Levomethadon G.L. 5 mg/ml-Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg Levomethadonhydrochlorid entsprechend 4,48 mg Levomethadon.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 1,8 mg Methyl-para hydroxybenzoat (E 218), 0,2 mg Propyl-para -hydroxybenzoat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUN­GSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung mit bitterem Geschmack, ohne sichtbare Partikel. Die Dichte von Levomethadon G.L. beträgt 1,00 g/ml bei 20° C.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Levomethadonhy­drochlorid, der Wirkstoff von Levomethadon G.L., wird angewendet zur oralen Erhaltungstherapie bei nachgewiesener Opioidabhängigkeit (Substitution­sbehandlung) bei Erwachsenen im Rahmen einer entsprechenden medizinischen Überwachung und umfassenden psychosozialen Betreuung und laut den entsprechenden nationalen Vorschriften.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Verschreibung soll durch Ärzte erfolgen, die Erfahrungen in der Behandlung Drogenabhängiger haben und auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit spezialisiert sind.

Levomethadonhy­drochlorid besitzt eine Wirkdauer von mindestens 24 Stunden und soll jeden Tag möglichst genau um dieselbe Zeit eingenommen werden.

Dosierung

Levomethadon ist etwa doppelt so wirksam wie das Razemat Methadon.

Erwachsene

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt (mit oder ohne Nahrung).

Dieses Arzneimittel muss vor der Einnahme durch eine medizinische Fachperson verdünnt werden.

Die Dosis wird ausschließlich vom Arzt oder von einer vom Arzt beauftragten Person (z.B. Apotheker) verabreicht. Die Menge darf nie vom Patienten abgemessen werden.

Siehe auch „Art der Anwendung“ in diesem Abschnitt sowie Abschnitt 6.6 für weitere Informationen.

Die Anfangsdosis sollte morgens eingenommen werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht injiziert werden.

Die Dosierung wird auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten titriert.

Die Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden. Generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die niedrigst mögliche Erhaltungsdosis anzustreben ist.

Nationale Vorschriften können von der unten beschriebenen Dosierung abweichen und sind zu beachten.

Therapiebeginn

Im Allgemeinen liegt die anfängliche Tagesdosis zwischen 10 bis 15 mg. In Fällen, in denen eine hohe Toleranz gegenüber Opioiden besteht, kann die normale Anfangsdosis zwischen 12,5 bis 20 mg liegen.

Zu beachten ist der Verlust der Opiat-Toleranz, der innerhalb weniger Tage nach Pausieren/Reduktion regelmäßigen Opioidgebrauchs möglich ist.

Bei Patienten mit niedriger oder unklarer Toleranzschwelle (z.B. nach Gefängnisentlas­sung) sollte die niedrigst mögliche Anfangsdosis gewählt werden.

Abhängig von der subjektiven und objektiven Wirkung kann zur Vermeidung eines Entzugssyndroms in Einzelfällen am Abend des ersten Tages eine eventuell zusätzlich erforderliche Menge gegeben werden. Dies sollte jedoch unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen, gegebenenfalls unter stationärer Überwachung.

Treten Entzugssymptome auf, sollte die Dosis schrittweise um jeweils maximal 2,5 bis 5 mg Levomethadonhy­drochlorid erhöht werden.

Die Dosisanpassung ist beendet, sobald keine Entzugssymptome mehr auftreten. Die Grenzen der individuellen Verträglichkeit sind dabei zu beachten.

Die individuelle Dosierung während der Einstellungsphase erfolgt durch Applikation verschiedener Volumina, die mit Hilfe der beigefügten Messpipette (für die Packungsgrößen 100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml) mit einer Genauigkeit von 0,25 ml (entsprechend 1,25 mg Levomethadonhy­drochlorid) oder mit Hilfe des beigefügten Messbechers (für die Packungsgröße 1000 ml) mit einer Genauigkeit von 0,5 ml (entsprechend 2,5 mg Levomethadonhy­drochlorid) abgemessen werden können. Die genau abgemessene Einzeldosis kann mit verschiedenen Volumina laut Verschreibung des Arztes verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6. für die Verdünnungsmöglichke­iten und Abschnitt 6.3 für die entsprechenden Laufzeiten).

Erhaltungsthe­rapie

Bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis wird empfohlen, die Dosis um jeweils maximal 5 mg zu erhöhen. Unter einer Behandlung mit Levomethadon verursacht die langsam ausgeschiedene Substanz Levomethadon eine langsame Toleranzentwicklung und jede Erhöhung der Dosis kann innerhalb von 1 bis 2 Wochen eine Atemdepression verursachen.

Bei der Mehrheit der Personen unter Erhaltungstherapie werden 30 bis 60 mg pro Tag für eine wirksame und sichere Behandlung erforderlich sein, bei einigen kann jedoch eine höhere Dosierung notwendig sein. Diese sollte nur in begründeten Einzelfällen bei sicherem Ausschluss von Nebenkonsum (z.B. andere Narkotika) eingenommen werden. Die Bestimmung von Levomethadon-Plasmaspiegeln wird empfohlen.

Levomethadon wird in der Regel einmal täglich verabreicht. Wenn es häufiger verabreicht wird, besteht das Risiko von Akkumulation und Überdosierung.

Umstellung auf andere Arzneimittel zur Substitution

Wenn der Patient mit einem gemischten Agonisten/Anta­gonisten (z.B. Buprenorphin) behandelt wurde, sollte die Dosis bei Einleitung der Levomethadonbe­handlung schrittweise reduziert werden. Wenn die Levomethadonbe­handlung unterbrochen und eine Umstellung auf sublinguales Buprenorphin geplant ist (vor allem in Kombination mit Naloxon), sollte die Levomethadondosis langsam auf bis 15 bis 25 mg/Tag reduziert werden. Bei einer höheren Levomethadondosis besteht die Gefahr eines forcierten Entzugs aufgrund der stärkeren Bindung von Buprenorphin am p-Rezeptor und dessen partiellem Agonismus. Um die Auslösung von Entzugssymptomen zu vermeiden, soll Buprenorphin erst bei objektiven Anzeichen eines Entzugs begonnen werden.

