Lefisyo 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lefisyo 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg Levomethadonhydrochlorid (entsprechend 4,47 mg Levomethadon).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Enthält 0,3 mg Natriumbenzoat (E 211) pro Milliliter.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.

Klare, farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Lefisyo wird angewendet:

• im Rahmen eines integrierten Behandlungskonzeptes in der Substitutionstherapie bei Opiat-/Opioidabhängigkeit bei Erwachsenen, welches eine medizinische, soziale und psychologische Betreuung mit einbezieht.
• als Überbrückungssubstitution, z. B. bei Krankenhausaufenthalten.

Der Suchtgiftverordnung in der jeweils gültigen Fassung sowie der Weiterbildungsverordnung für orale Substitution ist bei der Indikationsstellung entsprechend Folge zu leisten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Substitutionsbehandlung mit Levomethadon muss durch einen in der Behandlung Opiat-/Opioidabhängigkeit erfahrenen Arzt erfolgen, vorzugsweise in auf die Behandlung der Opiat-/Opioidabhängigkeit spezialisierten Zentren.

Levomethadon ist etwa doppelt so wirksam wie das Razemat Methadon. Es gibt Hinweise darauf, dass der Abbau von Levomethadon bei Gabe des Razemats Methadon verstärkt erfolgt, sodass dieses Verhältnis möglicherweise verschoben wird. Dies ist bei der Dosierung zu berücksichtigen.

Die Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und seinem subjektiven Empfinden eingestellt werden. Generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die niedrigstmögliche Erhaltungsdosis anzustreben ist.

Zur Vermeidung von Überdosierungen werden von der Anfangsdosis am ersten Tag morgens 15 bis 20 mg Levomethadonhydrochlorid (entsprechend 3 bis 4 ml Lösung) eingenommen. Abhängig von der subjektiven und objektiven Wirkung wird am Abend des ersten Tages die zusätzlich erforderliche

Menge von 10 bis 25 mg Levomethadonhydrochlorid (2 bis 5 ml Lösung) eingenommen. Bei Patienten mit niedriger oder unklarer Toleranzschwelle (z. B. nach Gefängnisentlassung) soll die Anfangsdosis 15 mg Levomethadonhydrochlorid (3 ml Lösung) nicht überschreiten.

Nach 1 bis 6 Tagen wird die Tagesdosis einmalig morgens eingenommen. Die Umstellung auf die einmalige morgendliche Gabe wird üblicherweise in Schritten von 5 mg Levomethadonhydrochlorid (1 ml Lösung) vorgenommen.

Bei unzureichender Wirksamkeit (Auftreten von Entzugssymptomen) kann der Arzt die Dosis täglich um jeweils 5 bis 10 mg Levomethadonhydrochlorid (1 bis 2 ml Lösung) erhöhen.

Die Erhaltungsdosis wird üblicherweise nach 1 bis 6 Tagen erreicht. Sie kann bis zu 60 mg Levomethadonhydrochlorid (12 ml Lösung) betragen und in Einzelfällen wesentlich höher liegen. Eine Dosis von mehr als 50 bis 60 mg Levomethadonhydrochlorid darf nur in begründeten Einzelfällen bei sicherem Ausschluss von Beikonsum eingenommen werden.

Hinweis

Durch Wechselwirkungen und/oder Enzyminduktion durch andere Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) kann sich der tägliche Bedarf an Levomethadon erhöhen. Deshalb ist auch bei stabil eingestellten Patienten auf mögliche Entzugssymptome zu achten und gegebenenfalls die Dosis anzupassen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes nach dem Erfolg der Substitutionstherapie, dem vereinbarten Behandlungsziel und den individuellen Bedürfnissen des Patienten.

Die Dauer der Anwendung kann von einer kurzfristigen Anwendung (z. B. zur Substitution drogenabhängiger Patienten während einer stationären Behandlung) bis Langzeitbehandlung reichen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, bei älteren Patienten die Dosis zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen

Es wird empfohlen, bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder schweren chronischen Lebererkrankungen die Dosis zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor. Daher wird die Anwendung von Lefisyo bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Lefisyo ist zum Einnehmen bestimmt.

Im Allgemeinen erfolgt die Einnahme in Wasser oder Fruchtsaft (z. B. Orangensaft, Himbeersirup).

Die Dosis kann dem Patienten zur unmittelbaren Einnahme oder als Take-home-Zubereitung gegeben werden und muss nach Anweisung des Arztes eingenommen werden.

Der Patient erhält vom Arzt oder den von ihm Beauftragten die erforderliche Dosis zur unmittelbaren Einnahme. Die Abmessung der erforderlichen Menge erfolgt dabei ausschließlich durch den Arzt oder den von ihm Beauftragten und niemals durch den Patienten.

Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die Einnahme die einzige zulässige und sichere Art der Anwendung des Arzneimittels ist. Er muss zudem die möglichen Folgen eines Missbrauchs hervorheben.

Take-home muss durch den Arzt verordnet werden.

Die Take-home-Verordnung ist nicht zulässig, wenn die Untersuchungen und Erhebungen des Arztes

Erkenntnisse ergeben haben, dass der Patient

• Stoffe konsumiert, die ihn zusammen mit der Einnahme des Substitutionsmittels gefährden.
• unter Berücksichtigung der Toleranzentwicklung noch nicht auf eine stabile Dosis eingestellt worden ist.
• Stoffe missbräuchlich konsumiert.

Die Ausgabe darf nur über die Apotheke erfolgen. Der verordnende Arzt kann in Fällen, in denen er dies für erforderlich hält, eine viskositätserhöhende Zubereitung durch die Apotheke anordnen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Behandlung mit MAO-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach deren Absetzen.

Narkotika-Antagonisten oder andere Agonisten/Antagonisten (z. B. Pentazocin und Buprenorphin) dürfen, außer zur Behandlung einer Überdosierung, während der Behandlung mit Lefisyo nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Levomethadon darf nur bei opiat-/opioidabhängigen Patienten durch zur Substitution ermächtigte Ärzte angewendet werden, da die in der Substitutionsbehandlung üblichen Dosen bei Patienten ohne Opiattoleranz zu schweren Intoxikationen bis hin zu tödlichem Ausgang führen können.

Strenge Indikationsstellung und besondere ärztliche Überwachung sind erforderlich bei:

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
• Vorliegen einer Bewusstseinsstörung
• gleichzeitiger Anwendung von anderen zentral dämpfenden oder atemdepressiven Arzneimitteln und Substanzen
• Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss
• erhöhtem Hirndruck
• Hypotonie bei Hypovolämie
• Prostatahypertrophie mit Restharnbildung
• Pankreatitis
• Gallenwegserkrankungen
• obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen
• Phäochromozytom
• Hypothyreose
• moderater bis schwerer Beeinträchtigung des Atemzentrums und der Atemfunktion
• Bradykardie
• Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I und III

Lunge und Atmung

Lefisyo ist mit Vorsicht einzusetzen werden bei Patienten mit:

• Asthma
• chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
• Cor pulmonale
• erheblich eingeschränkter Atemreserve
• vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion
• Hypoxie oder Hyperkapnie

Selbst bei den üblichen therapeutischen Betäubungsmitteldosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird.

Bei für solche atopischen Phänomene prädisponierten Patienten können eine Exazerbation eines bereits bestehenden Asthmas sowie von Hautausschlägen und Blutbildveränderungen (Eosinophilie)

auftreten.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe (CSA – central sleep apnea) und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Einnahme von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Hirndruck

Die eine Atemdepression hervorrufende Wirkung von Betäubungsmitteln und ihre Eigenschaft, den Druck der Zerebrospinalflüssigkeit heraufzusetzen, kann bei bereits vorliegendem erhöhtem Hirndruck bedeutsam verstärkt werden. Angesichts des Wirkprofils von Levomethadon als µ-Agonist hat seine Anwendung mit äußerster Vorsicht zu erfolgen, und es ist nur dann einzusetzen, wenn dies für die Behandlung solcher Patienten für unerlässlich gehalten wird.

Risiken bei gleichzeitiger Anwendung von Lefisyo und Beruhigungsmitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Wirkstoffen

Die gleichzeitige Anwendung von Lefisyo und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Wirkstoffen kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt.

Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Lefisyo zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, ist die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden und die Behandlungsdauer soll so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung zu überwachen. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Risiken der gleichzeitigen Anwendung mit Alkohol

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden, einschließlich Levomethadon, und Alkohol kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Die Einnahme von Alkohol während der Behandlung mit Levomethadon soll vermieden werden. (Siehe Abschnitt 4.5)

Beikonsum

Drogen- und Arzneimittelmissbrauch während der Substitutionsbehandlung können zu lebensbedrohlichen Zwischenfällen führen und müssen unbedingt vermieden werden.

Es sind regelmäßige Harnkontrollen durchzuführen, um einen eventuellen Drogenbeikonsum festzustellen.

Risikopatienten

Die Behandlung muss mit äußerster Vorsicht erfolgen bei:

• stark gefährdeten Patienten:

  Suizidversuche mit Opiaten, vor allem in Kombination mit Antidepressiva, Alkohol und weiteren auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Stoffen, sind Bestandteil des klinischen Zustandsbildes der Substanzabhängigkeit. Individuelle Evaluation und Behandlungsplanung, einschließlich stationärer Versorgung, sind bei Patienten in Betracht zu ziehen, die trotz angemessener pharmakotherapeutischer Intervention unkontrollierten Drogenkonsum und persistierendes selbstgefährdendes Verhalten zeigen.

