-Zellen veranlasst, sich

Lunsumio verursachte sowohl durch intravenöse als auch durch subkutane Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten (95,2 % bzw. 94,1 %) nach dem ersten Anwendungszyklus (bis Zyklus 2, Tag 1) eine B-Zell-Depletion (definiert als eine CD19-B-Zellzahl < 5 Zellen/µl), die während der gesamten Behandlungsdauer erhalten blieb.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rezidivierendes oder refraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Es wurde eine unverblindete, multizentrische Multikohortenstudie (GO29781) durchgeführt, um Lunsumio bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (-NHL), für die keine Behandlung zur Verfügung stand, bei der eine Verbesserung des Überlebens zu erwarten war, zu untersuchen. In der Kohorte mit follikulärem Lymphom (FL) (n = 90) mussten die Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem FL (Grad 1-3A) mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben, einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylans. Patienten mit FL von Grad 3B und Patienten mit transformiertem FL bei Studienbeginn waren ausgeschlossen; Patienten mit einem transformierten FL in der Anamnese, aber mit einem FL von Grad 1 - 3A bei Studienbeginn wurden in die FL-Kohorte eingeschlossen.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status ≥ 2, signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris), signifikanter aktiver Lungenerkrankung, eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 60 ml/min mit erhöhtem Serumkreatininspiegel), aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, aktiven Infektionen (d. h. chronisch aktive Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektion, akute oder chronische Hepatitis C, Hepatitis B, humanes Immundefizienz-Virus (HIV), progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, aktuellem oder früherem Zentralnervensystem(ZNS)-Lymphom oder einer ZNS-Erkrankung, Makrophagenaktivierungssyndrom/hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der Anamnese, früherer allogener Stammzelltransplantation oder früherer Organtransplantation.

Die Patienten erhielten Lunsumio intravenös in einem 21-tägigen Zyklus wie folgt:

• Zyklus 1, Tag 1: 1 mg
• Zyklus 1, Tag 8: 2 mg
• Zyklus 1, Tag 15: 60 mg
• Zyklus 2, Tag 1: 60 mg
• Zyklus 3 und weitere Zyklen, Tag 1: 30 mg

Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 8 Zyklen. 59 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 18 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis hin zu 17 Zyklen.

Das mediane Alter lag bei 60 Jahren (Bereich: 29 bis 90 Jahre), wobei 31 % der Patienten > 65 Jahre alt und 7,8 % ≥ 75 Jahre alt waren. 61 % waren männlich, 82 % waren weiß, 9 % asiatisch, 4 % schwarz, 100 % hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 34 % der Patienten hatten eine „Bulky Disease“ (große Tumormasse, mindestens eine Läsion > 6 cm). Die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 3 (Bereich: 2 – 10), wobei 38 % 2 vorangegangene Therapien, 31 % 3 vorangegangene Therapien und 31 % mehr als 3 vorangegangene Therapien erhalten hatten.

Alle Patienten hatten zuvor Anti-CD20- und Alkylanzien-Therapien erhalten, 21 % eine autologe Stammzelltransplantation, 19 % PI3K-Inhibitoren, 9 % eine vorherige Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid und 3 % CAR-T-Zelltherapien. 79 % der Patienten waren refraktär gegenüber einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und 53 % waren refraktär gegenüber einer Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und einem Alkylans. 69 % der Patienten erwiesen sich als refraktär gegenüber der letzten vorangegangenen Therapie und bei 52 % kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zur Krankheitsprogression.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war vollständiges Ansprechen (complete response - CR), das von einem unabhängigen Prüfungsgremium (independent review facility - IRF) gemäß den Standardkriterien für NHL (Cheson 2007) bewertet wurde. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem

FL

KI = Konfidenzintervall; K-M = Kaplan-Meier; NE = nicht erreicht

Klinischer Datenstichtag: 27. August 2021

Für den primären Endpunkt der vom IRF bewerteten CR-Rate wurde ein Hypothesentest durchgeführt. ¹ DOR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten PR oder CR bis zum Eintreten eines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt).

² DOCR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten CR bis zum Eintreten eines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt).

Die mediane Nachbeobachtungszeit für DOR betrug 14,9 Monate. Zu den zusätzlichen explorativen Wirksamkeitsergebnissen gehörten die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (1,4 Monate, Bereich: 1,1–- 8,9) und die mediane Zeit bis zum ersten vollständigen Ansprechen (3,0 Monate, Bereich: 1,1 – 18,9).

Immunogenität

Die Immunogenität von Mosunetuzumab wurde mit einem Enzymimmunoassay (enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA) untersucht. Keiner der 418 für Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies - ADA) auswertbaren Patienten, die in der Studie GO27981 eine intravenöse Behandlung mit Lunsumio als Monotherapie erhielten, wurde positiv auf Anti-Mosunetuzumab-Antikörper getestet. Auf Basis der verfügbaren Daten konnte die klinische Relevanz von Anti-Mosunetuzumab-Antikörpern nicht beurteilt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lunsumio eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei reifen B-Zell-Neoplasien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter besonderen Bedingungen

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetische (PK) Exposition von Mosunetuzumab nahm über den untersuchten Dosisbereich von 0,05 bis 60 mg in etwa dosisproportional zu. Die Populationspharmakokinetik nach intravenöser Verabreichung von Lunsumio wurde durch ein 2-Kompartiment-PK-Modell mit zeitabhängiger Clearance beschrieben, die als Abnahme auf ein Steady-State-Plateau (Cl_ss) von einem Ausgangswert (Cl_base) zu Beginn der Behandlung entsprechend einer Übergangshalbwertszeit von 16,3 Tagen parametrisiert wurde. Bei Mosunetuzumab wurde eine mäßige bis hohe pharmakokinetische Variabilität beobachtet. Diese war durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) gekennzeichnet, die sich in einem von 18 % bis 86 % reichenden Variationskoeffizienten (coefficient of variation - CV) für die pharmakokinetischen Parameter von Mosunetuzumab widerspiegelte: Die IIV wurde für Cl_base (63 % CV), zentrales Verteilungsvolumen (31 % CV), peripheres Verteilungsvolumen (25 % CV), Cl_ss (18 % CV) und Übergangshalbwertszeit (86 % CV) geschätzt.

Nach den ersten zwei Zyklen (d. h. nach 42 Tagen) der Verabreichung von Lunsumio erreicht die Serumkonzentration am Ende der Tag-1-Dosis der intravenösen Infusion von Lunsumio von Zyklus 2 die C_max mit einer durchschnittlichen Maximalkonzentration von 17,9 µg/ml und einem %CV von 49,6 %. Die durchschnittliche Mosunetuzumab-Gesamtexposition (AUC) über zwei Zyklen (42 Tage) betrug 126 Tage•mg/ml mit einem %CV von 44,4 %.