Bei einer Umstellung von Methadon auf Levomethadon sollte das Dosisverhältnis 2:1 (Methadon:Levo­methadon) beachtet werden, d.h. 20 mg Methadonhydrochlo­rid entsprechen in ihrer Wirkstärke 10 mg Levomethadonhy­drochlorid (2 ml Levomethadon G.L. 5 mg/ml-Konzentrat). Bei einigen Patienten kann bei der Umstellung von Methadon auf Levomethadon eine zusätzliche Dosisanpassung erforderlich werden.

Dosisänderung

Eine Dosisänderung sollte vom weiterbehandelnden Arzt nur nach Rücksprache mit dem einstellenden Arzt durchgeführt werden.

Dosisreduktion und Absetzen der Behandlung

Ein Absetzen der Behandlung muss, wenn möglich, langsam ausschleichend, in kleinen Schritten (entsprechend 2,5 bis 5 mg Levomethadonhy­drochlorid) über mehrere Wochen bis Monate, erfolgen und orientiert sich ebenfalls am subjektiven Empfinden des Patienten, wobei besonders auf einen möglichen Beikonsum zu achten ist (supervidierte Harnproben).

Rasches Absetzen von Levomethadon führt zu Entzugsersche­inungen und die Opiat-Toleranz nimmt innerhalb kürzester Zeit ab. Hohe Opiat-Dosen werden nur dann vertragen, wenn diese über längere Zeit eingenommen wurden. Der Patient muss deshalb über die Opiat-Toleranz und die Gefahren eines Rückfalls inklusive tödlicher Überdosierung mit entsprechender Deutlichkeit aufgeklärt werden.

Pädiatrische Bevölkerungsgruppe

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Levomethadon G.L. bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund nicht ausreichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten über 65 Jahren

Ältere Patienten benötigen unter Umständen aufgrund herabgesetzter Clearance eine Dosisreduktion, um einer Überdosierung vorzubeugen.

Patienten mit Einschränkung der Nieren- und/oder Leberfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen kann gegebenenfalls eine Verlängerung des Dosisintervalls oder eine Dosisreduktion notwendig sein.

Bei stabiler chronischer Lebererkrankung muss die Erhaltungsdosis nicht angepasst werden (weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Anwendung bei Schwangeren

Aufgrund eines beschleunigten Metabolismus durch Enzyminduktion, verminderter Absorption sowie verstärkter Clearance kann bei Schwangeren eine zweimal tägliche Dosierung notwendig sein (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.6).

Art und Dauer der Anwendung

Levomethadon G.L. 5 mg/ml-Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen muss für die Take-Home-Verordnung mit konservierten und viskosen Verdünnungsmitteln in frei wählbaren Verdünnungsver­hältnissen oder mit gereinigtem Wasser im Verhältnis von bis zu 1:3 (1 Teil Konzentrat und bis zu 2 Teile gereinigtes Wasser) verdünnt werden.

Für die sofortige Einnahme unter Sicht muss Levomethadon G.L. mit Wasser oder Fruchtsäften (z.B. Apfel- oder Orangensaft, ausgenommen Grapefruitsaft – siehe Abschnitt 4.5) verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Die Packung enthält eine Messpipette (für die Packungsgrößen 100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml) oder einen graduierten Messbecher (für die Packungsgröße 1000 ml), mit welchen die erforderliche Dosis abgemessen werden kann. Um Verwechslungen zu vermeiden, sollen die Konzentrationen der Verdünnungen auf den verwendeten Gefäßen zur Aufbewahrung der Verdünnungen in mg/ml sowie das verwendete Verdünnungsmittel mit dem Herstellungsdatum angegeben werden.

Eine tägliche, kontrollierte Einnahme unter Sicht (z.B. in der Apotheke) gemäß Suchtgiftverordnung muss gewährleistet sein. Ausnahmen von dieser Vorgabe sind nur gemäß jeweils letztgültiger Fassung der Suchtgiftverordnung möglich, wobei die besonderen Bestimmungen für Methadon zu beachten sind.

Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die orale Einnahme die einzig zulässige und sichere Verabreichungsart für dieses Arzneimittel ist und ihn mit entsprechender Deutlichkeit über mögliche Folgen eines Missbrauches informieren.

Im Falle einer Take-Home-Verschreibung hat der Arzt dafür Sorge zu tragen, dass

– ein Risiko für den Patienten und andere durch Take-Home-Mitgabe soweit wie möglich ausgeschlossen werden kann.

– der Patient das ihm verschriebene Substitutionsmittel bestimmungsgemäß verwendet. Bei missbräuchlicher, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung durch den Patienten ist die Take-Home-Verschreibung sofort einzustellen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes nach dem Verlauf der Substitutionsthe­rapie, dem vereinbarten Behandlungsziel und dem individuellen Empfinden des Patienten.