• akuten abdominalen Krankheitszuständen:

  Die Behandlung mit Lefisyo kann die Diagnose oder den klinischen Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Krankheitszuständen verschleiern. Deshalb sind Patienten mit Anzeichen eines akuten Abdomens unter Substitutionsbehandlung bis zur exakten Diagnosestellung besonders engmaschig zu überwachen.

• Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolytungleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie/Herzrhythmusstörungen:

  Unter µ-Opiatrezeptoragonisten muss mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und folglich mit dem Auftreten einer polymorphen ventrikulären Tachykardie (Torsade de pointes) gerechnet werden.

Prinzipiell müssen alle Patienten vor Therapieeinleitung über kardiale Vorerkrankungen und ungeklärte Synkopen befragt werden. Der Patient soll dabei über die Möglichkeit von Herzrhythmusstörungen informiert werden.

Vor Therapiebeginn und nach zwei Behandlungswochen ist ein EKG abzuleiten, um die Wirkung des Substitutionsmittels auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren. In ähnlicher Weise ist vor einer Dosiserhöhung die Anfertigung eines EKGs sowie eine zumindest jährliche EKG-Kontrolle angeraten. Im Fall von ungeklärten Synkopen soll an die Möglichkeit einer kardialen Ursache gedacht werden. Bei jeder Änderung zusätzlicher Medikation muss die Möglichkeit von QT-Intervall beeinflussender Interaktion berücksichtigt werden.

Nebenniereninsuffizienz

Levomethadon ist bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz mit Vorsicht einzusetzen, da Opioide die Cortisolproduktion reduzieren können.

Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und Glucocorticoid-Substitutionstherapie erfordert. Symptome einer Nebenniereninsuffizienz können Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Ermüdung, Schwäche, Schwindelgefühl oder niedrigen Blutdruck beinhalten.

Erkrankungen der Leber und der Gallenwege Levomethadon kann zu Funktionsstörungen und Krämpfen (Spasmen) des Musculus sphincter Oddi führen und dadurch das Risiko für Symptome der Gallenwege und Pankreatitis erhöhen. Daher ist Levomethadon bei Patienten mit Pankreatitis und Erkrankungen der Gallenwege mit Vorsicht anzuwenden.

Erniedrigte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und erhöhten Prolaktinspiegeln verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhö.

Hypoglykämie

Im Zusammenhang mit einer Überdosierung oder Dosiseskalation von Methadon (racemisches Gemisch von Levomethadon und Dextromethadon) wurden Hypoglykämien beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird während der Dosiseskalation empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Levomethadon ist ein Opioid-Analgetikum und birgt selbst ein hohes Suchtpotenzial. Es hat eine lange Halbwertszeit und kann daher akkumulieren. Eine Einzeldosis, die die Symptome lindert, kann bei wiederholter täglicher Anwendung zu einer Akkumulation und möglicherweise zum Tod führen. Wie bei anderen Opioiden können sich bei wiederholter Anwendung von Levomethadon Toleranz, physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln. Es kann bei längerer und wiederholter Anwendung Sucht erzeugen. Bei abruptem Absetzen oder bei Anwendung eines Opiatantagonisten sind schwere, z. T. lebensbedrohliche Entzugssymptome zu erwarten.

Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Lefisyo kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben.

Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angst- und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Einnahme von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Weitere Informationen

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenerkrankungen, schweren chronischen Lebererkrankungen oder in schlechtem Allgemeinzustand wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Anwendung von Levomethadon zu beachten, dass Levomethadon etwa doppelt so wirksam ist wie das Razemat Methadon (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Lefisyo durch nicht opiattolerante Personen ist lebensgefährlich und kann zum Tode durch Atemstillstand führen.

Lefisyo ist ausschließlich zum Einnehmen bestimmt. Die missbräuchliche intravenöse Anwendung von Lefisyo kann zu schweren Nebenwirkungen, auch mit tödlichem Ausgang, zum Beispiel Sepsis, Venenentzündungen oder Lungenembolien führen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Lefisyo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen.

Dopingkontrollen

Die Anwendung des Arzneimittels Lefisyo kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Zudem kann es bei Missbrauch von Lefisyo zu Dopingzwecken zu einer Gefährdung der Gesundheit kommen.

Lefisyo enthält Natriumbenzoat

Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg Natriumbenzoat pro Milliliter.

