Gyxiny 25 Mikrogramm Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gyxiny 25 Mikrogramm Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 25 Mikrogramm Misoprostol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße bis cremefarbene, 4,5 mm große, runde, flache Tabletten mit abgerundeten Kanten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Gyxiny ist zur Einleitung der Wehen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Gyxiny beträgt 25 Mikrogramm zum Einnehmen alle zwei Stunden oder 50 Mikrogramm zum Einnehmen alle vier Stunden, entsprechend der Krankenhauspraxis bzw. den lokalen Leitlinien zur Weheninduktion. Die maximale Tagesdosis beträgt 200 Mikrogramm.

Die Anwendung dieses Arzneimittels wird ab der 37. Schwangerschaftswoche empfohlen, wenn der Muttermund unreif ist (Bishop-Score <7).

Spezielle Patientengruppen

Bei Schwangeren mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sind eine niedrigere Dosis und/oder verlängerte Dosierungsintervalle in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Schwangeren unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

• Die Behandlung soll nur von geschultem Geburtshilfepersonal in einem Krankenhaus durchgeführt werden, in dem Einrichtungen zur kontinuierlichen Überwachung des Fötus und der Gebärmutter vorhanden sind.
• Der Gebärmutterhals ist vor der Anwendung dieses Arzneimittels sorgfältig zu untersuchen. • Die Tabletten sind mit einem Glas Wasser einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile oder gegen andere Prostaglandine.

• Wenn die Wehen eingesetzt haben.
• Bei Verdacht auf oder nachweislicher Gefährdung des Fötus.
• Bei Anwendung von Oxytocin und/oder anderen Wehenauslösern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
• Bei Verdacht auf oder Nachweis einer Narbe an der Gebärmutter infolge einer früheren Operation an der Gebärmutter oder am Gebärmutterhals, z. B. eines Kaiserschnitts.
• Wenn eine vaginale Entbindung kontraindiziert ist.

• Bei Plazenta praevia oder unerklärlichen vaginalen Blutungen nach der

  1. 24. Schwangerschaftswoche.
• Bei Nierenversagen mit einer GFR < 15 ml/min/1^,73 m² .

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Misoprostol darf nur von geschultem Geburtshilfepersonal in einem Krankenhaus angewendet werden, in dem Einrichtungen zur kontinuierlichen Überwachung von Fötus und Gebärmutter vorhanden sind, und der Gebärmutterhals soll vor der Anwendung des Produkts sorgfältig untersucht werden.

Misoprostol kann eine Überstimulation der Gebärmutter verursachen. In diesem Fall oder bei klinischen Bedenken hinsichtlich der Mutter oder des Kindes ist die Anwendung dieses Arzneimittels abzubrechen und eine unterstützende Behandlung gemäß den lokalen Richtlinien durchzuführen.

Es können synergistische/additive Wirkungen von Misoprostol und Oxytocin auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Oxytocin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis Misoprostol 4 Stunden zu warten, bevor Oxytocin angewendet wird.

Bei Frauen mit Präeklampsie soll eine nachgewiesene oder vermutete Gefährdung des Fötus ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine oder nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Misoprostol bei schwangeren Frauen mit schwerer Präeklampsie vor, die durch hämolytische Anämie, erhöhte Leberenzyme und niedrige Thrombozytenzahl (HELLP-Syndrom), andere Endorganbeeinträchtigungen oder ZNS-Befunde außer leichten Kopfschmerzen gekennzeichnet ist.

Eine Chorioamnionitis kann eine schnelle Entbindung erforderlich machen. Entscheidungen bezüglich einer Antibiotikabehandlung, einer Weheninduktion oder eines Kaiserschnitts liegen im Ermessen des Arztes.

Es liegen keine oder nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Misoprostol bei Frauen vor, bei denen die Fruchtblase bereits mehr als 48 Stunden vor der Anwendung von Misoprostol geplatzt ist.

Es liegen keine oder nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Misoprostol vor der

1. 37. Schwangerschaftswoche vor (siehe Abschnitt 4.6).

Es liegen keine oder nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Misoprostol bei Mehrlingsschwangerschaften und bei Frauen mit hoher Parität vor.

Es liegen keine oder nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Misoprostol bei Schwangeren mit einem Bishop-Score (mBS) > 6 vor.

Misoprostol ist nur anzuwenden, wenn eine Weheninduktion klinisch indiziert ist.

Bei Patientinnen, deren Wehen durch physiologische oder pharmakologische Methoden eingeleitet wurden, wurde ein erhöhtes Risiko für eine postpartale disseminierte intravaskuläre Gerinnung beschrieben.

Bei Schwangeren mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sind eine niedrigere Dosis und/oder verlängerte Dosierungsintervalle in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Misoprostol durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von oxytotischen Arzneimitteln oder anderen Wehenauslösern ist aufgrund der Möglichkeit verstärkter uterotonischer Wirkungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Misoprostol wird zur Weheninduktion in einer niedrigen Dosierung über einen kurzen Zeitraum ganz am Ende der Schwangerschaft angewendet.

Dieses Arzneimittel darf zu keinem anderen Zeitpunkt während der Schwangerschaft angewendet werden: Bei Schwangerschaften, bei denen im ersten Trimester Misoprostol angewendet wurde, wurde ein dreifach erhöhtes Risiko für fetale Fehlbildungen (einschließlich Möbius-Syndrom, Amnionband-Syndrom und Anomalien des Zentralnervensystems) berichtet.

Oral angewendetes Misoprostol wurde bei Schwangeren ab der 37. Schwangerschaftswoche untersucht. Daher ist Misoprostol vor der 37. Schwangerschaftswoche nur anzuwenden, wenn dies medizinisch indiziert ist (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Misoprostol wurde nach oraler Anwendung von Misoprostol in Tablettenform in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Pharmakokinetische Studien zeigen, dass peroral angewendetes Misoprostol (in Dosen von 600 Mikrogramm und 200 Mikrogramm) in die Muttermilch ausgeschieden wird, wobei die Wirkstoffkonzentrationen sehr schnell ansteigen und wieder abfallen. Die maximale Konzentration von Misoprostolsäure in der Muttermilch wurde innerhalb einer Stunde nach der Anwendung erreicht und betrug 7,6 Pikogramm/ml (% CV 37 %) bzw. 20,9 Pikogramm/ml (% CV 62 %) nach einmaliger Anwendung von 200 Mikrogramm bzw. 600 Mikrogramm Misoprostol. Die Halbwertszeit in der Muttermilch betrug im Durchschnitt 1,1 Stunden. Nach 5 Halbwertszeiten (3,75 Stunden) sind im mütterlichen Plasma nur noch vernachlässigbare Mengen an Misoprostolsäure nachweisbar.

Angesichts der sehr geringen Misoprostol-Konzentrationen in der Muttermilch ist nicht zu erwarten, dass die vom Säugling aufgenommenen Mengen bei gestillten Säuglingen Nebenwirkungen hervorrufen. Daher ist das Stillen für Frauen, die mit Misoprostol behandelt wurden, möglich.

Fertilität

Studien zur Fruchtbarkeit und zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten haben gezeigt, dass Misoprostol einen Einfluss auf die Einnistung und Resorption haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Dies wird jedoch für die indizierte Anwendung von Misoprostol in der Spätschwangerschaft als irrelevant angesehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Nicht relevant.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen wurden in 38 Studien berichtet, bei denen insgesamt 4.403 schwangere Frauen orales Misoprostol alle 2 Stunden in Dosierungen von 20–25 Mikrogramm oder alle 4 Stunden in Dosierungen von 50 Mikrogramm erhielten. Sicherheitsdaten zu oralem Misoprostol in einer Dosierung von 20 oder 25 Mikrogramm alle zwei Stunden zur Wehenauslösung liegen aus einer Metaanalyse von 11 klinischen Studien vor, in denen 1.459 Frauen orales Misoprostol alle 2 Stunden in Dosierungen von 20 oder 25 Mikrogramm erhielten. Sicherheitsdaten zu oralem Misoprostol 50 Mikrogramm alle 4 Stunden zur Wehenauslösung, liegen aus einer Metaanalyse von 28 klinischen Studien vor, in denen 2.944 Frauen orales Misoprostol alle 4 Stunden in einer Dosierung von 50 Mikrogramm erhielten.

Bei 54 gesunden Frauen, die eine Einzeldosis von 50 Mikrogramm dieses Arzneimittels erhielten, wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Misoprostol festgestellt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden gemäß den MedDRA-Systemorganklassen und der MedDRA-Häufigkeitskonvention dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Nebenwirkung beim Neugeborenen.

1. 1) Berichtet bei einem anderen Misoprostol-haltigen Arzneimittel. In den ausgewählten Studien zu Misoprostol wurden keine Nebenwirkungen berichtet.
2. 2) Krampfanfälle bei Neugeborenen wurden in einer klinischen Studie bei einer Dosis von 25 Mikrogramm alle 2 Stunden (n = 302 untersuchte Frauen) und in 4 Studien bei einer Dosis von 50 Mikrogramm alle 4 Stunden (n = 473 untersuchte Frauen) berichtet.
3. 3) Eine neonatale Asphyxie war bei einer Dosierung von 50 Mikrogramm alle 4 Stunden selten. Nur zwei klinische Studien mit 25 Mikrogramm alle 2 Stunden (n = 377 untersuchte Frauen).
4. 4) In den ausgewählten Studien zu Misoprostol wurden keine Nebenwirkungen berichtet.
5. 5) Übelkeit, Erbrechen und Mekoniumbefleckung traten bei einer Dosierung von 25 Mikrogramm alle 2 Stunden häufig und bei einer Dosierung von 50 Mikrogramm alle 4 Stunden sehr häufig auf.
6. 6) Eine Uterus-Hyperstimulation wurde sowohl mit als auch ohne Veränderungen der fetalen Herzfrequenz berichtet.
7. 7) Eine vorzeitige Plazentaablösung wurde in einer klinischen Studie bei einer Dosierung von 25 Mikrogramm alle 2 Stunden (n = 128 bewertete Frauen) und in einer Studie bei einer Dosierung von 50 Mikrogramm alle 4 Stunden (n = 96 bewertete Frauen) berichtet.
8. 8) Schüttelfrost wurde in zwei klinischen Studien bei einer Dosierung von 50 Mikrogramm alle 4 Stunden (n = 140 untersuchte Frauen) berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Informationen zur Überdosierung mit Misoprostol vor.

Bei Symptomen einer Überdosierung (z. B. Uterus-Hyperstimulation, die zu anhaltenden oder übermäßigen Kontraktionen führt) ist die Anwendung von Misoprostol abzubrechen und eine unterstützende Behandlung einzuleiten. Zu den möglichen Folgen einer Uterus-Hyperstimulation gehören fetale Herzfrequenzstörungen und Asphyxie; in diesem Fall soll ein Kaiserschnitt in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige gynäkologische Arzneimittel, Uterotonika, Prostaglandine, ATC-Code: G02AD06.

Wirkmechanismus

Misoprostol ist ein synthetisches Analogon von Prostaglandin E1 (PGE1). Misoprostol aktiviert die Reifung des Gebärmutterhalses und die Kontraktion des Myometriums in allen Stadien der Geburt, indem es die uterotonische Wirkung von PGE2 im Gebärmuttergewebe nachahmt.

PGE-Analoga haben auch eine Reihe weiterer Wirkungen, z. B. Entspannung der Bronchial- und Trachealmuskulatur, Erhöhung der Schleimsekretion und Verringerung der Säure- und Pepsinsekretion im Magen, Erhöhung des renalen Blutflusses sowie Erhöhung der zirkulierenden Konzentrationen von adrenokortikotropem Hormon und Prolaktin. Diese pharmakodynamischen Wirkungen werden bei der kurzzeitigen Behandlung als klinisch unbedeutend angesehen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Dosierung 25 Mikrogramm alle 2 Stunden

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Misoprostol zur Weheninduktion liegen aus einer Metaanalyse von 11 klinischen Studien vor, in denen 1.459 Frauen alle 2 Stunden 20 oder 25 Mikrogramm orales Misoprostol erhielten.

Vergleichspräparat Anzahl der Studien Orale Anwendung von Misoprostol 20 oder 25 Mikrogramm alle 2 Stunden

Intravenöses Oxytocin 3 (1 DB) 209 (40 in DB)

Vaginales Dinoproston 2 (1 DB) 468 (365 in DB) Vaginales Misoprostol 1 50

Mechanische Methode 2 454

Orales Misoprostol (titriert) 3 278

GESAMT 11 (2 DB) 1.459 Frauen (405 in der DB-Studie)

DB: Doppelblind.

Die wichtigsten Einschlusskriterien bei diesen Studien sind wie folgt:

• Bei zwei der drei Studien, in denen ein Vergleich mit intravenösem Oxytocin durchgeführt wurde, war das wichtigste Einschlusskriterium eine Vollzeit-Schwangerschaft (168 Frauen), und in der anderen Studie war das wichtigste Einschlusskriterium eine Vollzeit-Schwangerschaft und ein vorzeitiger Blasensprung (PROM) (41 Frauen).
• Bei allen Studien, in denen orales Misoprostol mit vaginalem Dinoproston, vaginalem Misoprostol und titriertem oralem Misoprostol verglichen wurde, war das wichtigste Einschlusskriterium eine Vollzeit-Schwangerschaft (796 Frauen).
• Bei einer Studie, in der ein Vergleich mit einer mechanischen Methode durchgeführt wurde, war das wichtigste Einschlusskriterium eine Vollzeit-Schwangerschaft (152 Frauen), und in der anderen Studie war das wichtigste Einschlusskriterium die Einleitung einer vaginalen Geburt aufgrund von Präeklampsie oder Hypertonie, wobei etwa 80 % der Frauen eine Vollzeit-Schwangerschaft hatten (302 Frauen).

Die Doppelblindstudien von Dodd (2006) und Kashanian (2020) gelten als wegweisend und werden im Folgenden ausführlich beschrieben:

Dodd, 2006 war eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie (mit vaginal angewendetem Dinoproston-Gel) (N = 365/376). Teilnahmeberechtigt waren Frauen in der Vollschwangerschaft (> 36+6 Schwangerschaftswochen) mit Einlingsschwangerschaften in Kopflage ohne Komplikationen und einem Bishop-Score <7. Die primären Endpunkte waren eine nicht innerhalb von 24 Stunden erreichte vaginale Entbindung, eine Uterus-Hyperstimulation mit Veränderung der fetalen Herzfrequenz (FHR) und Kaiserschnitte. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen oralem Misoprostol und vaginalem Dinoproston hinsichtlich der nicht innerhalb von 24 Stunden erreichten vaginalen Entbindung (orales Misoprostol 168/365 (46,0 %) gegenüber Dinoproston 155/376 (41,2 %); relatives Risiko 1,12, 95 %-Konfidenzintervall 0,95 bis 1,32; P = 0,134). In der Gruppe mit oralem Misoprostol bestand ein geringeres (statistisch nicht signifikantes) Risiko für eine Uterus-Hyperstimulation mit Veränderungen der fetalen Herzfrequenz, für einen Kaiserschnitt sowie für einen Kaiserschnitt aufgrund von fetaler Notlage. Bei Frauen, die mit oralem Misoprostol behandelt wurden, bestand ein statistisch signifikant geringeres Risiko für eine Uterus-Hyperstimulation ohne Veränderungen der fetalen Herzfrequenz.

Kashanian, 2020 war eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie (mit intravenös dargereichtem Oxytocin) (N = 40/40). Teilnahmeberechtigt waren Schwangere in der Vollschwangerschaft (Gestationsalter zwischen 40 und 42 Wochen) mit Einlingsschwangerschaft in Kopflage, einem Bishop-Score > 5 und einem bei der Untersuchung als günstig befundenen Becken. Der primäre Endpunkt war die Anzahl der Entbindungen in den ersten 24 Stunden nach der Intervention. Die Anzahl der Entbindungen innerhalb von 24 Stunden war in der Misoprostol-Gruppe höher (orales Misoprostol 40/40 (100 %) gegenüber intravenösem Oxytocin 36/40 (90 %), P = 0,04). Die Anzahl der Entbindungen zwischen 6–12 Stunden, 12–18 Stunden und 18–24 Stunden nach der Einleitung war in der Misoprostol-Gruppe signifikant höher. Das Risiko für Tachysystolie und Mekoniumbefleckung war in der Misoprostol-Gruppe höher als bei intravenösem Oxytocin (6/40 (15 %) gegenüber 1/40 (2,5 %), P = 0,04 bzw. 8/40 (20 %) gegenüber 2/40 (5 %), P = 0,04), und die Dauer vom Beginn der Intervention bis zum Einsetzen regelrechter Wehen war in der Misoprostol-Gruppe länger (262,75 ± 113,92 gegenüber 69,75 ± 22,67, P < 0,01).

Dosierung: 50 Mikrogramm alle 4 Stunden

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Misoprostol zur Wehenauslösung liegen aus einer Metaanalyse von 28 klinischen Studien vor, in denen 2.944 Frauen alle vier Stunden orales Misoprostol in einer Dosierung von 50 Mikrogramm erhielten.

Vergleichsgruppe Anzahl der Studien Orale Anwendung von Misoprostol 50

Mikrogramm alle 4 Stunden

Placebo / In Schwangerschaft 3 (2 DB) 247 (97 in DB)

Behandlung

Intravenöses Oxytocin 3 143

Vaginales Dinoproston 4 322

Vaginales Misoprostol 12 (3 DB) 985 (215 in DB)

Mechanische Methode 5 1215

Orales Misoprostol (titriert) 1 DB 32 in der DB-Studie GESAMT 28 (6 DB) 2.944 Frauen (344 in DB-Studien)

DB: Doppelblind.

Die wichtigsten Einschlusskriterien bei diesen Studien sind wie folgt:

• Das wichtigste Einschlusskriterium bei allen drei placebokontrollierten Studien war PROM. - Bei einer Studie zum Vergleich mit intravenösem Oxytocin war das wichtigste Einschlusskriterium

  PROM (52 Frauen). Bei der zweiten Studie waren die wichtigsten Einschlusskriterien sowohl PROM als auch eine voll ausgetragene Schwangerschaft (55 Frauen), und in der letzten Studie war das wichtigste Einschlusskriterium eine voll ausgetragene Schwangerschaft (36 Frauen). - Alle vier Studien, bei denen ein Vergleich mit Dinoproston durchgeführt wurde, waren offene

  Studien. Bei einer Studie war das wichtigste Einschlusskriterium PROM (31 Patientinnen), während das wichtigste Einschlusskriterium bei den anderen drei Studien Frühgeburt (2 Studien) oder voll ausgetragene Schwangerschaft (1 Studie) war (291 Frauen).

• Drei der Studien, bei denen ein Vergleich mit vaginalem Misoprostol durchgeführt wurde, waren

  Doppelblindstudien (215 Frauen). Das wichtigste Einschlusskriterium war eine voll ausgetragene Schwangerschaft. Eine offene Studie hatte die Indikation zur Wehenauslösung als wichtigstes Einschlusskriterium (Gestationsalter: orales Misoprostol 38,6 ± 2,2 gegenüber vaginalem Misoprostol 39,1 ± 2,0, P = 0,21; 65 Frauen), und in einer weiteren klinischen Studie betrug das Gestationsalter 39,2 ± 1,27 (110 Frauen). Die übrigen 7 Studien (595 Frauen) waren offene Studien mit dem wichtigsten Einschlusskriterium einer voll ausgetragenen Schwangerschaft, wobei eine Studie sich auf PROM bezog.

• Alle vier Studien, bei denen ein Vergleich mit der mechanischen Methode durchgeführt wurde, waren offene Studien, wobei das wichtigste Einschlusskriterium war eine voll ausgetragene Schwangerschaft (bei zwei davon eine „überfällige Schwangerschaft“) war. - Die eine Studie, bei der ein Vergleich mit titriertem oralem Misoprostol durchgeführt wurde, war eine Doppelblindstudie mit einer voll ausgetragenen Schwangerschaft als

  Hauptinklusionskriterium.

Die Doppelblindstudien von Bennett (1998) und Levy (2007) gelten als wegweisend und werden im Folgenden ausführlich beschrieben.

Bennett 1998 war eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie (mit vaginaler Anwendung von Misoprostol) (N = 104/102), in der die orale mit der vaginalen Anwendung von 50 Mikrogramm Misoprostol, das alle 4 Stunden angewendet wurde, verglichen wurde. Teilnahmeberechtigt waren Frauen mit einer voll ausgetragenen Schwangerschaft mit intakten Fruchtblasen, die eine Indikation für eine Weheninduktion aufwiesen und nach einem niedrigen (<7) oder hohen (≥7) Bishop-Score stratifiziert wurden. Der primäre Endpunkt war die Zeitspanne von der Induktion bis zur vaginalen Entbindung. Die Zeit von der Induktion bis zur Entbindung war bei vaginalem Misoprostol statistisch signifikant kürzer als bei oralem Misoprostol (14,1 Stunden vs. 17,9 Stunden, p=0,004).

Bei anderen Endpunkten, wie dem Risiko einer Uterus-Hyperstimulation mit Veränderungen der fetalen Herzfrequenz und Kaiserschnitt, war das Risiko in der Gruppe mit oralem Misoprostol geringer (nicht statistisch signifikant).

Levy 2007 war eine Doppelblindstudie (N = 64/66), bei der die Dosierung von 50 Mikrogramm, alle 4 Stunden dargereicht, im Vergleich zu Placebos bei Frauen mit PROM untersucht wurde. Der primäre Endpunkt war die Entbindung innerhalb von 24 Stunden nach PROM. Die Zeit bis zur Entbindung war bei oralem Misoprostol, im Vergleich zum Placebo, statistisch signifikant kürzer (13,7 ± 5,8 vs. 20,3 ± 6,8 h, P < 0,05), bei einem leichten (nicht statistisch signifikanten) Anstieg der Häufigkeit von Uterus-Hyperstimulation. Bei anderen Sicherheitsendpunkten, wie der Anwendung von Oxytocin, der Notwendigkeit einer Antibiotikabehandlung und dem Risiko eines Kaiserschnitts, schien das Risiko in der Gruppe mit oralem Misoprostol geringer zu sein (nicht statistisch signifikant für den Kaiserschnitt). Kein Neugeborenes hatte nach 5 Minuten einen Apgar-Wert unter 7.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Misoprostol schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen von Misoprostolsäure im Plasma nach etwa 22 Minuten erreicht werden. Die mittlere Halbwertszeit des Abbaus von Misoprostolsäure im Plasma beträgt etwa 40 Minuten.

Durch die Anwendung von Misoprostol zusammen mit Nahrung wird die Bioverfügbarkeit von Misoprostolsäure nicht verändert, wobei jedoch die maximale Konzentration im Plasma aufgrund einer langsameren Resorptionsrate verringert wird.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Misoprostolsäure beträgt weniger als 90 % und ist bei therapeutischen Dosierungen konzentrationsunabhängig.

Biotransformation und Elimination

Misoprostol, ein Ester, wird rasch zu seinem aktiven Metaboliten Misoprostolsäure metabolisiert. Im Plasma ist nur Misoprostolsäure nachweisbar. Die Säure wird durch beta-Fettsäureoxidation weiter zu inaktiven polaren Metaboliten metabolisiert, bevor sie hauptsächlich über den Urin ausgeschieden wird.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Es gibt Studien, die bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen einen Trend zu höheren Cmax-, AUC- und t½-Werten zeigen. Siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die veröffentlichte Literatur zu nichtklinischen Studien mit Misoprostol zur

Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei Einmal- und Mehrfachgabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigt kein Risiko bei klinisch relevanten Dosierungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität deuteten auf ein geringes Potenzial für Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität sowie für Embryotoxizität bei Tieren hin, was für die vorgeschlagene Indikation von Misoprostol relevant ist. Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten berichtet.

Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten zeigten, dass Misoprostol bei Dosierungen, die mehr als das 19,3-Fache der klinischen Dosis bei Frauen betrugen, dosisabhängige Verluste vor und nach der Implantation sowie eine signifikante Abnahme der Anzahl lebend geborener Jungtiere verursachte. Studien zur embryofetalen Entwicklung bestätigten die Befunde einer erhöhten Resorption bei Kaninchen bei wiederholten Dosen, die mehr als das 29-Fache der maximalen Tagesdosis bei Frauen betrugen.

Bei Mäusen war die Verabreichung von Misoprostol während der ersten Hälfte der Trächtigkeit bei klinisch relevanten Dosen mit Geburtsfehlern verbunden. Ein Risiko für Fehlbildungen und angeborene Anomalien im Zusammenhang mit dem fetalen Tod aufgrund einer Exposition gegenüber Misoprostol während der frühen Schwangerschaft (erstes Trimester) wurde auch beim Menschen festgestellt; dieses Risiko ist jedoch für die vorgeschlagene Indikation nicht relevant (siehe Abschnitt 4.6). Es wird angenommen, dass diese Fehlbildungen auf Beeinträchtigungen der Blutgefäße und eine gestörte Blutversorgung des sich entwickelnden Embryos zurückzuführen sind, die sekundär zu den durch Misoprostol zum medikamentösen Schwangerschaftsabbruch verursachten Uteruskontraktionen auftreten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Natriumstärkeglycolat (Typ A)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

oPA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung mit 8 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Vorschriften zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Afyx Therapeutics A/S

Slotsmarken 11

2970 Hørsholm

Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

06.2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.