Die Dauer der Anwendung kann von einer kurzfristigen Gabe (z.B. zur Substitution drogenabhängiger Patienten während einer stationären Behandlung) bis zur Dauermedikation reichen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden

Wie alle Opioide darf dieses Arzneimittel Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen nicht angewendet werden, da es bei Patienten mit schweren Leberschäden eine portosystemische Enzephalopathie fördern kann.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Es ist zu beachten, dass Levomethadon etwa doppelt so wirksam ist wie Methadon-Razemat (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung muss mit äußerster Vorsicht erfolgen bei

Levomethadon besitzt ein primäres Abhängigkeitspo­tential und kann bei längerer und wiederholter Anwendung Sucht erzeugen. Es entwickelt sich eine physische und psychische Abhängigkeit sowie Toleranz. Levomethadon kann Schläfrigkeit verursachen und das Bewusstsein beeinträchtigen. Nach wiederholter Anwendung kann sich eine Toleranz gegenüber diesen Wirkungen entwickeln.

Bei abruptem Absetzen sind Entzugssymptome zu erwarten.

Levomethadon darf nur bei opiat-/opioidabhängigen Patienten durch zur Substitution ermächtigte Ärzte angewendet werden, da die in der Substitutionsbe­handlung üblichen Dosen bei Patienten ohne Opiat-Toleranz zu schweren Intoxikationen bis hin zu tödlichem Ausgang führen können.

Magen-Darm-Motilität

Opioide, einschließlich Levomethadon, können Obstipation verursachen, die besonders bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen gefährlich ist, und es sollten frühzeitig Maßnahmen zur Vermeidung von Obstipation eingeleitet werden.

Vorsichtsmaßnah­men

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei

Besondere Risiken bei Patienten unter Substitutionsbe­handlung

Nebennierenin­suffizienz

Opioide können eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und Glucocorticoid-Substitutionsthe­rapie erfordert. Symptome einer Nebennierenin­suffizienz können Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Ermüdung, Schwäche, Schwindelgefühl oder niedrigen Blutdruck beinhalten.

Erniedrigte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und erhöhten Prolaktinspiegeln verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhö.

Hypoglykämie

Im Zusammenhang mit einer Überdosierung oder Dosiseskalation von Methadon (racemisches Gemisch von Levomethadon und Dextromethadon) wurden Hypoglykämien beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird während der Dosiseskalation empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9)

Risiko bei der gleichzeitigen Anwendung sedativer Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Der Patient ist entsprechend darüber aufzuklären, dass die gleichzeitige Anwendung von Levmethadon G.L. mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen (Alkohol, illegale Opiate, andere zentral dämpfende Substanzen wie Hypnotika, oder andere Substitutionsmit­tel) zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen kann. Aufgrund dieser Risiken sollte die gemeinsame Verordnung dieser sedativen Arzneimittel nur bei solchen Patienten erfolgen, bei denen alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Levomethadon G.L. gleichzeitig mit einem Sedativum zu verschreiben, muss die niedrigste wirksame Dosis zum Einsatz kommen und die Dauer der Behandlung muss so kurz wie möglich gehalten werden.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Es wird diesbezüglich unbedingt empfohlen, die Patienten und ihr Pflegepersonal zu informieren, auf derartige Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Herzrhythmusstörun­gen

Klinische Studien haben gezeigt, dass unter der Behandlung mit hochdosiertem (> 100 mg täglich) Methadon gelegentlich eine Verlängerung des QT-Intervalls auftritt und folglich ein Risiko des Auftretens von polymorpher ventrikulärer Tachykardie (Torsade de Pointes) besteht. Eine EKG-Untersuchung wird generell vor einer Methadon-Behandlung empfohlen, besonders bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Substanzen, die potenziell die QT-Zeit verlängern.

Die EKG-Untersuchung soll 2 Wochen nach Behandlungsbeginn wiederholt werden, um die Wirkung von Methadon auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren.

Außerdem soll eine EKG-Untersuchung vor einer Dosiserhöhung über 50 mg/Tag und 7 Tage nach der Dosiserhöhung durchgeführt werden.

Diese Empfehlungen gelten für das racemische Methadon. Levomethadon hat ein besseres kardiovaskuläres Nutzen-Risiko-Profil im Vergleich zu racemischen Methadon und daher ein reduziertes Risiko für kardiale Arrhythmien.

Lunge und Atmung

Wie andere Opioide auch sollte Levomethadon bei Patienten mit Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Cor pulmonale und bei Personen mit erheblich eingeschränkter Atemreserve, vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion, Hypoxie oder Hyperkapnie mit Vorsicht eingesetzt werden. Selbst bei den üblichen therapeutischen Betäubungsmit­teldosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird. Bei für solche atopische Phänomene prädisponierten Patienten kann eine Exazerbation des bereits bestehenden Asthmas, von Hautausschlägen und Eosinophilie auftreten.

Hirndruck

Die eine Atemdepression hervorrufende Wirkung von Betäubungsmitteln und deren Eigenschaft, den Druck der Zerebrospinal­flüssigkeit heraufzusetzen, können bei einer Kopfverletzung oder bereits vorliegendem erhöhtem Hirndruck bedeutsam verstärkt werden. Darüber hinaus produzieren Opioide Nebenwirkungen, die den klinischen Verlauf von Patienten mit Kopfverletzungen verschleiern können.

Angesichts des Wirkprofils von Levomethadon als p-Agonist sollte seine Verwendung mit äußerster Vorsicht erfolgen, und es sollte nur dann eingesetzt werden, wenn dies für die Behandlung solcher Patienten für unerlässlich gehalten wird.

Weitere Hinweise

Das Absetzen nach wiederholter Anwendung oder die Applikation eines Opiat-Antagonisten lösen ein Entzugssyndrom aus.

Die Einnahme von Levomethadon durch nicht opioidtolerante Personen ist lebensgefährlich und kann zum Tod durch Atemstillstand führen. Deshalb ist durchgehend für eine sichere Aufbewahrung des Arzneimittels insbesondere außerhalb der Reich- und Sichtweite von Kindern zu sorgen.