Lefisyo enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Milliliter, d. h. es ist nahezu natriumfrei.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkungen von Levomethadon können sowohl durch pharmakodynamische als auch pharmakokinetische Wechselwirkungen beeinflusst werden. In Abhängigkeit vom klinischen Erscheinungsbild ist außerdem im Falle der im folgenden Abschnitt beschriebenen Wechselwirkungen eine Dosisanpassung von Levomethadon und/oder der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erforderlich.

Die folgenden Kombinationen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3):

• Bei Anwendung von MAO-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Opioidanwendung (z. B. Pethidin) wurden lebensbedrohliche, in ihrer Symptomatik sowohl depressorische als auch exzitatorische Wirkungen auf Zentralnervensystem, Atmung und Kreislauffunktion beobachtet. Solche Reaktionen sind auch für Levomethadon nicht auszuschließen.
• Pentazocin und Buprenorphin können bei heroinabhängigen oder methadonsubstituierten Patienten zu Entzugserscheinungen führen. Buprenorphin darf frühestens 20 Stunden nach Absetzen von Lefisyo angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Levomethadon und anderen Arzneimitteln müssen folgende Wechselwirkungen in Betracht gezogen werden:

Mit zentral dämpfenden und atemdepressiven Arzneimitteln und Substanzen kann es zu einer gegenseitigen Verstärkung der zentralnervösen bzw. atemdepressiven Wirkung kommen, z. B. mit

• stark wirkenden Analgetika (auch anderen Opiaten)
• Alkohol (siehe Abschnitt 4.4)
• Phenothiazinderivaten
• Barbituraten und anderen Schlafmitteln/Narkotika
• trizyklischen Antidepressiva

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollen begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gabapentinoiden: Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) erhöht das Risiko einer Opioid-Überdosierung, Atemdepression und Tod.

Die Wirkung von Levomethadon kann verstärkt werden durch Antihypertensiva, wie z. B.

• Reserpin
• Clonidin
• Urapidil
• Prazosin

Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Levomethadon in der Leber (Cytochrom-P450-System) hemmen, kann die Plasmakonzentration von Levomethadon erhöht bzw. die Wirkdauer verlängert werden, wie z. B. durch

• Cimetidin
• Antimykotika (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Fluconazol)
• Makrolidantibiotika
• Antiarrhythmika
• Kontrazeptiva
• selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI = selective serotonin reuptake inhibitors, z. B. Sertralin, Fluvoxamin, Fluoxetin und Paroxetin)
• Ciprofloxacin

Cannabidiol: Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Methadon führen.

Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Levomethadon in der Leber fördern, kann die Plasmakonzentration von Levomethadon verringert bzw. die Wirkdauer verkürzt werden, wie z. B. durch

• Carbamazepin
• Phenobarbital
• Phenytoin
• Rifampicin
• Johanniskraut
• Spironolacton
• Fusidinsäure
• Flunitrazepam
• Efavirenz
• Nevirapin
• Nelfinavir
• Ritonavir
• Amprenavir

Eventuell können dadurch Entzugserscheinungen ausgelöst werden.

Auch bei gleichzeitiger Anwendung von Levomethadon mit weiteren Arzneimitteln bzw. Substanzen, die durch Leberenzyme metabolisiert werden oder die Proteinbindung beeinflussen können (Levomethadon wird überwiegend an alpha-saures Glykoprotein und Albumin gebunden, siehe Abschnitt 5.2), sowie nach Absetzen dieser Arzneimittel bzw. Substanzen wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten im Hinblick auf klinische Symptome von Überdosierungen, Unterdosierungen bzw. Entzugssymptome und eine entsprechende Dosisanpassung empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Levomethadon wurden erniedrigte (Didanosin und Stavudin) oder erhöhte (Zidovudin) Plasmakonzentrationen von antiretroviralen Arzneimitteln beschrieben, während die Plasmakonzentration von Levomethadon unverändert blieb. Für diese Patienten ist eine engmaschige Überwachung auf adäquates klinisches Ansprechen bzw. auf Anzeichen einer Toxizität erforderlich.

Serotonerge Arzneimittel:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon (racemisches Gemisch von Levomethadon und Dextromethadon) mit Pethidin, Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmern und anderen serotonergen Wirkstoffen wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TZA) kann ein Serotoninsyndrom auftreten. Die Symptome eines Serotoninsyndroms können Veränderungen des mentalen Zustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome beinhalten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Anwendung von Levomethadon in der Schwangerschaft darf nur bei strenger Indikationsstellung und unter angemessener ärztlicher Überwachung, vorzugsweise in einem darauf spezialisierten medizinischen Zentrum, erfolgen. Eine chronische Einnahme während der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung und Abhängigkeit des Fötus sowie nach der Geburt zu Entzugserscheinungen, Atemdepression und niedrigem Geburtsgewicht beim Neugeborenen führen.