Resorption

Lunsumio wird intravenös verabreicht.

Verteilung

Der Populationsschätzer des zentralen Verteilungsvolumens von Mosunetuzumab betrug 5,49 l bei intravenöser Infusion von Lunsumio. Da Mosunetuzumab ein Antikörper ist, wurden keine Proteinbindungsstudien durchgeführt.

Biotransformation

Der Stoffwechselweg von Mosunetuzumab wurde nicht direkt untersucht. Es ist zu erwarten, dass Mosunetuzumab wie andere Proteintherapeutika über katabolische Wege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden die mittlere Cl_ss und die Ausgangs-Clearance (Cl_base) auf 1,08 l/Tag bzw. 0,584 l/Tag geschätzt. Auf Grundlage von Populationspharmakokinetik-Modellschätzungen wurde die terminale Halbwertszeit im Steady State auf 16,1 Tage geschätzt. Die Ergebnisse der Studie GO29781 deuten darauf hin, dass die Serumkonzentration von Mosunetuzumab am Ende der intravenösen Infusion den C_max erreicht und bi-exponentiell abfällt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Patienten im Alter von 19 – 96 Jahren (n = 439) hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab. Es wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten in dieser Altersgruppe beobachtet.

Körpergewicht

Wie bei anderen therapeutischen Proteinen bestand ein positiver Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht und der geschätzten Clearance und dem Verteilungsvolumen von Mosunetuzumab. Auf Grundlage einer Expositions-Wirkungs-Analyse und der klinischen Expositionsgrenzbereiche, unter Berücksichtigung der Exposition bei Patienten mit „niedrigem“ (< 50 kg) oder „hohem“ (≥ 112 kg) Körpergewicht, ist jedoch keine Dosisanpassung aufgrund des Körpergewichts der Patienten erforderlich.

Geschlecht

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Steady-State-Clearance von Mosunetuzumab bei Frauen geringfügig niedriger (~ 13 %) als bei Männern. Auf Grundlage einer Expositions-Wirkungs-Analyse ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. nicht-asiatisch) wurde nicht als eine Kovariate identifiziert, die die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab beeinflusst.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. Es ist zu erwarten, dass die renale Elimination von intaktem Mosunetuzumab, einem monoklonalen IgG-Antikörper, gering und von untergeordneter Bedeutung ist.

Die pharmakokinetische Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass die Kreatinin-Clearance (CrCl) die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 89 ml/min, n = 178) oder mäßiger (CrCl 30 bis 59 ml/min, n = 53) Nierenfunktionsstörung war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 200). Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 bis 29 ml/min) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (n = 1). Daher können keine Dosisempfehlungen gegeben werden. Lunsumio wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder Dialysepatienten untersucht.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. IgG wird hauptsächlich über den intrazellulären Katabolismus eliminiert und es ist nicht zu erwarten, dass Leberfunktionsstörungen die Clearance von Mosunetuzumab beeinflussen.

Die pharmakokinetische Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder AST > ULN, n = 53) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 384). Die Anzahl der Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 - 3 x ULN, jegliche AST, n = 2) ist begrenzt und es wurden keine Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

Zu den wichtigsten präklinischen Befunden, die in Studien mit Mosunetuzumab zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen festgestellt wurden, gehörten ein vorübergehendes CRS nach der Verabreichung, das hauptsächlich nach der ersten Dosis auftrat, vaskuläre/perivaskuläre entzündliche Zellinfiltrate, die vorwiegend im ZNS und seltener in anderen Organen auftraten und wahrscheinlich auf die Freisetzung von Zytokinen und die Aktivierung von Immunzellen zurückzuführen waren, sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen nach chronischer Verabreichung aufgrund einer anhaltenden B-Zell-Depletion.

Alle Befunde galten als pharmakologisch vermittelte Wirkungen und waren reversibel. In den Studien trat ein einziger Krampfanfall auf, und zwar bei einem Tier mit C_max-Werten bzw. AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage), die 3,3- bzw. 1,8-mal höher waren als bei Patienten, die in der Studie GO29781 mit der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Dosierungsschema von Lunsumio behandelt wurden.

Beeinträchtigung der Fertilität

In eine 26-wöchige Studie zur chronischen Toxizität an geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen nach intravenöser Infusion wurde eine Untersuchung der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane aufgenommen. Mosunetuzumab hatte bei Expositionen (Fläche unter der Plasma-Konzentrationszeitkurve, area under the curve - AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane.

Reproduktionstoxizität

Mit Mosunetuzumab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt. Aufgrund der geringen plazentaren Übertragung von Antikörpern während des ersten Trimesters, des Wirkmechanismus und der verfügbaren Daten zu Mosunetuzumab sowie der Daten zur Klasse der Anti-CD20-Antikörper ist das Risiko einer Teratogenität gering. Studien mit Mosunetuzumab an nicht trächtigen Tieren haben gezeigt, dass eine anhaltende B-Zell-Depletion zu einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen führen kann, die zu einem Verlust des Fetus führen können. Ein vorübergehendes CRS in Zusammenhang mit der Verabreichung von Lunsumio kann der Schwangerschaft ebenfalls schaden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Histidin

Methionin

Essigsäure (zur pH-Anpassung)

Saccharose

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

• Lunsumio nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder über dieselbe Infusionsleitung verabreichen.

• Zur Verdünnung von Lunsumio keine anderen Lösungsmittel als 9-mg/ml-Natriumchlorid-

  Injektionslösung (0,9 %) oder als 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %) verwenden, da deren Verwendung nicht geprüft wurde.

• Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Lunsumio und intravenösen Infusionsbeuteln mit produktberührenden Materialien aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen (PO) wie Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP) beobachtet. Darüber hinaus wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen mit produktberührenden Materialien aus PVC, PE, Polyurethan (PUR), Polybutadien (PBD), Silikon, Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS), Polycarbonat (PC), Polyetherurethan (PEU), fluoriertem Ethylen-Propylen (FEP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) oder mit Tropfkammerfiltermembranen aus Polyamid (PA) beobachtet.
• Keinen Inline-Filter verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Verdünnte Lösung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C und für 24 Stunden bei 9 °C – 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen beim Anwender und diese sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen vorgenommen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Fluorharz-laminierten Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit dunkelgrauer Flip-Off-Kappe aus Kunststoff, die 1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält.

Packung mit einer Durchstechflasche.

30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Fluorharz-laminierten Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit hellblauer Flip-Off-Kappe aus Kunststoff, die 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält.

Packung mit einer Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Um Medikationsfehler zu vermeiden, überprüfen Sie die Etiketten der Durchstechflaschen und stellen Sie sicher, dass es sich bei dem Medikament, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Lunsumio zur intravenösen Infusion und nicht um Lunsumio zur subkutanen Injektion handelt.