Beikonsum

Drogen-, Alkohol- und Arzneimittelmis­sbrauch während der Substitutionsbe­handlung können zu lebensbedrohlichen Zwischenfällen führen und müssen unbedingt vermieden werden.

Gegebenenfalls sind regelmäßige Harnkontrollen durchzuführen, um einen eventuellen Drogenbeikonsum festzustellen.

Schmerzen und Begleiterkrankungen während der Substitutionsbe­handlung

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher keine ausreichenden klinischen Erkenntnisse zu Sicherheit und Wirksamkeit vor.

Die Anwendung von Levomethadon G.L. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Dieses Arzneimittel enthält Methyl-para -hydroxybenzoat (E 218) und Propyl-para hydroxybenzoat, welche allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die meisten Wechselwirkun­gsstudien wurden mit Methadon durchgeführt und gelten auch für Levomethadon.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen P-Glykoproteinin­hibitoren : Methadon ist ein Substrat von P-Glykoprotein; alle Arzneimittel, die P-Glykoprotein hemmen (z.B. Chinidin, Verapamil, Ciclosporin), können daher die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Die pharmakodynamische Wirkung von Methadon kann auch durch eine erhöhte Passage durch die Blut-Hirn-Schranke verstärkt werden.

CYP3A4-Enzym-Induktoren : Methadon ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Durch Induktion von CYP3A4 nimmt die Clearance von Methadon zu und der Plasmaspiegel nimmt ab. Induktoren dieses Enzyms (Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nevirapin, Rifampicin, Efavirenz, Amprenavir, Spironolacton, Dexamethason, Hypericum perforatum [Johanniskraut]) können den Leberstoffwechsel anregen.

Zum Beispiel verringerte sich bei Patienten, die mit Methadon (35 bis 100 mg täglich) behandelt wurden, nach drei Wochen Behandlung mit täglich 600 mg Efavirenz die mittlere maximale Plasmakonzentration und AUC um 48% bzw. 57%.

Die Folgen der Enzyminduktion sind stärker ausgeprägt, wenn der Induktor nach Beginn der Behandlung mit Methadon verabreicht wird.

Entzugsersche­inungen wurden als Folge einer solchen Wechselwirkung gemeldet, weshalb es notwendig sein kann, die Methadondosis zu erhöhen. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor unterbrochen wird, sollte die Methadondosis reduziert werden.

CYP3A4-Inhibitoren : Methadon ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Durch Hemmung von CYP3A4 wird die Clearance von Methadon verringert. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Cannabinoide, Delavirdin, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Grapefruitsaft, Cimetidin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Methadon führen. Eine 40 bis 100%ige Erhöhung des Verhältnisses zwischen Serumspiegel und Methadondosis wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin berichtet. Wenn diese Arzneimittel Patienten, die Methadon erhalten, verordnet werden, sollte man die Gefahr einer Überdosierung berücksichtigen.

Produkte, die den Säuregrad des Urins beeinflussen : Methadon ist eine schwache Base. Stoffe, die den Urin ansäuern (wie Ammoniumchlorid und Ascorbinsäure) können die renale Clearance von Methadon erhöhen. Patienten, die mit Methadon behandelt werden, wird empfohlen, Produkte mit Ammoniumchlorid zu meiden.

Gleichzeitige Behandlung einer HIV-Infektion : Einige Protease-Inhibitoren (Amprenavir, Nelfinavir, Abacavir, Lopinavir/Ritonavir und Ritonavir/Saqu­inavir) scheinen die Serumspiegel von Methadon zu verringern. Wenn Ritonavir allein verabreicht wird, wurde eine doppelte AUC von Methadon beobachtet. Die Plasmaspiegel von Zidovudin (ein Nukleosidanalogon) steigen unter Methadon-Anwendung nach oraler und intravenöser Verabreichung von Zidovudin an. Das ist deutlicher nach oraler als nach intravenöser Anwendung von Zidovudin. Diese Beobachtungen werden wahrscheinlich durch die Hemmung der Glucuronidierung von Zidovudin und der damit einhergehenden verminderten Clearance von Zidovudin verursacht. Während der Behandlung mit Methadon müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Zidovudintoxizität beobachtet werden, um die Zidovudindosis bei Bedarf zu reduzieren. Aufgrund der gegenseitigen Wechselwirkungen zwischen Zidovudin und Methadon (Zidovudin ist ein CYP3A4-Induktor) können bei gleichzeitiger Anwendung typische Opioidentzugser­scheinungen (Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Müdigkeit und Reizbarkeit) auftreten.

Didanosin und Stavudin : Methadon verzögert die Resorption und erhöht den First-PassMetabolismus von Stavudin und Didanosin, was zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Stavudin und Didanosin führt.

Methadon kann die Serumspiegel von Desipramin verdoppeln.

Die gleichzeitige Anwendung von Levomethadon mit Metamizol, einem Induktor von metabolisierenden Enzymen, einschließlich CYP2B6 und CYP3A4, kann zu einer Verringerung des Plasmaspiegels von Levomethadon, sowie zu einer möglichen Abnahme der klinischen Wirksamkeit führen.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Metamizol und Levomethadon gleichzeitig verabreicht werden; klinisches Ansprechen und/oder Medikamentenspiegel sollen angemessen überwacht werden.

Gleichzeitige Behandlung einer Hepatitis C-Infektion: PEG-Interferon-Alpha-2a/2b

In klinischen Studien wurde die pharmakokinetische Wirkung von Methadon durch PEG-Interferon-Alpha-2a/2b nicht beeinträchtigt.

Telaprevir

In klinischen Studien reduzierte Telaprevir signifikant die maximalen Plasmakonzentra­tionen von Methadon.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Opioidantagonis­ten : Naloxon und Naltrexon heben die Wirkungen von Methadon auf und lösen ein Entzugssyndrom aus. Buprenorphin kann ebenfalls Entzugsersche­inungen auslösen.