Einige Beobachtungsstudien berichteten über angeborene Fehlbildungen und Störungen der neurologischen Entwicklung bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft wegen einer Opioidabhängigkeit mit Methadon behandelt wurden. Aufgrund von Studienbeschränkungen und der Berücksichtigung von mütterlichen, familiären und sozioökonomischen Faktoren im Zusammenhang mit Opioidabhängigkeit lassen sich jedoch keine Schlussfolgerungen hinsichtlich des Beitrags von Methadon ziehen.

Tierexperimentelle Studien haben bei Anwendung von Methadon Hinweise auf Reproduktionstoxizität erbracht (siehe Abschnitt 5.3). In der Schwangerschaft muss eine ausreichende Substitution und die Vermeidung von Entzugssymptomen sichergestellt werden, um eine Schädigung des Fötus zu minimieren.

Eine Dosisreduktion oder ein Entzug während der Schwangerschaft ist immer unter sorgfältiger Beobachtung der Mutter und nur nach strenger Nutzen-/Risiko-Abwägung durchzuführen.

Aufgrund einer möglichen Enzyminduktion während der Schwangerschaft (basierend auf klinischen Daten zur Pharmakokinetik von Methadon) kann bei Auftreten von Entzugssymptomen bei einigen schwangeren Frauen eine Dosiserhöhung notwendig sein. Zum Wohl des Fötus kann es ratsam sein, die Tagesdosis aufzuteilen, um hohe Plasmaspitzenkonzentrationen zu vermeiden und den beschleunigten Abbau von Levomethadon zu kompensieren und so Entzugssymptomen vorzubeugen.

Levomethadon passiert die Plazentaschranke und kann – vor oder während der Geburt gegeben – beim Neugeborenen zu Atemdepression führen. Ungefähr 60–80 % der Neugeborenen müssen wegen des neonatalen Entzugssyndroms stationär behandelt werden. Der Entzug des Neugeborenen muss auf einer geeigneten Kinder-Intensivstation erfolgen, da die chronische Behandlung mit Levomethadon zur Gewöhnung und Abhängigkeit beim Fötus sowie zu behandlungsbedürftigen Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen kann. Innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach der

Geburt kann eine Dosisanpassung (insbesondere eine Dosisreduktion) notwendig sein.

Kinder methadonsubstituierter Mütter hatten ein vergleichsweise geringeres Geburtsgewicht und einen geringeren Kopfumfang als nicht drogenexponierte Kinder. Des Weiteren wurden bei Kindern unter pränataler Methadonexposition eine erhöhte Inzidenz von Otitis media sowie neurologische Befunde mit Hörstörungen, geistiger und motorischer Entwicklungsverzögerung und Augenanomalien beobachtet. Ein Zusammenhang mit häufigerem SIDS (sudden infant death syndrome) wird angenommen.

Stillzeit

Levomethadon tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Zur Entscheidungsfindung, ob das Stillen unter Levomethadon empfohlen werden kann, soll der Rat eines klinischen Spezialisten eingeholt werden. Des Weiteren ist zu berücksichtigen, ob die Frau auf eine stabile Levomethadon-Erhaltungsdosis eingestellt ist und ob sie weiterhin eine illegale Substanz anwendet. Wenn das Stillen in Betracht gezogen wird, ist die Levomethadon-Dosis so niedrig wie möglich zu wählen. Verschreibende Ärzte sollen stillende Frauen darauf hinweisen, ihr Kind hinsichtlich Sedierung und Schwierigkeiten beim Atmen zu beobachten und im Fall eines Auftretens sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Obwohl die Menge an Levomethadon, die in die Muttermilch übertritt, nicht zur vollständigen Unterdrückung der Entzugserscheinungen bei gestillten Säuglingen ausreicht, kann es die Schwere eines neonatalen Entzugssyndroms mildern. Falls ein Abstillen erforderlich ist, soll dieses schrittweise erfolgen, da eine plötzliche Entwöhnung die Entzugserscheinungen beim Säugling verstärken könnte.

Fertilität

Methadon scheint beim Menschen die weibliche Fruchtbarkeit nicht zu beeinträchtigen. Studien an Männern auf Methadon-Erhaltungstherapie haben gezeigt, dass Methadon die Serum-Testosteronspiegel reduziert und das Ejakulatvolumen und die Beweglichkeit der Spermien deutlich verringert. Aufgrund einer Reduktion der Samenflüssigkeit pro Ejakulation bei Methadon-behandelten Männern war die Spermienkonzentration in dieser Gruppe doppelt so hoch wie die der Kontrollen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Lefisyo kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Die Entscheidung über die Fahrtüchtigkeit trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Eine angemessene Prophylaxe bekannter opioidbedingter Nebenwirkungen (wie z. B. Obstipation) ist in Betracht zu ziehen.