Lunsumio enthält keine Konservierungsmittel und ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Bei der Handhabung dieses Arzneimittels ist eine sachgemäße aseptische Technik anzuwenden. Nicht schütteln.

Hinweise zur Verdünnung

Lunsumio muss vor der Verabreichung von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen in einem Infusionsbeutel aus PVC oder Polyolefin (PO) wie Polyethylen (PE) und Polypropylen, der 9-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %) enthält, verdünnt werden.

Für die Zubereitung von Lunsumio sind eine sterile Nadel und Spritze zu verwenden. Nicht verwendete Mengen sind zu verwerfen.

Für die intravenöse Verabreichung ist eine separate Infusionsleitung zu verwenden.

Verwenden Sie für die Verabreichung von Lunsumio keinen Inline-Filter.

Tropfkammerfilter können für die Verabreichung von Lunsumio verwendet werden.

Vorbereitung für die Infusion

1. 1.

   Aus dem Infusionsbeutel ein Volumen von 9-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %)

   oder 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %) entnehmen, das gemäß nachstehender Tabelle 8 dem Volumen von Lunsumio entspricht, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird und verwerfen.

2. 2. Die benötigte Menge von Lunsumio mit einer sterilen Spritze aus der Durchstechflasche entnehmen und durch Gabe in den Infusionsbeutel verdünnen. Die nicht verwendete, in der Durchstechflasche verbliebene Menge verwerfen.

Tabelle 8: Verdünnung von Lunsumio

1. 3. Die Infusionslösung durch langsames Umdrehen des Infusionsbeutels vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
2. 4. Den Infusionsbeutel auf Partikel prüfen und falls vorhanden entsorgen.
3. 5. Das Abziehetikett aus der Gebrauchsinformation auf den Infusionsbeutel kleben.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen der Infusionsbeutel siehe Abschnitt 6.3.

Beseitigung

Die Freisetzung von Pharmazeutika in die Umwelt ist zu minimieren. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden und die Beseitigung über den Hausmüll ist zu vermeiden. Die folgenden Punkte sind bei der Verwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen scharfen medizinischen Gegenständen unbedingt zu beachten:

• Nadeln und Spritzen dürfen niemals wiederverwendet werden.

• Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen müssen in einen Behälter für scharfe und spitze

  Gegenstände (durchstichsicheren Einwegbehälter) gegeben werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/22/1649/001

EU/1/22/1649/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Juni 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Mai 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lunsumio 5 mg Injektionslösung

Lunsumio 45 mg Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lunsumio 5 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 5 mg Mosunetuzumab in 0,5 ml, in einer Konzentration von 10 mg/ml.

Lunsumio 45 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 45 mg Mosunetuzumab in 1 ml, in einer Konzentration von 45 mg/ml.

Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Technologie hergestellt wird.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche zu 5 mg enthält 0,3 mg Polysorbat 20.

Jede Durchstechflasche zu 45 mg enthält 0,6 mg Polysorbat 20.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose bis leicht bräunlich-gelbe, konservierungsmittelfreie Flüssigkeit und pH 5,8. Die Osmolalität von Mosunetuzumab 5 mg beträgt 260 – 360 mOsm/kg und die Osmolalität von Mosunetuzumab 45 mg 275 – 375 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Lunsumio als Monotherapie ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL), die bereits mindestens zwei vorherige systemische Behandlungen erhalten haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Lunsumio darf nur unter Überwachung von in der Anwendung von onkologischen Therapien qualifiziertem medizinischem Fachpersonal in einem Umfeld verabreicht werden, das medizinisch ausreichend ausgerüstet ist, um schwere Reaktionen wie das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome - CRS) und das Immuneffektorzellen-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) (siehe nachstehend und Abschnitt 4.4) zu behandeln.

Es ist wichtig, die Etiketten des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) verabreicht wird. Die subkutane Darreichungsform von Lunsumio ist nicht zur intravenösen Verabreichung vorgesehen und darf nur als subkutane Injektion angewendet werden.

Dosierung

Prophylaxe und Prämedikation

Lunsumio als subkutane Injektion ist gut hydrierten Patienten zu verabreichen.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die empfohlene Prämedikation bei CRS.

Tabelle 1: Prämedikation, die Patienten vor einer subkutanen Injektion von Lunsumio zu verabreichen ist

^a Antihistaminika und Antipyretika sind ab Zyklus 1 optional

Die empfohlene Dosis der subkutanen Injektion von Lunsumio für jeden 21-Tage-Zyklus ist in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Dosierung der subkutanen Injektion von Lunsumio bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom

Dauer der Behandlung

Die subkutane Injektion von Lunsumio sollte über 8 Zyklen verabreicht werden, es sei denn, bei einem Patienten kommt es zu inakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression.

subkutaner Injektion

Verspätete oder versäumte Anwendung

Tabelle 3: Empfehlungen für die Wiederaufnahme der Therapie mit der subkutanen Injektion von Lunsumio nach Verzögerung bei der Anwendung

* Prämedikation gemäß Zyklus 1 verabreichen

Bitte beachten, dass sich alle Verweise auf Zyklus und Tag auf den nominalen Zyklus und Tag beziehen.

Dosisanpassung

Bei Patienten, bei denen Reaktionen von Grad 3 oder 4 (z. B. schwerwiegende Infektion, Tumor Flares [Aufflackern der Tumorerkrankung], Tumorlysesyndrom) auftreten, ist die Behandlung vorübergehend auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.4).

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS ist auf Basis des klinischen Bildes zu identifizieren (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie, wie z. B. Infektionen/Sepsis, zu untersuchen und zu behandeln. Besteht der Verdacht auf ein CRS, sind die Patienten gemäß den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln.

Tabelle 4: Klassifizierung¹ und Behandlung eines CRS

¹ ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Die Prämedikation kann Fieber maskieren. Daher befolgen Sie bitte diese Behandlungsrichtlinien, wenn das klinische Bild mit einem CRS übereinstimmt

² Bei therapierefraktärem CRS sind andere Ursachen in Betracht zu ziehen, einschließlich hämophagozytischer

Lymphohistiozytose

³ Dexamethason ist oral in einer Dosierung von 10 mg alle 6 Stunden (oder Äquivalent) bis zur klinischen

Besserung zu verabreichen

⁴ In der Studie GO29781 wurde Tocilizumab intravenös in einer Dosierung von 8 mg/kg verabreicht (nicht mehr als 800 mg pro Infusion), wie zur Behandlung des CRS erforderlich

⁵ Wenn nach der ersten Dosis keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt, kann im Abstand von mindestens 8 Stunden eine zweite Dosis von intravenösem Tocilizumab 8 mg/kg verabreicht werden (maximal 2 Dosen pro CRS-Ereignis). Innerhalb des jeweiligen Zeitraums von 6 Wochen der Behandlung mit der subkutanen Injektion von Lunsumio, darf die Gesamtzahl der Tocilizumab-Dosen 3 Dosen nicht überschreiten

⁶ Low-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von < 6 l/Minute

⁷ Siehe Tabelle 1 für zusätzliche Informationen

⁸ High-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von ≥ 6 l/Minute

⁹ Riegler L et al. (2019)

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Klassifizierung und Behandlung

Ein ICANS sollte anhand des klinischen Bildes identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Schließen Sie andere Ursachen für neurologische Symptome aus. Besteht der Verdacht auf ein ICANS, ist die Behandlung gemäß den Empfehlungen in Tabelle 5 durchzuführen.