Anästhetika, sedative Arzneimittel/Hyp­notika wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel (z.B. andere Opioide, Alkohol, Barbiturate, Chloralhydrat und Clomethiazol, Anxiolytika, Antipsychotika, Antihistaminika der 1. Generation und trizyklische Antidepressiva):

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedativen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen erhöht aufgrund der additiven sedativen Wirkung auf das ZNS das Risiko einer Sedierung, Atemdepression, Hypotonie, Koma und Tod. Die Dosis und Dauer einer gemeinsamen Anwendung sollte begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Antipsychotika können die sedierenden und blutdrucksenkenden Wirkungen von Methadon verstärken.

Hemmung der Peristaltik : Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und die Peristaltik hemmenden Arzneimitteln (Loperamid und Diphenoxylat) kann eine schwere Obstipation verursachen und die ZNS-dämpfende Wirkung verstärken. Opioide in Kombination mit Anticholinergika können, vor allem bei langfristiger Anwendung, eine schwere Obstipation oder Darmparalyse verursachen.

QT-Verlängerung : Methadon sollte nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika (Sotalol, Amiodaron und Flecainid), Antipsychotika (Thioridazin, Haloperidol, Sertindol, Phenothiazine und Ziprasidon), Antidepressiva (Paroxetin, Sertralin) oder Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin).

Serotonerge Arzneimittel: Bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon (racemisches Gemisch von Levomethadon und Dextromethadon) mit Pethidin, Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmern und anderen serotonergen Wirkstoffen wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs), Serotonin- Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI) und Trizyklischen Antidepressiva (TZA) kann ein Serotonin-Syndrom auftreten. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome beinhalten.

MAO-Hemmer Die gleichzeitige Verabreichung von MAO-Hemmern kann zu einer verstärkten ZNS-Hemmung, ausgeprägter Hypotonie und/oder Apnoe führen.

Analgetika: Bei stabil eingestellten Levomethadon-Patienten mit körperlichem Trauma, postoperativen Schmerzen oder anderweitig verursachten akuten Schmerzen, ist es möglich, dass die Analgesie durch das Substitutionsmittel unzureichend ist. Diese Patienten benötigen Analgetika, einschließlich Opioide, wie sie bei anderen Patienten mit ähnlichen Schmerzzuständen gegeben werden. Aufgrund der durch Levomethadon verursachten Opioidtoleranz sind bei Levomethadon-Patienten, die Opioide zur Behandlung akuter Schmerzen erhalten, oft etwas höhere und/oder häufigere Dosierungen erforderlich, als dies bei anderen, nicht-toleranten Patienten erforderlich ist.

Wechselwirkungen mit diagnostischen Tests/Laborun­tersuchungen

Magenentleerun­gsstudien: Opioide können die Magenentleerung verzögern und verursachen dadurch ungültige Testergebnisse.

Bildgebung der Leber mit Technetium Tc 99m-Disofenin: Da Opioide eine Verengung des Sphinkter Oddi und einen erhöhten Druck in den Gallenwegen verursachen können, gelangt Technetium Tc 99m-Disofenin möglicherweise nicht in den Dünndarm, was zu einer verzögerten Darstellung führt und somit einer Obstruktion des gemeinsamen Gallengangs ähneln kann.

Liquordruck: Der Liquordruck kann erhöht sein; die Wirkung tritt als Folge einer durch Atemdepression induzierten Kohlendioxidre­tention auf.

Amylase- oder Lipaseplasmakon­zentration: Die Plasmakonzentration an Amylase oder Lipase kann zunehmen, da Opioide Kontraktionen des Sphinkter Oddi und einen erhöhten Druck in den Gallenwegen verursachen können; die Tests zur Bestimmung dieser Enzyme können bis zu 24 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels beeinträchtig­t sein.

Urintests: Methadon kann Urintests beeinflussen und bei Dopingkontrollen ein positives Ergebnis verursachen.

Schwangerschaf­tstest: Methadon kann das Ergebnis von Urin-Schwangerschaf­tstests beeinträchtigen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Levomethadon passiert die Plazentaschranke.

In der Schwangerschaft darf Levomethadon zur Substitution nur bei strenger Indikationsstellung und entsprechender Überwachung, am besten in spezialisierten Einrichtungen, angewendet werden.

Eine chronische Einnahme während der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung und Abhängigkeit auch des Fötus sowie nach der Geburt zu Entzugsersche­inungen, Atemdepression und niedrigem Geburtsgewicht beim Neugeborenen führen.—In der Schwangerschaft muss auf eine ausreichende Substitution und Vermeidung von Entzugssymptomen geachtet werden, um den Schaden für den Fötus zu minimieren. Aufgrund der Enzyminduktion während der Schwangerschaft kann eine Dosiserhöhung notwendig sein. Zum Wohl des Fötus kann es ratsam sein, die Tagesdosis zu teilen, um hohe Plasmaspitzen­konzentrationen zu vermeiden und den beschleunigten Abbau von Levomethadon zu kompensieren, und somit Entzugssymptomen vorzubeugen.

Eine Dosisreduktion bzw. ein Entzug während der Schwangerschaft ist immer unter sorgfältiger Beobachtung der Schwangeren und nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung durchzuführen.

Der Entzug des Neugeborenen muss auf einer geeigneten Kinder-Intensivstation erfolgen, da die Behandlung mit Levomethadon zur Gewöhnung und Abhängigkeit beim ungeborenen Kind sowie zu behandlungsbedürfti­gen Entzugsersche­inungen beim Neugeborenen führen kann.

Ungefähr 60 bis 80% der Neugeborenen müssen wegen eines neonatalen Entzugssyndroms stationär behandelt werden.

Innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach der Geburt kann eine Dosisanpassung (insbesondere eine Dosisreduktion) notwendig sein.

Stillzeit

Levomethadon tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Zur Entscheidungsfin­dung, ob das Stillen unter Levomethadon empfohlen werden kann, sollte der Rat eines klinischen Spezialisten eingeholt werden. Des Weiteren ist zu berücksichtigen, ob die Frau auf eine stabile Levomethadon-Erhaltungsdosis eingestellt ist und ob sie weiterhin eine illegale Substanz anwendet. Wenn das Stillen in Betracht gezogen wird, sollte die Levomethadon- Dosis so niedrig wie möglich gewählt werden. Verschreibende Ärzte sollten stillende Frauen darauf hinweisen, ihr Kind hinsichtlich Sedierung und Schwierigkeiten beim Atmen zu beobachten und im Fall eines Auftretens sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Obwohl die Menge an Levomethadon, die in die Muttermilch übertritt, nicht zur vollständigen Unterdrückung der Entzugsersche­inungen bei gestillten Säuglingen ausreicht, kann es die Schwere eines neonatalen Entzugssyndroms mildern. Falls ein Abstillen erforderlich ist, sollte dieses schrittweise erfolgen, da eine plötzliche Entwöhnung die Entzugsersche­inungen beim Säugling verstärken könnte.

Levomethadon-Konzentrationen in der Muttermilch sind üblicherweise niedrig und nehmen im Laufe der Zeit innerhalb der ersten 30 Tage zu.

Fertilität

Methadon scheint die menschliche weibliche Fruchtbarkeit nicht zu beeinträchtigen.

Studien bei Männern in Methadonprogrammen haben gezeigt, dass racemisches Methadon die Serum-Testosteronspiegel reduziert und das Ejakulatvolumen und die Beweglichkeit der Spermien deutlich verringert. Die Spermienzahl von mit racemischem Methadon behandelten Männern war doppelt so hoch wie die der Kontrollen, aber dies spiegelt den Mangel an Verdünnung mit Samenflüssigke­it wider.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da während einer stabilen Substitutionsbe­handlung mit Levomethadon die psychomotorischen und kognitiven Funktionen nicht beeinträchtigt sind, ist die Verkehrstüchtigkeit im Normalfall nicht beeinträchtigt.

Die Entscheidung über die Fahrtüchtigkeit trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Die aktive Teilnahme am Straßenverkehr wird jedoch nicht empfohlen zu Therapiebeginn, während der Dosistitration, beim Auftreten von Entzugssymptomen oder Beikonsum von beeinträchtigenden Substanzen.

4.8 Nebenwirkun­gen

Die Nebenwirkungen von Levomethadon sind in der Regel die gleichen wie bei anderen Opioiden, am häufigsten treten Übelkeit und Erbrechen auf, was bei etwa 20% der Patienten beobachtet wird, die eine ambulante Behandlung mit Methadon erhalten, und bei denen die Kontrolle der Einnahme des Arzneimittels oft unbefriedigend ist.

Die längerfristige Anwendung von Levomethadon kann zu einer Morphin-ähnlichen Abhängigkeit führen. Die Entzugssyndrome sind ähnlich denen, die mit Morphin und Heroin beobachtet werden, jedoch weniger intensiv, doch länger andauernd.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Levomethadon ist die Atemdepression, die während der Phase der Stabilisierung auftreten kann. Apnoe, Schock und Herzstillstand wurden berichtet.

Die im Folgenden angeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse gegliedert. Diese Reaktionen wurden häufiger bei nicht-opioidtoleranten Personen beobachtet. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100, < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); Selten (> 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Hinweise

Bei der langfristigen Behandlung mit Levomethadon, wie bei einer Erhaltungsbehan­dlung, nehmen die Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen in Häufigkeit und Stärke graduell ab. Dennoch bleiben Obstipation und verstärktes Schwitzen oft dauerhaft bestehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

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4.9 Überdosierung

Vergiftungen bei opiatnaiven Personen

Besonders bei nichttoleranten Personen (v.a. Kinder) können bereits bedrohliche Intoxikationen durch niedrigere als in der Substitutionsthe­rapie übliche Dosen hervorgerufen werden. Bei nichttoleranten Erwachsenen ist dies ab ca. 10 mg Levomethadonhy­drochlorid möglich.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern bis 5 Jahren kann dies bei Dosierungen ab ca. 0,5 mg, oder bei älteren Kindern ab ca. 1,5 mg Levomethadonhy­drochlorid auftreten.

Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Levomethadon-Anwendung

Die Interaktionen zwischen der Ausbildung und dem Weiterbestehen der Opioid-Toleranz und der Levomethadonhy­drochlorid-Dosis können komplex sein. Eine Dosisreduktion wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Levomethadonhy­drochlorid-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentration­sfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

Symptome der Intoxikation

Überdosierungen sind charakterisiert durch Atemdepression (Verringerung der Atemfrequenz und/oder des Atemzugvolumens, Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose), extreme Schläfrigkeit mit Tendenz zu Bewusstseinsstörun­gen bis hin zum Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut und manchmal durch Bradykardie und Hypotonie. Massive Vergiftungen, besonders nach i.v.-Applikation, können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und den Tod hervorrufen. Es wurden Hypoglykämien berichtet.