Häufig treten zu Beginn der Substitutionsbehandlung Opiatentzugssymptome auf, wie Angstzustände, Anorexie, unwillkürliche zuckende und stoßende Bewegungen, Darmkrämpfe, Depression, Diarrhö, Erbrechen, Fieber, wechselweise Frösteln und Hitzewallungen, Gähnen, Gänsehaut, Gewichtsverlust, Tachykardie, laufende Nase, Niesen, erweiterte Pupillen, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, körperliche

Schmerzen, Schwächeanfälle, starkes Schwitzen, verstärkter Tränenfluss, Nausea, Unruhe, Unterleibskrämpfe und Tremor.

Weitere mögliche Nebenwirkungen:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich bis häufig:

Appetitverlust

Häufigkeit nicht bekannt:

Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich bis häufig:

Euphorie und Dysphorie

Nicht bekannt:

Abhängigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich bis häufig:

Benommenheit, Sedierung, Verwirrtheit, Desorientiertheit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Unruhe

Augenerkrankungen

Gelegentlich bis häufig:

Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Gelegentlich bis häufig:

Palpitationen, Bradykardie

Selten bis sehr selten:

Herzrhythmusstörungen (Synkopen), Herzstillstand

Gefäßerkrankungen

Selten bis sehr selten:

Sickerblutungen (Hämorrhagie), orthostatische Hypotonie, Einschränkung der Kreislauffunktion, Schock

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich bis häufig:

Atemdepression

Selten bis sehr selten:

Atemstillstand.

Nicht bekannt:

Zentrales Schlafapnoe-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich bis häufig:

Erbrechen, Übelkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung

Nicht bekannt

Akute Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich bis häufig:

Gallengangdyskinesie

Nicht bekannt

Dysfunktion des Musculus sphincter Oddi

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich bis häufig:

Nesselfieber und andere Hautausschläge, Juckreiz

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich bis häufig:

Verminderte Harnmenge, Blasenentleerungsstörungen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich bis häufig:

Eingeschränkte Libido und/oder eingeschränkte Potenz (siehe Abschnitt 4.6)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich bis häufig:

Schweißausbrüche, Mattigkeit, Schwächeanfälle, Ödeme

Selten bis sehr selten:

Flush

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen,

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Insbesondere bei nicht opiattoleranten Personen (vor allem Kindern) können bereits durch niedrigere als die bei der Substitutionstherapie üblichen Dosen lebensbedrohliche Intoxikationen auftreten. Bei Kindern bis 5 Jahre ist dies ab ca. 0,5 mg, bei älteren Kindern ab ca. 1,5 mg und bei Erwachsenen ab ca. 10 mg Levomethadon möglich.

Eine Dosisreduktion wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Zeichen und Symptome einer übermäßigen Levomethadonwirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

Des Weiteren sind Überdosierungen durch Atemdepression (Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose), extreme Schläfrigkeit mit Tendenz zu Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut und manchmal durch Bradykardie und Hypotension charakterisiert. Es wurde über Hypoglykämien berichtet.

Massive Vergiftungen können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und den Tod hervorrufen.

Toxische Leukenzephalopathie bei Überdosierung von Methadon wurde beobachtet.

Es sind unverzüglich notfallmedizinische oder gegebenenfalls intensivmedizinische Maßnahmen (z. B. Intubation und Beatmung) einzuleiten. Zur Behandlung der Intoxikationssymptome können spezifische Opiatantagonisten (z. B. Naloxon) angewendet werden. Die Dosierung einzelner Opiatantagonisten unterscheidet sich voneinander (Herstellerinformationen beachten!). Insbesondere ist zu bedenken, dass Levomethadon lang dauernde atemdepressive Wirkungen haben kann (bis zu

75 Stunden), während die Opiatantagonisten viel kürzer wirken (1 bis 3 Stunden). Nach Abklingen der antagonistischen Wirkungen können daher Nachinjektionen erforderlich sein. Maßnahmen zur Vermeidung von Wärmeverlusten und eine Volumenersatztherapie können notwendig werden.

Bei oraler Levomethadonvergiftung darf eine Magenspülung erst nach Antagonisierung durchgeführt werden. Ein Schutz der Atemwege durch Intubation ist sowohl bei der Durchführung von Magenspülungen als auch vor der Gabe von Antagonisten (Auslösen von Erbrechen möglich) besonders wichtig. In der Therapie von Intoxikationen dürfen Alkohol, Barbiturate, Bemegrid, Phenothiazine und Scopolamin nicht zur Anwendung kommen.