Tabelle 5: Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

^a American Society for Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT)-Konsenskriterien für die

Klassifizierung.

^b Wenn der Patient aufzuwecken und fähig ist, eine Bewertung zur Immuneffektorzellen-assoziierten

Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy - ICE) durchzuführen: Orientierung (Orientierung bezogen auf Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennung (3 Objekte benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Befehlen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); und Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht aufzuwecken und nicht fähig ist, die ICE-Bewertung durchzuführen (Grad 4 ICANS) = 0 Punkte.

^c Berücksichtigen Sie die Art der neurologischen Toxizität, bevor Sie sich entscheiden, die subkutane Injektion von Lunsumio abzusetzen.

^d Siehe Verspätete oder versäumte Anwendung für Hinweise zur Wiederaufnahme der subkutanen Injektion von Lunsumio nach einer verspäteten Anwendung.

^e Evaluieren Sie Nutzen und Risiko, vor der Wiederaufnahme der subkutanen Injektion von Lunsumio.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung der subkutanen Injektion von Lunsumio erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Die subkutane Injektion von Lunsumio wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Dosisanpassungen werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Leberfunktionsstörung

Die subkutane Injektion von Lunsumio wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Dosisanpassungen werden aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Injektion von Lunsumio bei Kindern unter 18 Jahren wurde noch nicht ermittelt.

Art der Anwendung

Die 5-mg- und 45-mg-Dosen darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden. Die Injektion sollte subkutan in das Bauch- oder Oberschenkelgewebe verabreicht werden, wobei die Injektionsstelle bei jeder Dosis zu wechseln ist, und niemals in Bereiche, in denen die Haut Tätowierungen, Muttermale oder Narben aufweist, oder in Bereiche, in denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich, verhärtet oder nicht intakt ist.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

CRS, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, sind bei Patienten aufgetreten, die subkutane Injektionen von Lunsumio erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen und Symptome umfassten Fieber, Hypotonie und Hypoxie. CRS-Ereignisse traten überwiegend in Zyklus 1 auf und standen hauptsächlich mit der Verabreichung der Dosis an Tag 1 und Tag 8 in Zusammenhang. Die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS bei 10 % der Patienten, die mit der subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden und CRS-Ereignisse jeglichen Grades gemäß ASTCT 2015 erlitten (36 Patienten), umfassten Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen.

Die Patienten sind mindestens bis zum Ende des 1. Zyklus mit Corticosteroiden, Antipyretika und Antihistaminika vorzubehandeln. Vor der subkutanen Injektion von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriert werden. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome eines CRS zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten. Ärzte müssen je nach Bedarf eine Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen, Tocilizumab und/oder Corticosteroiden, einleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die subkutane Injektionen von Lunsumio erhielten, sind schwerwiegende Infektionen wie Pneumonie, Bakteriämie, Sepsis, septischer Schock und opportunistische Infektionen aufgetreten, von denen einige lebensbedrohlich waren oder tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Erhalt einer subkutanen Injektion von Lunsumio wurde bei Patienten eine febrile Neutropenie beobachtet. Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die monoklonale Anti-CD20-Antikörper, einschließlich bispezifischer CD3/CD20-Antikörper, erhielten.

Eine subkutane Injektion von Lunsumio darf während aktiver Infektionen nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn die subkutane Anwendung von Lunsumio bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese (z. B. chronische, aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus), mit Grunderkrankungen, die für Infektionen prädisponieren können, oder bei Patienten, die zuvor eine intensive immunsuppressive Behandlung erhalten haben, erwogen wird. Bei Bedarf sind dem Patienten prophylaktische antibakterielle, antivirale und/oder antimykotische Arzneimittel zu verabreichen. Die Patienten sind vor und nach der subkutanen Injektion von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Im Falle einer febrilen Neutropenie sind die Patienten auf eine Infektion zu untersuchen und gemäß den lokalen Richtlinien mit Antibiotika, Flüssigkeit und anderen unterstützenden Maßnahmen zu behandeln. Die Patienten sind auf neue oder sich verschlechternde neurologische Toxizitäten zu überwachen. Wenn während der Behandlung mit Lunsumio neurologische Symptome auftreten, die auf eine PML hindeuten, ist die Behandlung mit Lunsumio abzubrechen, und es sind geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen, einschließlich einer fachärztlichen neurologischen Untersuchung, einzuleiten.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Bei Patienten, die subkutane Injektionen von Lunsumio erhalten, sind ICANS aufgetreten, darunter auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen. Das Auftreten eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder unabhängig von einem CRS erfolgen. Zu den in klinischen Prüfungen berichteten Anzeichen von ICANS gehörten Verwirrtheitszustand, Lethargie, Enzephalopathie, getrübter Bewusstseinszustand und eingeschränktes Erinnerungsvermögen. Die Mehrzahl der Fälle trat in Zyklus 1 auf.

Die Patienten sind nach der subkutanen Injektion von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen oder Symptomen sofort einen Arzt aufzusuchen (siehe Patientenpass unten).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder bei der Bedienung schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten) (siehe Abschnitt 4.7).

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist die Behandlung gemäß den in Tabelle 5 aufgeführten ICANS-Empfehlungen durchzuführen. Die Behandlung mit subkutaner Injektion von Lunsumio ist, wie empfohlen, auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Tumor Flares (Aufflackern der Tumorerkrankung)

subkutaner Injektion von Lunsumio behandelt wurden, wurde über Tumor

subkutaner Injektionen

wahrscheinlich auf den Zustrom von T-Zellen in die Tumorherde zurückzuführen.

Tumorlysesyndrom (tumor lysis syndrome - TLS)

subkutane Injektion von Lunsumio erhielten, wurde über TLS berichtet (siehe

Vor der Verabreichung subkutaner Injektionen von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriert sein.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die klinische Chemie der Patienten ist zu überwachen und auffällige Laborwerte sind umgehend zu behandeln.

Immunisierung

Lebendimpfstoffe und/oder attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit der subkutanen Injektion von Lunsumio verabreicht werden. Es wurden keine Studien mit Patienten durchgeführt, die kurz vorher Lebendimpfstoffe erhalten haben.

Patientenpass

Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten die Risiken der Therapie mit Lunsumio besprechen. Dem Patienten ist ein Patientenpass auszuhändigen und er ist anzuweisen, diesen stets bei sich zu tragen. Der Patientenpass beschreibt die üblichen Anzeichen und Symptome eines CRS und eines ICANS und enthält Anweisungen, wann ein Patient ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen muss.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 20. Jede Durchstechflasche Lunsumio 5 mg Injektionslösung enthält 0,3 mg Polysorbat 20 und jede Durchstechflasche Lunsumio 45 mg Injektionslösung enthält 0,6 mg Polysorbat 20, entsprechend 0,6 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine vorübergehende klinisch relevante Wirkung auf CYP450-Substrate mit engem therapeutischem Index (z. B. Warfarin, Voriconazol, Ciclosporin, etc.), kann nicht ausgeschlossen werden, da die Einleitung einer Behandlung mit der subkutanen Injektion von Lunsumio einen vorübergehenden Anstieg der Zytokinspiegel verursacht, der eine Hemmung von CYP450-Enzymen bewirken kann. Bei Einleitung einer Therapie mit der subkutanen Injektion von Lunsumio bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, ist eine therapeutische Überwachung zu erwägen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit der subkutanen Injektion von Lunsumio und für mindestens 3 Monate nach der letzten subkutanen Injektion von Lunsumio eine effiziente Kontrazeption anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung der subkutanen Injektion von Lunsumio bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Die subkutane Injektion von Lunsumio wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mosunetuzumab/-Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit der subkutanen Injektion von Lunsumio zu unterbrechen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In den 26-wöchigen Toxizitätsstudien mit Cynomolgus-Affen wurden bei Expositionen (AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Beeinträchtigungen der männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Lunsumio hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens eines ICANS besteht bei Patienten, die eine subkutane Injektion von Lunsumio erhalten, das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustands (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens eines ICANS sind die Patienten darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder beim Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden im Rahmen der zulassungsrelevanten klinischen Prüfung GO29781 bei Patienten identifiziert, die mit der empfohlenen intravenösen Dosis (n = 218) und der empfohlenen subkutanen Dosis (n = 139) behandelt wurden. Die Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (51,8 %), ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (26,9 %), ein transformiertes follikuläres Lymphom (9,8 %), ein Mantelzell-Lymphom (7,3 %), eine Richter-Transformation (3,9 %) und andere Histologien (0,3 %). Die mediane Anzahl der subkutan verabreichten Zyklen von Lunsumio betrug 8 (Bereich: 1 – 17), 47,5 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 16,6 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis zu 17 Zyklen.

Patienten, die die empfohlene intravenöse Dosis (n = 218) und die empfohlene subkutane Dosis (n = 139) erhielten, wurden für diese Sicherheitspopulation zusammengeführt (n = 357). In dieser zusammengeführt Sicherheitspopulation waren die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 20 %) Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neutropenie, Ausschlag und Infektionen der oberen Atemwege sowie Reaktionen an der Injektionsstelle bei Patienten, die mit subkutanem Mosunetuzumab behandelt wurden. Die am häufigsten beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (17 % nach ASTCT-Klassifizierungssystem), Fieber (3 %), Sepsis (3 %), Infektion der oberen Atemwege (3 %) und Pneumonie (5 %). Bei 5,8 % (21/357) der Patienten wurde Lunsumio aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Bei Patienten, die die empfohlene subkutane Dosis erhielten (n = 139), waren die Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Patienten zum Absetzen führten, COVID-19 1,4 % (2/139) und COVID-19-Pneumonie 3,6 % (5/139).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei mit Lunsumio behandelten Patienten auftraten

¹ Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis,

Infektion der Atemwege, virale Infektion der oberen Atemwege, Rhinovirusinfektion, virale Sinusitis, virale Infektion der Atemwege und COVID-19

² Virusinfektion beinhaltet Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion,

Reaktivierung einer Epstein-Barr-Virusinfektion, Herpes simplex am Auge und Herpes-zoster-Reaktivierung ³ Harnwegsinfektion beinhaltet Harnwegsinfektion, akute Pyelonephritis und Harnwegsinfektion durch

Escherichia

⁴ Pneumonie beinhaltet Pneumonie und COVID-19-Pneumonie

⁵ Infektion der unteren Atemwege beinhaltet Infektion der unteren Atemwege und Bronchitis ⁶ Sepsis beinhaltet Sepsis und septischen Schock

⁷ Pilzinfektion beinhaltet Candida-Sepsis und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie

⁸ Bakterielle Infektion beinhaltet bakterielle Sinusitis und Bakteriämie

⁹ Tumor Flare beinhaltet Aufflackern der Tumorerkrankung, Pleuraerguss, Tumorentzündung und

Flankenschmerz

¹⁰ Neutropenie beinhaltet Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl

¹¹ Thrombozytopenie beinhaltet Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl ¹² Von der American Society for Transplantation and Cellular Therapy

¹³ Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) beinhaltet HLH

¹⁴ Hypophosphatämie beinhaltet Hypophosphatämie und erniedrigten Phosphor im Blut ¹⁵ Hypokaliämie beinhaltet Hypokaliämie und erniedrigtes Kalium im Blut

¹⁶ Hypomagnesiämie beinhaltet Hypomagnesiämie und Abnahme von Magnesium im Blut ¹⁷ Kopfschmerzen beinhalten Kopfschmerzen, Migräne und Beschwerden im Kopfbereich ¹⁸ Schwindel beinhaltet Schwindel und Vertigo

¹⁹ In Übereinstimmung mit dem medizinischen Konzept der ICANS gemäß der American Society for

Transplantation and Cellular Therapy und beinhaltet Verwirrtheitszustand, ICANS, Lethargie, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörung und Gedächtnisstörungen

²⁰ Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf zusätzlichen klinischen Studien

²¹ Ausschlag beinhaltet Ausschlag, erythematösen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag, Erythem, palmares Erythem, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Kontaktdermatitis, palmar-plantare Erythrodysästhesie und morbiliformen Ausschlag

²² Ein tödlicher Ausgang trat bei den Begriffen HLH, COVID-19, COVID-19-Pneumonie und septischer

Schock bei der subkutanen Injektion von Lunsumio und bei den Begriffen Pneumonie und Sepsis bei der intravenösen Infusion von Lunsumio auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS (ASTCT-Grading-System) jeden Grades trat bei 26 % (36/139) der Patienten auf, die mittels subkutaner Injektion von Lunsumio behandelt wurden, wobei Grad 2 bei 7,2 % und Grad 3 bei 1,4 % der Patienten auftrat.

Ein CRS jeglichen Grades trat bei 15,8 % der Patienten nach Tag-1-Dosis von Zyklus 1 auf; bei 11,7 % nach Tag-8-Dosis von Zyklus 1; bei 2,2 % nach der Tag-15-Dosis von Zyklus 1; bei 0,8 % der Patienten trat es nach Zyklus 2 und bei 0 % in Zyklus 3 und weiteren Zyklen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS ab dem Beginn der Verabreichung betrug an Tag 1 von Zyklus 1 17,62 Stunden (Bereich: 7,2 – 33,4 Stunden), an Tag 8 von Zyklus 1 51,5 Stunden (Bereich: 30,3 – 112,5 Stunden), an Tag 15 von Zyklus 1 46,7 Stunden (Bereich: 23,2 – 61,5Stunden) und an Tag 1 von Zyklus 2 34,85 Stunden (Bereich: 34,8 – 34,8 Stunden). Das CRS klang bei allen Patienten ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse betrug 2 Tage (Bereich: 1 – 15 Tage).

Von den 36 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS Pyrexie (97,2 %), Hypotonie (22 %), Hypoxie (19,4 %), Schüttelfrost (13,9 %), Kopfschmerzen (11,1 %) und Tachykardie (11,1 %).

Zur Behandlung eines CRS wurden bei 12 % der Patienten Tocilizumab und/oder Corticosteroide eingesetzt: 5,7 % erhielten Tocilizumab allein, 4,3 % erhielten Corticosteroide allein und 1,4 % erhielten sowohl Tocilizumab als auch Corticosteroide. Patienten mit CRS Grad 3 erhielten Tocilizumab, Corticosteroide, Vasopressoren und/oder Sauerstoffergänzung.

Zu Krankenhausaufenthalten aufgrund eines CRS kam es bei 11,5 % der Patienten und die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts aufgrund von schwerwiegenden CRS-Ereignissen betrug 4,0 Tage (Bereich: 1 – 34Tage).

Neutropenie

Eine Neutropenie jeglichen Grades trat bei 26,1 % (93/357) der Patienten auf, die mit einer intravenösen Infusion oder subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden, von denen 22,7 % Ereignisse vom Grad 3 – 4 hatten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Neutropenie/erniedrigten Neutrophilenzahl betrug 50 Tage (Bereich: 1 – 280 Tage), mit einer medianen Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 – 487 Tage). Von den 93 Patienten, bei denen es zu einer Neutropenie/verringerten Neutrophilenzahl kam, erhielten 68 % (63/93) zur Behandlung der Ereignisse Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (granulocyte colony stimulating factor - G-CSF).

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die mit einer intravenösen Infusion oder subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden, traten bei 17 % (60/357) der Patienten schwerwiegende Infektionen jeden Grades auf. Bei fünf (1,4 %) der Patienten traten gleichzeitig mit einer Neutropenie vom Grad 3 – 4 schwerwiegende Infektionen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug 92 Tage (Bereich: 1 – 408 Tage), wobei die mittlere Dauer bei 15,5 Tagen (Bereich: 2 –174 Tage) lag. Bei 2,5 % (9/357) der Patienten traten Ereignisse vom Grad 5 auf, darunter COVID-19-Pneumonie, COVID-19, Pneumonie, septischer Schock und Sepsis.

Opportunistische Infektionen

Bei Patienten, die mit einer intravenösen Infusion oder subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden, traten bei 3,1 % (11/357) der Patienten opportunistische Infektionen jeden Grades auf. Pneumocystis jirovecii-Pneumonie wurde bei 5 Patienten (1,4 %) berichtet, wobei 2 der Patienten (0,6 %) Ereignisse vom Grad 3 hatten. Eine Zytomegalievirus-Infektion/Reaktivierung wurde bei 4 Patienten (1,1 %) berichtet, wobei bei 2 Patienten (0,6 %) eine Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion vom Grad 3 auftrat.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Über eine breitere Population klinischer Studien hinweg trat ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) bei 2,1 % (20/949) der Patienten auf, 19 Patienten hatten Ereignisse von Grad 1 - 2 und 1 Patient hatte ein Ereignis von Grad 3. Die Mehrzahl der Ereignisse trat während des ersten Behandlungszyklus auf. Die meisten Fälle klangen ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses ab der ersten Dosis betrug 17 Tage (Bereich: 1 - 48 Tage). Die mediane Dauer betrug 3 Tage (Bereich: 1 – 20 Tage). Eine Bewertung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy [ICE]) wurde bei der referenzierten Studienpopulation nicht systematisch durchgeführt.

Tumor Flares

Zu Tumor Flares (einschließlich Pleuraerguss und Tumorentzündung) kam es bei 3,1 % (11/357) der Patienten, die mittels intravenöser Infusion oder subkutanen Injektionen mit Lunsumio behandelt wurden. Davon hatten 1,4 % Ereignisse von Grad 2 und 1,4 % von Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 13 Tage (Bereich: 2 – 84 Tage) und die mediane Dauer 36 Tage (Bereich: 15 – 105 Tage).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Ein TLS trat bei 0,6 % (2/357) der Patienten, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden, gleichzeitig mit einem CRS auf. Ein Patient mit follikulärem Lymphom befand sich in der leukämischen Phase und erlitt ein TLS von Grad 4. Das TLS trat an Tag 2 und 24 auf und klang innerhalb von 3 bzw. 6 Tagen ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX25

Wirkmechanismus

Mosunetuzumab ist ein bispezifischer, Anti-CD20/CD3-Antikörper, der -T-Zellen veranlasst, sich

Lunsumio verursachte sowohl durch intravenöse als auch durch subkutane Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten (95,2 % bzw. 94,1 %) nach dem ersten Anwendungszyklus (bis Zyklus 2, Tag 1) eine B-Zell-Depletion definiert als eine CD19-B-Zellzahl < 5 Zellen/µl), die während der gesamten Behandlungsdauer erhalten blieb.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rezidiviertes oder refraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Es wurde eine offene multizentrische Multi-Kohorten-Studie (GO29781) durchgeführt, um Lunsumio SC bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom zu untersuchen. In der subkutanen Kohorte mit follikulärem Lymphom (FL) (n = 94) mussten die Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL (Grad 1–3A) mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben, einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylans.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, aktiven Infektionen (d. h. chronisch aktive Epstein-Barr-Virus[EBV]-Infektion, akute oder chronische Hepatitis C, Hepatitis B, humanes Immundefizienz-Virus [HIV], progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, aktuellem oder früherem Zentralnervensystem[ZNS]-Lymphom oder einer ZNS-Erkrankung, Makrophagenaktivierungssyndrom/

hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der Anamnese, früherer allogener Stammzelltransplantation oder früherer Organtransplantation aus.

Die Patienten erhielten Lunsumio subkutan in einem 21-tägigen Zyklus wie folgt:

• Zyklus 1, Tag 1: 5 mg
• Zyklus 1, Tag 8: 45 mg
• Zyklus 1, Tag 15: 45 mg
• Ab Zyklus 2, Tag 1: 45 mg

Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 8. 63 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 14,9 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis hin zu 17 Zyklen.

Das mediane Alter lag bei 65 Jahre (Bereich: 35 bis 84 Jahre), wobei 50 % > 65 Jahre und 12,8 % ≥ 75 Jahre waren. 56 % waren männlich, 85 % waren weiß, 11 % waren asiatisch, 2 % waren schwarz, 100 % hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 25 % der Patienten hatten eine „Bulky Disease“ (große Tumormasse, mindestens eine Läsion > 6 cm). Die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 3 (Bereich: 2 – 9), wobei 47 % 2 Vortherapien, 19 % 3 vorangegangene Therapien und 34 % mehr als 3 vorangegangene Therapien erhalten hatten.

Alle Patienten hatten zuvor Anti-CD20- und Alkylanzien-Therapien erhalten, 20 % eine autologe Stammzelltransplantation, 12 % PI3K-Inhibitoren, 16 % eine vorherige Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid und 4 % CAR-T-Therapien. 67 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber einer vorherigen Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern und 46 % waren refraktär gegenüber einer Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern und einem Alkylans. 63 Prozent der Patienten erwiesen sich als refraktär gegenüber der letzten vorangegangenen Therapie und bei 44 % kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zur Krankheitsprogression.

Das Hauptziel in dieser Kohorte war der Nachweis der pharmakokinetischen Nichtunterlegenheit (PKNI) der subkutanen Injektion von Lunsumio im Vergleich zur intravenösen Infusion von Lunsumio, basierend auf den Expositionsendpunkten AUC_{0–84 Tage}, und C_{trough (Zyklus 3)}. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem

FL

KI = Konfidenzintervall; K-M = Kaplan-Meier; NE = nicht erreicht

Klinischer Datenstichtag: 01. Februar 2024

¹ DOR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten PR oder CR bis zum Eintreten eines

Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt).

² DOCR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten CR bis zum Eintreten eines

Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt).

Die mediane Nachbeobachtungszeit der DOR betrug 16,0 Monate. Zu den zusätzlichen explorativen Wirksamkeitsergebnissen gehörten die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (2,8 Monate, Bereich: 1 – 16) und die mediane Zeit bis zum ersten vollständigen Ansprechen (2,9 Monate, Bereich: 1 – 14).

Immunogenität

Die Immunogenität von Mosunetuzumab wurde mit einem Enzymimmunoassay (enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA) untersucht. Keiner der 216 für Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies - ADA) auswertbaren Patienten, die in Gruppen D und F der Studie GO27981 eine subkutane Behandlung mit Lunsumio als Monotherapie erhielten, wurde positiv auf Anti-Mosunetuzumab-Antikörper getestet. Auf Basis der verfügbaren Daten konnte die klinische Relevanz von Anti-Mosunetuzumab-Antikörpern nicht beurteilt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lunsumio eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei reifen B-Zell-Neoplasien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter besonderen Bedingungen

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das subkutane Lunsumio Monotherapie-Dosierungsschema mit 5/45/45 mg erwies sich gegenüber dem Lunsumio Monotherapie-Dosierungsschema mit intravenöser Infusion mit 1/2/60/30 mg bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom und ≥ 2 vorangegangenen Therapien als pharmakokinetisch nicht unterlegen. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90-%-KI) der subkutanen und intravenösen Anwendung betrug 1,39 (1,20 – 1,61) für C_{troughCYC3 OBS} und 1,06 (0,92 – 1,21) für AUC_0–84.

Ähnlich wie bei der intravenösen Infusion von Lunsumio stieg die pharmakokinetische Exposition bei der subkutanen Injektion von Lunsumio über die untersuchten Dosisbereiche annähernd dosisproportional an. Im Vergleich zur intravenösen Anwendung behielt die subkutane Anwendung eine hohe relative Bioverfügbarkeit bei und hatte eine langsamere Resorption, was zu einer niedrigeren C_max, und einer verzögerten T_max führte.

Nach dem ersten Dosierungszyklus (d. h. 21 Tage) mit Mosunetuzumab erreicht die Serumkonzentration die C_max vor dem Beginn von Zyklus 2, Tag 1 des subkutanen Dosierungsschemas mit Mosunetuzumab, mit einer durchschnittlichen Maximalkonzentration von 3,81 µg/ml und einem %VK von 53,9 %. Die pharmakokinetischen Expositionen sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Expositionsparameter der subkutanen Injektion von Mosunetuzumab

Resorption

Lunsumio wird subkutan verabreicht. Die T_max wurde nach etwa 4 bis 7 Tagen erreicht. Die relative Bioverfügbarkeit (F) des subkutanen Injektionsschemas im Vergleich zum intravenösen Infusionsschema im Steady State betrug 0,898 (95-%-KI: 0,828 – 0,975).

Verteilung

Der Populationsschätzer des zentralen Verteilungsvolumens von Mosunetuzumab betrug 5,49 l bei intravenöser Infusion und subkutaner Injektion von Lunsumio. Da Mosunetuzumab ein Antikörper ist, wurden keine Proteinbindungsstudien durchgeführt.

Biotransformation

Der Stoffwechselweg von Mosunetuzumab wurde nicht direkt untersucht. Es ist zu erwarten, dass Mosunetuzumab wie andere Proteintherapeutika über katabolische Wege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden bei intravenöser Anwendung die mittlere CL_ss und die Baseline-Clearance (CL_Basis) auf 1,08 l/Tag bzw. 0,584 l/Tag geschätzt. Auf Grundlage von Populationspharmakokinetik-Modellschätzungen wurde die terminale Halbwertszeit für Mosunetuzumab subkutan im Steady State auf 16,8 Tage geschätzt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Patienten im Alter von 18 – 88 Jahren (n = 228) hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab. Es wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten in dieser Altersgruppe beobachtet.

Körpergewicht

Wie bei anderen therapeutischen Proteinen bestand ein positiver Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht und der geschätzten Clearance und dem Verteilungsvolumen von Mosunetuzumab. Auf Grundlage einer Expositions-Wirkungs-Analyse und den klinischen Expositionsgrenzbereichen, unter Berücksichtigung der Exposition bei Patienten mit „niedrigem“ (< 50 kg) oder „hohem“ (≥ 112 kg) Körpergewicht, ist jedoch keine Dosisanpassung aufgrund des Körpergewichts des Patienten erforderlich.

Geschlecht

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Steady-State-Clearance von Mosunetuzumab bei Frauen geringfügig niedriger (~ 13 %) als bei Männern. Auf Grundlage einer Expositions-Wirkungs-Analyse ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. nicht-asiatisch) wurde nicht als Kovariate identifiziert, die die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab beeinflusst.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. Es ist zu erwarten, dass die renale Elimination von intaktem Mosunetuzumab, einem monoklonalen IgG-Antikörper, gering und von untergeordneter Bedeutung ist.

Die pharmakokinetische Populationsanalyse der subkutanen Verabreichung von Mosunetuzumab ergab, dass die Kreatinin-Clearance (CrCl) die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 89 ml/min, n = 92) oder mittelschwerer (CrCl 30 bis 59 ml/min, n = 41) Nierenfunktionsstörung war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 88). Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 ml/min bis 29 ml/min) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (n = 1). Daher können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Die subkutane Injektion von Lunsumio wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder Dialysepatienten untersucht.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. IgG wird hauptsächlich über den intrazellulären Katabolismus eliminiert und es ist nicht zu erwarten, dass Leberfunktionsstörungen die Clearance von Mosunetuzumab beeinflussen.

Die pharmakokinetische Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis 1 x ULN oder AST > ULN, n = 35) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 191). Die Anzahl der Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 – 3 x ULN, jegliche AST, n = 1) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 – 10 x ULN, jegliche AST, n = 2) ist begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

Zu den wichtigsten präklinischen Befunden, die in Studien mit Mosunetuzumab zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen festgestellt wurden, gehörten ein vorübergehendes CRS nach der Verabreichung, das hauptsächlich nach der ersten Dosis auftrat, vaskuläre/perivaskuläre entzündliche Zellinfiltrate, die vorwiegend im ZNS und seltener in anderen Organen auftraten und wahrscheinlich auf die Freisetzung von Zytokinen und die Aktivierung von Immunzellen zurückzuführen waren, sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen nach chronischer Verabreichung aufgrund einer anhaltenden B-Zell-Depletion.

Alle Befunde galten als pharmakologisch vermittelte Wirkungen und waren reversibel. In den Studien trat ein einziger Krampfanfall auf, und zwar bei einem Tier mit C_max-Werten bzw. AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage), die 3,3- bzw. 1,8-mal höher waren als bei Patienten, die in der Studie GO29781 mit der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Dosierungsschema von Lunsumio behandelt wurden.

Beeinträchtigung der Fertilität

In eine 26-wöchige Studie zur chronischen Toxizität an geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen nach intravenöser Infusion wurde eine Untersuchung der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane aufgenommen. Mosunetuzumab hatte bei Expositionen (Fläche unter der Plasma-Konzentrationszeitkurve, area under the curve - AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane.

Reproduktionstoxizität

Mit Mosunetuzumab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt. Aufgrund der geringen plazentaren Übertragung von Antikörpern während des ersten Trimesters, des Wirkmechanismus und der verfügbaren Daten zu Mosunetuzumab sowie der Daten zur Klasse der Anti-CD20-Antikörper ist das Risiko einer Teratogenität gering. Studien mit Mosunetuzumab an nicht trächtigen Tieren haben gezeigt, dass eine anhaltende B-Zell-Depletion zu einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen führen kann, die zu einem Verlust des Fetus führen können. Ein vorübergehendes CRS in Zusammenhang mit der Verabreichung von Lunsumio kann der Schwangerschaft ebenfalls schaden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Histidin

Methionin

Essigsäure (zur pH-Anpassung)

Saccharose

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen der subkutanen Darreichungsform von Lunsumio und Polypropylen- oder Polycarbonat-Spritzenmaterial oder Transfer- und Injektionsnadeln aus Edelstahl und Luer-Verschlussstopfen aus Polyethylen beobachtet.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Vorbereitete Spritze

Nach dem Transfer aus der Durchstechflasche in die Spritze sollte die Lunsumio Injektionslösung sofort injiziert werden, da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerzeiten und -bedingungen beim Anwender und diese sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.

Wenn die Injektionslösung von Lunsumio unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche in die Spritze überführt wird, kann das Arzneimittel in der verschlossenen Spritze im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C für bis zu 28 Tage lichtgeschützt und/oder bei 9 °C bis 30 °C für bis zu 24 Stunden bei Raumbeleuchtung aufbewahrt werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 mg Injektionslösung

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Fluorharz-laminierten Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit brauner Flip-off-Kappe aus Kunststoff, die 5 mg Injektionslösung enthält.

Packung mit einer Durchstechflasche.

45 mg Injektionslösung

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Fluorharz-laminierten Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit lavendelfarbener Flip-off-Kappe aus Kunststoff, die 45 mg Injektionslösung enthält.

Packung mit einer Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Um Medikationsfehler zu vermeiden, überprüfen Sie die Etiketten der Durchstechflaschen und stellen

Sie sicher, dass es sich bei dem Medikament, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Lunsumio zur subkutanen Injektion und nicht um Lunsumio zur intravenösen Infusion handelt.

Lunsumio enthält keine Konservierungsmittel und ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Bei der Handhabung dieses Arzneimittels ist eine sachgemäße aseptische Technik anzuwenden. Nicht schütteln.

Die subkutane Injektion von Lunsumio muss vor der Anwendung visuell geprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn Partikel vorhanden sind.

Jede Durchstechflasche von Lunsumio ist gebrauchsfertig für eine subkutane Injektion und darf nicht verdünnt werden. Die Lösung zur subkutanen Injektion von Lunsumio sollte mit einer Transfernadel geeigneter Größe (18 G bis 21 G empfohlen) entnommen werden. Die Transfernadel sollte entfernt und eine Injektionsnadel mit geeigneter Größe (25 G bis 30 G empfohlen) aufgesetzt werden. Es sollte die kleinste Spritze verwendet werden, die das Injektionsvolumen genau abgeben kann.

Das Abziehetikett aus der Packungsbeilage sollte auf die Spritze geklebt werden.

Beseitigung

Die Freisetzung von Pharmazeutika in die Umwelt ist zu minimieren. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden und die Beseitigung über den Hausmüll ist zu vermeiden. Die folgenden Punkte sind bei der Verwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen scharfen medizinischen Gegenständen unbedingt zu beachten:

• Nadeln und Spritzen dürfen niemals wiederverwendet werden.

• Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen müssen in einen Behälter für scharfe und spitze

  Gegenstände (durchstichsicheren Einwegbehälter) gegeben werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/22/1649/003

EU/1/22/1649/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Juni 2022 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Mai 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.