Therapie von Intoxikationen

Es sind unverzüglich notfallmedizinische oder gegebenenfalls intensivmedizi­nische Maßnahmen erforderlich (z.B. Intubation und Beatmung). Zur Behandlung der Intoxikationssym­ptome können spezifische Opiat-Antagonisten (z.B. Naloxon) angewendet werden. Die Dosierungen einzelner Opiat-Antagonisten unterscheiden sich voneinander (Herstellerin­formationen beachten!). Insbesondere ist zu bedenken, dass Levomethadon langdauernde atemdepressive Wirkungen haben kann (36 bis 48 Stunden), während die Opiat-Antagonisten viel kürzer wirken (1 bis 3 Stunden). Nach Abklingen der antagonistischen Wirkungen können daher Nachinjektionen erforderlich sein. Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und Volumenersatz können notwendig werden.

Bei körperlich opioidabhängigen Personen löst die Verabreichung der üblichen Dosis eines Opioidantagonisten akute Entzugsersche­inungen aus. Daher sollte die Anwendung eines Antagonisten bei diesen Personen möglichst vermieden werden.

Falls dies zur Behandlung einer schweren Atemdepression dennoch erforderlich ist, sollte dabei mit größter Vorsicht vorgegangen werden.

Bei oraler Levomethadonver­giftung darf eine Magenspülung erst nach Antagonisierung durchgeführt werden.

Ein Schutz der Atemwege durch Intubation ist sowohl bei der Durchführung von Magenspülungen als auch vor der Gabe von Antagonisten (Induktion von Erbrechen möglich) besonders wichtig.

Levomethadonhy­drochlorid ist nicht dialysierbar.

Levomethadonhy­drochlorid-Entzug

Falls die verordnete Levomethadonhy­drochlorid-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden-Dosierungsinter­valls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion im Nasenbereich, abdominale Symptome, Diarrhö, Muskelschmerzen, Angstgefühle). Behandelnde Ärzte sollten sich des potentiellen Erfordernisses bewusst sein, die Dosis abzuändern, falls Patienten über Entzugssymptome berichten.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit

ATC-Code: N07BC05

Wirkmechanismus

Levomethadon ist ein starker Opioid-Agonist mit Wirkungen hauptsächlich auf den p-Rezeptor. Levomethadon hat minimale Affinität zu k- und ö-Opioidrezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Levomethadon ist das aktive Enantiomer von racemischem Methadon. Durch die Aktivierung von p-Opioid-Rezeptoren hemmt Levomethadon die synaptische Übertragung im ZNS sowie im Plexus myentericus.

Seine pharmakologischen Wirkungen sind ähnlich wie die von Morphin. Diese Wirkungen resultieren in Analgesie, Atemdepression, Unterdrückung von Husten, Übelkeit und Erbrechen, Obstipation, Harnretention (durch Verlangsamung der Motilität der glatten Muskeln während der Tonus erhöht wird) und Pupillenkonstrik­tion (Miosis). Physische Abhängigkeit und Entzugssymptome entwickeln sich langsamer als bei Morphin und Heroin. Levomethadon kann Entzugssymptome, die sich nach Absetzen anderer starker Opioide entwickeln, unterdrücken. Toleranz kann sich gegen seine Wirkungen entwickeln ausgenommen für Konstipation und Miosis.

Die Wirkung setzt 30 bis 60 Minuten nach einer oralen Dosis bzw. 10 bis 20 Minuten nach parentaler Gabe ein. Während der Wirkungseintritt nach parentaler Applikation schneller erfolgt, zeigt sich nach oraler Gabe eine längere Wirkdauer, die 6 bis 8 Stunden anhält. Die Wirkdauer kann sich auf 22 bis 48 Stunden bei physisch abhängigen Patienten und bei solchen Patienten verlängern, die wiederholt Levomethadonhy­drochlorid erhalten. Nach Überdosierung können atemdepressive Effekte 36 bis 48 Stunden lang anhalten.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Levomethadon ist eines der fettlöslichen Opioide und wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, es unterliegt jedoch einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit liegt bei über 80%.

Verteilung

Levomethadon wird an Albumin und andere Plasma- und Gewebeproteine (wahrscheinlich Lipoproteine) gebunden, die Konzentrationen in der Lunge, Leber und Nieren sind wesentlich höher als im Blut. Die Pharmakokinetik von Levomethadon ist ungewöhnlich, da es in erheblichem Maß an Gewebeproteine gebunden wird und nur ein relativ langsamer Austausch aus diesem Gewebereservoir und dem Plasma stattfindet. Levomethadon wird im Schweiß ausgeschieden und lässt sich im Speichel, in der Muttermilch und im Nabelschnurblut nachweisen.

Biotransformation

Die Metabolisierung findet hauptsächlich in der Leber statt, wo Methadon einer N-Demethylierung unterliegt (Levomethadon wird in geringerem Ausmaß demethyliert als Dextromethadon). Bisher wurden 32 Metaboliten identifiziert, allerdings entfallen nur 2% einer verabreichten Dosis auf zwei pharmakologisch aktive Metaboliten. Der Metabolismus ist zum Teil stereoselektiv, wobei CYP2C19 bevorzugt Levomethadon metabolisiert.

Die Dauer bis zum Auftreten eines Steady-State wird in Studien als variabel angegeben und reicht von 1 Tag bis zu mehreren Wochen. Aufgrund einer Autoinduktion des CYP3A4-Metabolismus kommt es im Verlauf der Behandlung zu einer rascheren Clearance von Levomethadon.

Elimination

Die Elimination von Levomethadonhy­drochlorid und seiner Metaboliten erfolgt renal und biliär. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 25 Stunden (13 bis 47 Stunden), ist aber interindividuell sehr variabel. Bei höheren Dosen ist die renale Elimination der Hauptweg, dabei findet man nach Gabe von > 80 mg ca. 60% unverändertes Levomethadonhy­drochlorid wieder. Die kumulativen Effekte sowie die verlängerte Eliminierung werden durch die hohe Gewebebindungsaf­finität von Methadon erklärt.