Levomethadon ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit.

ATC-Code: N07BC05.

Levomethadonhydrochlorid ist ein vollsynthetisches Opioidanalgetikum, das als basisches Diphenylmethanderivat strukturell vom Morphin ableitbar ist.

Levomethadon ist das R(–)-Enantiomer von Methadon. Das S(+)-Enantiomer besitzt nur 1/50 der analgetischen Wirkung des R(–)-Enantiomers. Die klinischen Wirkungen von Levomethadon bei der Behandlung der Opiat-/Opioidabhängigkeit beruhen auf zwei Mechanismen: Zum einen erzeugt Levomethadon als synthetischer Opioidagonist morphinartige Wirkungen, die bei opiat-/opioidabhängigen Personen Entzugssymptome unterdrücken. Zum anderen kann die Langzeitanwendung von oralem Levomethadon – abhängig von Dosis und Substitutionsdauer – eine Toleranz hervorrufen, die zum Blockieren der subjektiv als euphorisierend empfundenen Wirkung („high“) parenteral angewendeter Opiate führt.

Die Wirkung in der Substitution setzt 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe ein und hält bei Einmalgabe 6 bis 8 Stunden an. Bei wiederholter Gabe steigt die Wirkdauer durch Erreichen des pharmakokinetischen Gleichgewichts auf 22 bis 48 Stunden an, sodass eine einmal tägliche Gabe ausreichend ist.

Als Opioidagonist induziert Levomethadon eine lang anhaltende Atemdepression, die nach 4 Stunden am ausgeprägtesten ist und bis zu 75 Stunden andauern kann. Neben weiteren klassischen Opioidwirkungen wie Sedierung, Euphorie und Miosis gehören Bradykardie, Hypotonie, Bronchokonstriktion und Antidiurese zu den pharmakologischen Effekten von Levomethadon. Nach längerer Einnahme bewirkt Levomethadon auch eine Abhängigkeit, die der von Heroin und Morphin vergleichbar ist.

QT-Verlängerung

Klinische Untersuchungen an 39 Patienten haben bei Umstellung von Methadon auf Levomethadon eine Verkürzung des korrigierten QTc-Intervalls gezeigt und weisen auf ein besseres kardiologisches Sicherheitsprofil von Levomethadon hin. Untersuchungen mit CYP2B6-Langsam-Metabolisierern deuten darauf hin, dass das Risiko von QTc-Verlängerungen bei diesen Patienten durch den verzögerten Abbau des im Razemat Methadon enthaltenen (S)-Enantiomers möglicherweise erhöht sein kann.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Levomethadon wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler

Einnahme beträgt im Mittel etwa 82 %.

Verteilung

Bei täglicher Dosierung von 30 mg oral stellt sich ein Steady state des Plasmaspiegels für Levomethadon nach 4 bis 5 Tagen ein. Die Substanz zeigt ein relativ großes Verteilungsvolumen von 3 bis 4 l/kg. Das bedeutet, dass sich die stark lipophile Substanz in beträchtlicher Menge in peripherem Gewebe, Fett, Muskulatur und Haut anreichert. Die Serumproteinbindung liegt bei ca. 85 %. Vornehmlich wird an alpha-saures Glykoprotein und Albumin gebunden.

Levomethadon tritt in die Muttermilch über und überwindet die Plazentaschranke. Die Nabelschnurblutkonzentration ist geringer als die Plasmakonzentration der Mutter. Zwischen den maternalen Plasma-/Nabelschnurblutkonzentrationen und den Werten der Amnionflüssigkeit besteht keine Korrelation.

Biotransformation

Levomethadon unterliegt einer N-Demethylierung durch CYP-Isoenzyme, unter anderem unter Beteiligung von CYP3A4, 2D6, 2B6 und 2C19.

Von Methadon wurden bisher 32 Metaboliten identifiziert. Es entfallen allerdings nur 2 % der angewendeten Dosis auf zwei pharmakologisch aktive Metaboliten. Methadon und seine Metaboliten reichern sich vor allem in Lunge, Leber, Niere, Milz und Muskulatur an.

Elimination

Die Elimination von Methadonhydrochlorid und seinen Metaboliten erfolgt sowohl renal als auch biliär. Die stark vom pH-Wert abhängige renale Elimination ist bei höheren Dosen der Hauptweg, wobei nach Gabe von mehr als 160 mg ca. 60 % als unverändertes Methadon auftreten. Biliär werden 10 bis 45 % der wiedergefundenen Gesamtmenge ausgeschieden.

Die terminale Plasmahalbwertszeit unterliegt starken individuellen Schwankungen (14 bis 55 Stunden). Sie ist verlängert bei länger währender Einnahme, im höheren Alter sowie bei chronischen Lebererkrankungen.

Levomethadon ist nicht dialysierbar. Bei Anurie besteht aber keine Kumulationsgefahr, da die Ausscheidung in diesem Falle ausschließlich über die Faeces erfolgt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute und chronische Toxizität

Nach akuter Intoxikation tritt Tod durch Atemstillstand ein. Die LD₅₀-Werte von Levomethadon nach i. v. Gabe betragen bei der Maus 13,6 bis 28,7 mg/kg und bei der Ratte 8,7 mg/kg.

Die wichtigsten Zielorgane bei Labortieren nach subchronischer und chronischer Verabreichung waren das Atemsystem (Atemdepression) und die Leber (erhöhte ALT-Spiegel, Leberzellhypertrophie, eosinophile zytoplasmatische Veränderungen).

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität von Methadon ergaben widersprüchliche Befunde mit Hinweisen auf ein schwaches klastogenes Potenzial. Ein Risiko für die klinische Anwendung ist hieraus gegenwärtig nicht ableitbar. Langzeitstudien an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität

Levomethadon ist nicht ausreichend untersucht. Zur Bewertung können Erkenntnisse zu D,L-Methadon herangezogen werden.

Bei Ratten führte die 5-tägige Gabe von 20 mg/kg/Tag Methadon zu Gewichtsverlusten an Prostata, Seminalvesikel und Testes. Die Nachkommen methadonbehandelter (bis zu 38 mg/kg/Tag) Männchen zeigten eine erhöhte neonatale Sterblichkeit (bis zu 74 %).

Der Nachwuchs methadonabhängiger Rattenweibchen wies ein verzögertes postnatales Hirnwachstum, geringeres Körpergewicht sowie eine erhöhte neonatale Sterblichkeit auf. Orale Methadongaben bei Ratten vom 14. bis 19. Trächtigkeitstag führten zu einem signifikanten Abfall des Testosteronblutspiegels bei den männlichen Nachkommen (Antagonisierung mittels Naloxon möglich).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glycerol

Natriumbenzoat (E 211)

Citronensäure-Monohydrat

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre (Packungsgröße 10 ml)

3 Jahre (Packungsgrößen 100 ml, 500 ml und 1000 ml)

Haltbarkeit nach Anbruch:

Nach Anbruch ist das Arzneimittel innerhalb von 90 Tagen zu verbrauchen, sofern es nicht über 25 °C in der Originalverpackung aufbewahrt wird, um den Inhalt vor Licht zu schützen (100 ml, 500 ml and 1000 ml).

Nach Anbruch sollte dieses Arzneimittel innerhalb von 28 Tagen verbraucht werden, sofern es unter 25 °C in der Originalverpackung aufbewahrt wird, um den Inhalt vor Licht zu schützen (10 ml).

Verdünnte Lösungen mit Fruchtsaft (z. B. Orangensaft oder Himbeersirup) oder mit Trinkwasser zur unmittelbaren Einnahme sind innerhalb von 7 Tagen zu verbrauchen, sofern sie nicht über 25 °C gelagert werden.

Verdünnte Lösungen mit Trinkwasser oder mit konservierten und viskosen Verdünnungsmitteln zum Take-home sind innerhalb von 3 Monaten zu verbrauchen, sofern sie nicht über 25 °C gelagert werden. Die Take-home-Zubereitung ist für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Braunglas (Typ III) mit kindersicherem Verschluss (PP) mit PE-Einlage und Versiegelungsring.

Packungsgrößen:

100 ml, 500 ml und 1000 ml Lösung zum Einnehmen

Flasche aus Braunglas (Typ III) verschlossen mit Schraubverschluss GL 18 mit PE-Einlage und Versiegelungsring.

Packungsgrößen:

10 ml Lösung zum Einnehmen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Hinweis für Apotheken

Lefisyo für die Einnahme zu Hause kann verdünnt werden mit Trinkwasser im Verhältnis 1 : 2 (ein Teil Lefisyo und zwei Teile Wasser) oder mit konservierten und viskosen Verdünnungsmitteln im Verhältnis 1 : 1.

Wenn Lefisyo für Take-home verordnet wird, wird es als Tagesdosen verpackt und gekennzeichnet. Der Patient erhält diese Tagesdosen in der Apotheke und nimmt sie oral ein, wie vom Arzt angeordnet.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Alkaloid – INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana – Črnuče

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 141169

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04.04.2022

10. STAND DER INFORMATION

06/2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Suchtgift, Abgabe nur auf Suchtgiftrezept, apothekenpflichtig.