Die renale Elimination ist stark pH-abhängig und steigt mit sinkendem pH-Wert des Urins. Levomethadon und Dextromethadon haben unterschiedliche Halbwertszeiten (t1/2 = 37,5 bzw. 28,6 Stunden).

10 bis 45% der wiedergefundenen Gesamtmenge werden biliär ausgeschieden. Auch im Schweiß sind Metaboliten nachweisbar.

Levomethadonhy­drochlorid ist nicht dialysierbar. Da die Ausscheidung bei Anurie ausschließlich über die Faeces erfolgt, besteht jedoch keine Kumulationsgefahr.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Levomethadon ist nicht ausreichend untersucht. Zur Bewertung können Erkenntnisse und Daten zu D,L-Methadon herangezogen werden.

Chronische Toxizität

Ratten erhielten Methadonhydrochlo­rid oral über 80 Wochen, wobei schrittweise auf 5, 10 oder 15 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag gesteigert wurde. Die Methadonhydrochlo­rid-Zufuhr induzierte einen Anstieg der N-Demethylase-Aktivität. Diese Leberveränderung wird als Adaption der Hepatozyten an den Methadonhydrochlo­rid-Metabolismus angesehen.

Das Auftreten plötzlicher Toxizität wurde bei gesunden Affen (6 Tiere und 6 Kontrolltiere) untersucht, die eine moderate, fixe Methadon-Dosis erhielten.

Eine plötzliche und potentiell letale toxische Reaktion auf eine vorher gut tolerierte Erhaltungsdosis Methadonhydrochlo­rid (15 mg/kg KG/Tag) trat bei 4 von 6 Affen nach 13 bis 28 Wochen kontinuierlicher Behandlung auf. Diese Reaktion war durch starke Verhaltens- und Atemdepression gekennzeichnet. Beim Menschen wurden keine vergleichbaren Reaktionen plötzlichen Todes während kontinuierlicher Methadonhydrochlo­rid-Dosierung berichtet.

Die Pathogenese chronischer Leberschäden, die bei Opioidabhängigen unter LangzeitErhal­tungstherapie mit Methadon beobachtet wurden, bleibt unsicher. Die genaue Analyse wird durch den Umstand erschwert, dass die meisten Patienten mehr als eine Substanz missbrauchen. Deshalb sind neben dem hepatotoxischen Potential von Methadon selbst verschiedene andere Faktoren für das Auftreten von Leberschäden in Betracht zu ziehen: Hepatitis-B- und -C-Infektionen und in vielen Fällen begleitender Alkohol- und mehrfacher Medikamentenmis­sbrauch. In Studien an Kulturen mit menschlichen Hepatozyten konnte gezeigt werden, dass Alkohol direkt die Heroin- und Methadon-Hepatotoxizität potenzieren kann.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In vitro – und in vivo -Untersuchungen zur Genotoxizität von Methadon ergaben widersprüchliche Befunde mit Hinweisen auf ein schwach klastogenes Potential. Ein Risiko für die klinische Anwendung ist aus den verfügbaren Daten nicht ableitbar.

Langzeitstudien an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential.

Reproduktionsto­xizität

Bei Ratten führte die 5-tägige Gabe von 20 mg Methadon/kg/Tag zu Gewichtsverlusten an Prostata, Seminalblase und Testes. Die Nachkommen methadonbehandelter Männchen (bis zu 38 mg/kg/Tag) zeigten eine erhöhte neonatale Sterblichkeit bis zu 74%.

Jungtiere methadonabhängiger Rattenweibchen wiesen ein verzögertes postnatales Hirnwachstum, geringeres Körpergewicht sowie eine erhöhte neonatale Sterblichkeit auf.

Orale Methadongaben bei Ratten vom 14. bis 19. Trächtigke­itstag führten zu einem signifikanten Abfall des Testosteronblut­spiegels bei den männlichen Nachkommen (Antagonisierung mittels Naloxon möglich).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Methyl-para -hydroxybenzoat (E 218)

Propyl-para -hydroxybenzoat

Zitronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompati­bilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 angeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Nach Anbruch der Flasche ist das Konzentrat mit Pipettenabstreifer und eingesetzter Pipette 6 Monate (100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml) haltbar.

Nach Anbruch der Flasche ist das Konzentrat 6 Monate haltbar (1000 ml).

Verdünnte Lösungen mit konservierten und viskosen Verdünnungsmitteln (in frei wählbaren Verdünnungsver­hältnissen) oder gereinigtem Wasser (in einem Verhältnis von bis zu 1:3, ein Teil Konzentrat plus 2 Teile gereinigtes Wasser) haben eine Haltbarkeit von 3 Monaten wenn sie unter 25°C gelagert werden.

Verdünnte Lösungen mit Wasser oder Fruchtsäften sind bei Lagerung nicht über 25°C bis zu 24 Stunden haltbar.

Verdünnte Lösungen in Braunglasflaschen oder vor Licht geschützt aufbewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch und die Anwendung

Braunglasflasche (Typ III) mit weißem Originalitätsver­schluss (Polypropylen und Polyethylen), graduierte Messpipette (Polyethylen und Polystyren) und Pipettenabstreifer (Polyethylen) für die Packungsgrößen 100 ml, 150 ml, 300 ml und 500 ml bzw. graduierter Messbecher (Polypropylen) für die Packungsgröße 1000 ml.

Die Messpipette hat 0,25 ml-Teilstriche (entsprechend 1,25 mg Levomethadonhy­drochlorid).

Der graduierte Messbecher hat 0,5 ml-Teilstriche (entsprechend 2,5 mg Levomethadonhy­drochlorid).

Mehr Informationen über das Medikament Levomethadon G.L. 5 mg/ml-Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136618
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Suchtgifte
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich