Gracial - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gracial-Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede blaue Tablette enthält 25 Mikrogramm Desogestrel und 40 Mikrogramm Ethinylestradiol.

Jede weiße Tablette enthält 125 Mikrogramm Desogestrel und 30 Mikrogramm Ethinylestradiol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält < 100 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

Die Tabletten sind rund, flach, mit abgeschrägten Kanten und 6 mm im Durchmesser. Die Tabletten sind auf der einen Seite mit TR über 8 (weiße Tabletten) oder TR über 9 (blaue Tabletten) gekennzeichnet, die andere Seite ist glatt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Gracial wird bei Erwachsenen zur Kontrazeption angewendet.

Bei der Entscheidung Gracial zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Gracial mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Tabletten müssen in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge täglich möglichst zur gleichen Zeit mit Flüssigkeit eingenommen werden. An 22 aufeinander folgenden Tagen wird täglich eine Tablette eingenommen, wobei 7 Tage lang die blauen Tabletten, danach 15 Tage lang die weißen Tabletten genommen werden. Jede weitere Packung wird nach einem sechstägigen tablettenfreien Intervall, während dem es üblicherweise zu einer Entzugsblutung kommt, begonnen. Diese beginnt normalerweise 2–3 Tage nach Einnahme der letzten Tablette und kann noch andauern, wenn die nächste Packung begonnen wird.

Beginn der Einnahme

Keine hormonalen Kontrazeptiva während des vorangegangenen Zy­klus

Die Tabletteneinnahme muss am 1. Tag des natürlichen weiblichen Zyklus (Tag 1 ist der erste Tag der Menstruation) begonnen werden. Ein Beginn an den Tagen 2–5 ist möglich, jedoch wird während der ersten 7 Einnahmetage des ersten Zyklus zusätzlich eine Barrieremethode empfohlen.

Umstellung von einem kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (kombiniertem oralen Kontrazeptivum (KOK), Vaginalring oder transdermalem Pflaster)

Die Einnahme von Gracial sollte vorzugsweise am Tag nach der letzten Einnahme des bisher genommenen (wirkstoffhältigen) KHK begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen tablettenfreien Intervall oder nach der letzten Plazebotablette des bisher genommenen KHKs. Falls ein Vaginalring oder transdermales Pflaster verwendet wurde, soll mit der Einnahme von Gracial vorzugsweise am Tag der Entfernung desselben begonnen werden, spätestens aber zum Zeitpunkt der nächsten notwendigen Anwendung.

Wenn die Anwenderin ihre bisherige Verhütungsmethode konsequent und richtig angewendet hatte und eine Schwangerschaft mit ziemlicher Sicherheit ausgeschlossen werden kann, kann sie zu jedem beliebigen Zeitpunkt ihres Zyklus von ihrem vorherigen kombinierten hormonalen Verhütungsmittel zu Gracial wechseln.

Das empfohlene hormonfreie Intervall der vorangegangenen Verhütungsmethode sollte nie überschritten werden.

Möglicherweise sind nicht alle kontrazeptiven Methoden (transdermales Pflaster, Vaginalring) in allen EU Staaten vermarktet.

Umstellung von einem Gestagenmonopräpa­rat (Minipille, Injektion, Implantat) oder von einem Gestagen freisetzenden Intrauterinsys­tem (IUS)

Die Umstellung von der Minipille auf Gracial kann an jedem beliebigen Tag (von einem Implantat oder IUS am Tag der Entfernung, bei einer Injektion zum nächsten Fälligkeitsdatum) erfolgen, soll aber in all diesen Fällen während der ersten 7 Einnahmetage zusätzlich mit einer Barrieremethode kombiniert werden.

Nach einem Abort im 1. Trimenon

Mit der Einnahme kann sofort begonnen werden. In diesem Fall ist keine zusätzliche Verhütungsmethode notwendig.

Nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon

Hinweise für stillende Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon soll mit der Einnahme von Gracial zwischen dem 21. und 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn soll während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode verwendet werden. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, soll vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Monatsblutung abgewartet werden.

Vorgehensweise bei vergessener Tabletteneinnahme

Wird auf die Tabletteneinnahme um weniger als 12 Stunden vergessen, ist der kontrazeptive Schutz nicht beeinträchtigt. Die Anwenderin soll die Tablette sofort nehmen und mit dem üblichen Dosierschema fortsetzen.

Wird die Tabletteneinnahme um mehr als 12 Stunden vergessen, kann der kontrazeptive Schutz beeinträchtigt sein. Für das Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

1. Die Einnahme darf nie länger als 6 Tage unterbrochen werden.

2. Eine 7-tägige, ununterbrochene Tabletteneinnahme ist für die wirkungsvolle Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse erforderlich.

Daraus ergibt sich folgendes Vorgehen:

1. Einnahmewoche

Die vergessene Tablette soll bei Bemerken sofort eingenommen werden, auch dann, wenn dadurch gleichzeitig 2 Tabletten eingenommen werden. Danach wird mit dem üblichen Dosierschema fortgefahren. Während der nächsten 7 Tage ist zusätzlich eine Barrieremethode, wie z. B. ein Kondom, anzuwenden. Hat in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft erwogen werden. Je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies zum üblichen tablettenfreien Intervall liegt, desto größer ist das Risiko einer Schwangerschaft.

2. Einnahmewoche

Die vergessene Tablette soll bei Bemerken sofort eingenommen werden, auch dann, wenn dadurch gleichzeitig 2 Tabletten eingenommen werden. Danach wird mit dem üblichen Dosierschema fortgefahren. Falls an den 7 Tagen vor dem Vergessen der Tablette eine regelmäßige Einnahme erfolgte, sind keine zusätzlichen Verhütungsmaßnahmen notwendig. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Tablette vergessen, ist während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine Barrieremethode, wie z.B. ein Kondom, anzuwenden.

3. Einnahmewoche

Aufgrund des bevorstehenden tablettenfreien Intervalls ist das Schwangerschaf­tsrisiko erhöht. Dies kann durch entsprechende Anpassung des Einnahmeschemas vermieden werden. Wird eine der beiden folgenden Möglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen verhütenden Maßnahmen notwendig, sofern die Einnahme an den 7 Tagen vor dem Vergessen der Tablette regelmäßig erfolgte. Andernfalls soll die erste der beiden Möglichkeiten befolgt und während der nächsten 7 Tage zusätzlich verhütet werden.

1. Die vergessene Tablette soll bei Bemerken sofort eingenommen werden, auch dann, wenn dadurch gleichzeitig 2 Tabletten eingenommen werden. Danach wird mit dem üblichen Dosierschema fortgefahren. Mit der nächsten Packung ist sofort zu beginnen, d. h. es gibt kein einnahmefreies Intervall zwischen den Packungen. Es wird bis zum Aufbrauchen der zweiten Packung wahrscheinlich zu keiner Entzugsblutung kommen, es können aber Schmierblutungen oder Durchbruchblutungen auftreten.

2. Die Tabletteneinnahme aus der aktuellen Packung kann abgebrochen werden. Die Tabletteneinnahme soll 6 Tage lang – einschließlich der Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde – unterbrochen werden. Danach wird mit der nächsten Packung begonnen.

Sollte es nach vergessener Einnahme im regulären tablettenfreien Intervall zu keiner Entzugsblutung kommen, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gastrointestinalen Beschwerden

Bei schweren gastrointestinalen Beschwerden kommt es möglicherweise zur unvollständigen Resorption der Tabletten, und es müssen zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden.

Wenn es 3–4 Stunden nach Tabletteneinnahme zum Erbrechen kommt, ist die Vorgangsweise wie unter 4.2 beschrieben anzuwenden. Wenn das übliche Einnahmeschema nicht geändert werden soll, muss (müssen) die zusätzliche(n) Tablette(n) aus einer anderen Packung genommen werden.

Verschiebung der Menstruation

Das Verschieben der Menstruation ist keine Indikation für Gracial. Soll jedoch die Menstruation ausnahmsweise hinausgeschoben werden, ist die Einnahme mit den weißen Tabletten aus der nächsten Packung ohne tablettenfreies Intervall fortzusetzen. Die Menstruation kann so lange wie gewünscht bis zum Ende der nächsten Packung verzögert werden (maximal 15 Tage). Während dieses Zeitraums kann es zu Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kommen. Die regelmäßige Einnahme von Gracial wird nach dem üblichen 6-tägigen tablettenfreien Intervall fortgesetzt.

Soll der Menstruationsbeginn auf einen anderen Wochentag als den bisher üblichen verschoben werden, kann das tablettenfreie Intervall um beliebig viele Tage gekürzt werden. Je kürzer das Intervall ist, desto unwahrscheinlicher kommt es zu einer Entzugsblutung und desto häufiger treten Durchbruchblutungen bzw. Schmierblutungen während der Einnahme der nächsten Packung auf (ähnlich wie beim Hinausschieben der Menstruation).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Desogestrel für Jugendliche unter 18 Jahren vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHKs) dürfen bei folgenden Erkrankungen bzw. Situationen nicht angewendet werden. Sollte während der Anwendung von Gracial eine dieser Erkrankungen bzw. Situationen erstmalig auf- bzw. eintreten, muss das Produkt sofort abgesetzt werden.

Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboemboli­e (VTE)

o Venöse Thromboembolie – bestehende VTE ( unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [PE])

o Bekannte hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z.B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel o Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

o Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboemboli­e (ATE)

o Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt) oder Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)

o Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder Prodromalstadium (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

o Bekannte hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocyste­inämie und Antiphospholi­pidAntikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus antikoagulans)

o Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

o Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

* Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

* Schwere Hypertonie

* Schwere Dyslipoproteinämie

Bestehende oder vorangegangene Pankreatitis, wenn mit schwerer Hypertriglyze­ridämie verbunden. Bestehende oder vorangegangene schwere Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte nicht wieder im Normalbereich liegen. Bestehende oder vorangegangene Lebertumore (gut- oder bösartig). Bestehende oder vermutete sexualhormonab­hängige maligne Erkrankungen (z. B. der Genitalien oder Mammae). Endometriumhy­perplasie. Nicht abgeklärte vaginale Blutungen. Bekannte oder vermutete Schwangerschaft. Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gracial ist kontraindiziert zur Anwendung mit dem Hepatitis C-Virus Kombinationsthe­rapieschema Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir (siehe Abschnitte 4.4 und Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Eignung von Gracial sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt

Bei Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Gracial beendet werden sollte.

1. Herzkreislau­ferkrankungen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimittel, wie Gracial, können ein bis zu doppelt so hohes Risiko aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu jenen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für das Auftreten einer VTE bei Anwendung von Gracial, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für das Auftreten einer VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt außerdem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehreren Wochen wieder aufgenommen wird. Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, entwickeln im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei jeder einzelnen Frau kann das Risiko jedoch, in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren, bedeutend höher sein (siehe unten). Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 9 bis 12 von 10.000 Frauen, die ein

desogestrelhaltiges KHK anwenden, eine VTE entwickeln; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 6 von 10.000 Frauen, die ein levonorgestrel­haltiges KHK anwenden, zu einer VTE.

In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt. VTE verlaufen in 1–2 % der Fälle tödlich.

Jährliche Anzahl an VTE-Ereignissen pro 10.000 Frauen

Anzahl an VTE-Ereignissen

Nicht-KHK-Anwenderinnen (2 Ereignisse)

Desogestrelhaltige KHK (9–12 Ereignisse)

Levonorgestrel­haltige KHK (5–7 Ereignisse)

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK auch über das Auftreten von Thrombosen in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Gracial ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die insgesamt zu einem hohen Risiko für eine Venenthrombose führen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt- in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Risikofaktor	Anmerkung
Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2)	Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.
Längere Immobilisierung, größere Operationen, jede Operation an	In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung von Pille/Pflaster/Ring (bei einer geplanten Operation

Beinen oder Becken, neurochirurgische Eingriffe oder schweres Trauma	mindestens vier Wochen vorher) zu unterbrechen und erst zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufzunehmen. Es ist eine andere Verhütungsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern.
Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung einschließlich einer Flugreise von > 4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Frauen mit weiteren Risikofaktoren.	Eine antithrombotische Therapie muss erwogen werden, wenn Gracial nicht vorab abgesetzt wurde.
Familiäre Vorbelastung (jede venöse Thromboembolie bei Geschwistern oder einem Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre).	Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird.
Andere Erkrankungen, die mit einer VTE verknüpft sind.	Krebs, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisches urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellenanämie.
Zunehmendes Alter	Insbesondere älter als 35 Jahre

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene; Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird; Erwärmung des betroffenen Beins; Rötung oder Blässe des betroffenen Beins.

Bei einer Lungenembolie (PE) können folgende Symptome auftreten:

plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens; plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse; stechender Brustschmerz; starke Benommenheit oder Schwindelgefühl; schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufig vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfek­tionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen kann der Verlust des Sehvermögens beinahe sofort auftreten.

Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder ein zerebrovaskuläres Ereignis bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). Gracial ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für das Auftreten einer arteriellen Thromboembolie aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Risikofaktoren übersteigt- in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Risikofaktor	Anmerkung
Zunehmendes Alter	Insbesondere älter als 35 Jahre
Rauchen	Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie ein KHK anwenden möchten. Frauen über 35 Jahren, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden.
Hypertonie
Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2)	Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren.

Familiäre Vorbelastung (jede arterielle Thromboembolie bei Geschwistern oder einem Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d. h. jünger als 50 Jahre)	Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird.
Migräne	Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der Migräne während der Anwendung von KHK (die einem zerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kann ein Grund für ein sofortiges Absetzen sein.
Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Gefäßereignissen verknüpft sind	Diabetes mellitus, Hyperhomocyste­inämie, Erkrankung der Herzklappen und Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämie und systemischer Lupus erythematodes.

Symptome einer ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei zerebrovaskulären Ereignissen können folgende Symptome auftreten:

plötzliches Taubheitsgefühl oder muskuläre Schwäche im Gesicht, in Arm oder Bein, besonders auf einer Köperseite; plötzliche Schwierigkeiten beim Gehen, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsver­lust oder Koordinationsstörun­gen; plötzliche Verwirrtheit, Aphasie (Schwierigkeiten beim Sprechen sowie beim Verstehen des Gesprochenen); plötzliche ein- oder beidseitige Sehstörungen; plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache; Bewusstlosigkeit oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums; in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden; Völlegefühl, Magenverstimmung oder Erstickungsgefühl; Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl; extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit; schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

2. Tumorerkrankungen

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Langzeitanwendung von oralen Kontrazeptiva bei Frauen, die mit dem humanen Papillomavirus (HPV) infiziert sind, einen

Risikofaktor für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms darstellt. Es gibt jedoch noch keine eindeutige Meinung darüber, inwieweit dies durch andere Faktoren beeinflusst wird (z. B. häufiger durchgeführte Vorsorgeunter­suchungen (cervical screening), verändertes Sexualverhalten einschließlich Verwendung von mechanischen Verhütungsmethoden, oder die Häufigkeit des Partnerwechsels).

Eine Metaanalyse von 54 epidemiolo­gischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR = 1,24) für Brustkrebs bei Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen, leicht erhöht ist. Nach Absetzen des KOK sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich und ist nach 10 Jahren nicht mehr vorhanden. Die zusätzlich diagnostizierte Anzahl von Brustkrebsfällen bei Frauen, die KOK anwenden bzw. bis vor kurzer Zeit angewendet haben, ist im Vergleich zum allgemeinen Brustkrebsrisiko (Gesamtrisiko) gering, bedingt dadurch, dass Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt. Diese Studien liefern keinen Hinweis auf Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann auf eine Früherkennung von Brustkrebs bei KOK Anwenderinnen zurückzuführen sein, auf biologische Auswirkungen des KOK oder auf eine Kombination beider Faktoren. Der bei KOK Anwenderinnen festgestellte Brustkrebs war in der Regel weniger weit fortgeschritten als bei Nichtanwenderinnen. In seltenen Fällen wurde bei KHK Anwenderinnen von gutartigen und noch seltener von bösartigen Lebertumoren berichtet. In Einzelfällen kam es als Folge dieser Tumore zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Kommt es unter der Anwendung von KHKs zu starken Schmerzen im Oberbauch, zu einer Lebervergrößerung oder Anzeichen von intraabdominalen Blutungen, sollte in der Differentialdi­agnose ein Lebertumor in Erwägung gezogen werden.

3. ALT-Erhöhung

Während klinischer Studien mit dem HCV-Kombinationsthe­rapieschema Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir mit und ohne Ribavirin kam es bei Patientinnen, die ethinylestradi­olhaltige Arzneimittel wie KHK anwendeten, signifikant häufiger zu Erhöhungen der ALT auf über das Fünffache des oberen normalen Grenzwerts (Upper Limit of Normal, ULN). Gracial muss abgesetzt werden, bevor eine Behandlung mit dem Hepatitis C-Virus Kombinationsthe­rapieschema Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir mit und ohne Ribavirin (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) begonnen wird.

4. Andere Erkrankungen

Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyze­ridämie kann bei Anwendung von KHK ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis bestehen. Obwohl bei Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva in vielen Fällen von leichtem Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Es wurde kein gesicherter Zusammenhang zwischen der Anwendung von KHKs und einer klinisch relevanten Hypertonie festgestellt. Sollte es unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva zu einem klinisch signifikanten Blutdruckanstieg kommen, sollten diese abgesetzt und die Hypertonie behandelt werden. Die neuerliche Anwendung von KHKs kann erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte durch die antihypertensive Behandlung normalisiert haben. Folgende Erkrankungen können während einer Schwangerschaft bzw. Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva auftreten bzw. schlechter werden, wobei ein Zusammenhang nicht eindeutig erwiesen ist: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; durch Otosklerose bedingter Hörverlust. Bei Frauen mit angeborenem Quincke-Ödem können exogene Östrogene Symptome eines Quincke-Ödems hervorrufen oder verschlechtern. Akute oder chronische Leberfunktion­sstörungen können ein Absetzen kombinierter hormonaler Kontrazeptiva bis zur Normalisierung der Leberfunktionswerte erforderlich machen. Bei wieder auftretendem cholestatischem Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder früheren Einnahme von Sexualsteroid­hormonen manifest geworden ist, müssen KHKs abgesetzt werden. Obwohl es unter der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva zu einer Beeinflussung der peripheren Insulinresistenz und der Glukosetoleranz kommen kann, ist eine Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen nicht erforderlich. Frauen mit Diabetes sollten sorgfältig überwacht werden, wenn sie KHKs anwenden. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa werden mit der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva in Zusammenhang gebracht. Gelegentlich kann es zu einem Chloasma kommen, besonders bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Bei Neigung zu dieser Erkrankung sollte während der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva Sonnenlicht und UV-Strahlung vermieden werden. Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwan­kungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen. Gracial enthält Lactose-Monohydrat. Anwenderinnen mit der seltenen hereditären Lactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose Malabsorption, die sich lactosefrei ernähren, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bei der Auswahl der Verhütungsmethode müssen alle oben angeführten Informationen berücksichtigt werden.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der ersten bzw. erneuten Einnahme von Gracial muss eine gründliche Anamnese (inklusive Familienanamnese) erfolgen und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck ist zu messen und eine gründliche körperliche Untersuchung ist unter Berücksichtigung der Gegenanzeigen (Abschnitt 4.3) und Warnhinweise (Abschnitt 4.4) vorzunehmen. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Gracial im Vergleich zu anderen KHKs, die Symptome einer VTE und ATE, auf die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem zum sorgfältigen Lesen der Packungsbeilage und Befolgen der darin angegebenen Ratschläge anzuweisen. Die Häufigkeit und Art weiterer Kontrollunter­suchungen hat sich nach den jeweils gültigen Richtlinien zu orientieren und ist individuell auf die Anwenderin abzustimmen.

Die Anwenderinnen sind darauf hinzuweisen, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragenen Krankheiten schützen.

Beeinträchtigung der Wirksamkeit

Die Wirksamkeit kombinierter hormonaler Kontrazeptiva kann bei vergessener Tabletteneinnahme, bei gastrointestinalen Beschwerden (siehe Abschnitt 4.2) oder gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) beeinträchtig­t sein.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Einnahme von Gracial nicht eingenommen werden, da die

Wirkstoffkonzen­tration von Gracial im Blut und die Wirksamkeit von Gracial vermindert sein können (siehe Abschnitt 4.5).

Beeinträchtigung der Zykluskontrolle

Bei allen KHKs kann es, vor allem in den ersten Anwendungsmonaten, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmierblutung oder Durchbruchblutung) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmäßiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von etwa 3 Zyklen sinnvoll.

Bleiben unregelmäßige Blutungen bestehen bzw. treten sie nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf, sind Ursachen in Betracht zu ziehen, die nicht hormonal bedingt sind. Weiters sind entsprechende diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer malignen Erkrankung oder einer Schwangerschaft, eventuell mittels Kürettage, zu setzen.

Die Entzugsblutung kann während des einnahmefreien Intervalls ausbleiben. Falls das KHK nach den in Abschnitt 4.2 angeführten Anweisungen eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das kombinierte hormonale Kontrazeptivum vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung allerdings nicht vorschriftsmäßig eingenommen oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Einnahme des KHK eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hinweis: Die Verschreibungsin­formationen der gleichzeitig verwendeten Arzneimittel sollten hinzugezogen werden, um potentielle Wechselwirkungen zu ermitteln.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Gracial

Wechselwirkungen können mit Arzneimitteln auftreten, die mikrosomale Enzyme induzieren und zu einer erhöhten Clearance der Sexualhormone und damit zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen können.

Management

Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion tritt üblicherweise nach wenigen Wochen auf. Nach der Beendigung der Arzneimittelthe­rapie kann die Enzyminduktion für ca. 4 Wochen anhalten.

Kurzzeitbehandlung

Frauen, die eine Behandlung mit enzyminduzierenden Arzneimitteln erhalten, sollten zusätzlich zu dem KOK vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode verwenden. Die Barrieremethode muss während der ganzen Zeit der gleichzeitigen medikamentösen Therapie und für 28 Tage nach Beendigung der Therapie verwendet werden.

Wenn die medikamentöse Behandlung über das Ende der Tabletten in der KOK-Packung dauert, sollte mit der nächsten KOK-Packung unmittelbar nach der vorherigen ohne die übliche Einnahmepause begonnen werden.

Langzeitbehandlung

Frauen, die eine langfristige Behandlung mit enzyminduzierenden Wirkstoffen erhalten, sind andere zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden zu empfehlen.

In der Literatur wurde über folgende Wechselwirkungen berichtet.

Wirkstoffe, die die Clearance von KOK erhöhen (verringerte Wirksamkeit von kombinierten oralen Kontrazeptiva durch Enzyminduktion), z. B.: Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Rifabutin und die HIV-Medikamente Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Modafinil, Topiramat und Produkte, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Wirkstoffe mit variablen Auswirkungen auf die Clearance von KOK

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK können viele Kombinationen von HIV-Protease-Inhibitoren und Nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und/oder Kombinationen mit Hepatitis C Virus (HCV) Arzneimitteln (z. B. Boceprevir, Telaprevir) die Plasmakonzentra­tionen von Östrogen oder Gestagenen erhöhen oder verringern. In einigen Fällen können die Nettoeffekte dieser Veränderungen klinisch relevant sein.

Daher sollte die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten HIV/HCV-Arzneimittel konsultiert werden, um sich über mögliche Wechselwirkungen und alle damit verbundenen Empfehlungen zu informieren. Im Zweifelsfall sollte von Frauen eine zusätzliche Barrieremethode verwendet werden, wenn sie mit einem Protease-Inhibitor oder Nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren behandelt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von starken (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin) oder mäßigen (z. B. Fluconazol, Diltiazem, Erythromycin) CYP3A4-Inhibitoren kann die Serumkonzentra­tionen von Östrogenen und Gestagenen, einschließlich Etonogestrel, des aktiven Metaboliten von Desogestrel, erhöhen.

Wirkungen von Gracial auf andere Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Entsprechend können sich die Plasma- und Gewebekonzentra­tionen erhöhen (z. B.

Ciclosporin) oder vermindern (z. B. Lamotrigin).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir enthalten, mit oder ohne Ribavirin kann das Risiko von ALT-Erhöhungen erhöhen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Daher müssen die Anwenderinnen vor dem Beginn der Behandlung mit diesem medikamentösen Kombinationsregime auf eine alternative Methode der Empfängnisverhütung (z. B. reine Gestagen-Pille oder nicht-hormonelle Methoden) wechseln. Desogestrel kann 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit diesem Kombinationsregime neu gestartet werden.

Laboruntersuchungen

Die Verwendung kontrazeptiver Steroide kann die Ergebnisse gewisser Laboruntersuchungen wie biochemische Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-)Proteinen wie Transcortin (CBG) und Lipid-/Lipoproteinfrak­tionen sowie Parameter des Kohlehydratstof­fwechsels, der Blutgerinnung und Fibrinolyse beeinflussen. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb der Normbereiche.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gracial darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Wenn es während der Einnahme von Gracial zu einer Schwangerschaft kommt, ist es sofort abzusetzen. Allerdings hat die Mehrzahl der epidemiologischen Studien gezeigt, dass die Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva vor der Schwangerschaft weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen der Kinder birgt, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme derselben in der Frühschwanger­schaft hat.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung von Gracial nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Die Laktation kann durch kombinierte hormonale Kontrazeptiva beeinflusst werden, da sie die Qualität der Muttermilch vermindern und die Zusammensetzung verändern können. Mit der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva ist daher erst nach dem Abstillen zu beginnen. Geringe Mengen des kontrazeptiven Steroids und/oder seiner Metaboliten können mit der Muttermilch ausgeschieden werden, es gibt aber keinerlei Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Gesundheit des Kindes.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Gracial hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Es wurden weitere Nebenwirkungen bei Anwenderinnen von KHK berichtet. Diese sind u.a. Hypertonie, hormonabhängige Tumoren (z.B. Lebertumoren, Brustkrebs), Chloasma, (hereditäres) Angioödem (Quincke-Ödem) und werden in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt.

Wie bei allen hormonalen Kontrazeptiva, können vor allem in den ersten Monaten der Anwendung, Veränderungen in den Vaginalblutungen betreffend Häufigkeit (ausbleibend, weniger, häufiger oder kontinuierlich), Intensität (reduziert oder verstärkt) oder Dauer auftreten.

Andere Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Gracial oder KHK im Allgemeinen auftreten können, sind in untenstehender Tabelle angeführt1. Die Nebenwirkungen sind entsprechend Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet;

Sehr häufig (>1/10); Häufig (>1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), Selten (> 1/10.000; < 1/1000), Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Wechselwirkungen zwischen anderen Arzneimitteln (Enzyminduktoren) und oralen Kontrazeptiva können zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen (siehe Abschnitt 4.5).

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n		Flüssigkeitsre­tentio n
Psychiatrische Erkrankungen	Depressive Stimmung, Stimmungsschwankung en	Libidominderung	Libidosteigerung
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Migräne
Augenerkrankungen			Kontaktlinsenun­verträglichke­it
Gefäßerkrankungen			Venöse Thromboembolien, Arterielle Thromboembolien
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakt s	Übelkeit, Bauchschmerzen	Erbrechen, Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es		Ausschlag, Urticaria	Erythema nodosum, Erythema multiforme
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustschmerzen, Druckempfindlichke­it der Brüste,	Hypertrophie der Brüste	Vaginaler Fluor, Brustdrüsense­kretion
Untersuchungen	Gewichtszunahme		Gewichtsverlust

1 Der passendste MedDRA Terminus zur Beschreibung einer unerwünschten Arzneimittelwirkung wird in der Tabelle angegeben. Synonyme oder ähnliche Erkrankungen sind nicht angeführt, sind jedoch ebenso zu berücksichtigen.

Außerdem kann ein(e) (Verschlimmerung eines) Angiödem(s) und/oder eine Verschlimmerung eines (hereditären) Angioödems (Quincke-Ödems) auftreten (s. Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 Wien, ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Berichte über schwerwiegende gesundheitsschädliche Folgen bei Überdosierung. Auftretende Symptome könnten in diesem Fall Übelkeit, Erbrechen und leichte vaginale Blutungen bei jungen Frauen sein. Es gibt kein Antidot, die weitere Behandlung muss symptomatisch sein.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hormonelle Kontrazeptiva zur systemischen Anwendung, Gestagene und Estrogene, Sequenzialpräparate

ATC-Code: G03A B05

Gracial ist ein biphasisches orales Kontrazeptivum, das als Gestagen Desogestrel enthält. Bei dieser Pille ist die Gestagendosis niedrig und wird langsam erhöht, während gleichzeitig die Estrogendosis vermindert wird. Auf diese Weise kann die Zykluskontrolle im Vergleich zu monophasischen oralen Kontrazeptiva verbessert werden, wobei die kontrazeptive Wirkung gleich gut ist.

Die verhütende Wirkung von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva beruht auf dem Zusammenspiel verschiedener Faktoren. Die wichtigsten sind die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervikalsekrets. Neben der kontrazeptiven Wirkung haben kombinierte orale Kontrazeptiva verschiedene günstige Eigenschaften, die unter Berücksichtigung der negativen Eigenschaften (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) bei der Wahl der Verhütungsmethode von Bedeutung sein können. Die Zyklen sind regelmäßiger, die Menstruation oft weniger schmerzvoll, und die Blutungen sind leichter, wodurch es seltener zu Eisenmangel kommt. Außerdem verringern höher dosierte KHKs (0,050 mg Ethinylestradiol) das Risiko für gutartige Brusterkrankungen, Ovarialzysten, Infektionen des Beckens, ektopische Schwangerschaften und Endometrium- und Ovarialkarzinom. Ob dies auf niedriger dosierte KHKs zutrifft, bleibt nachzuweisen.

Kinder und Jugendliche

Bisher liegen keine klinischen Daten über Wirksamkeit und Sicherheit von Gracial Tabletten bei Jugendlichen unter 18 Jahren vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Desogestrel rasch und vollständig resorbiert und zu Etonogestrel umgewandelt. Maximale Serumspiegel werden etwa 1,5 Stunden nach Einzeldosis erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 62–81%.

Verteilung

Etonogestrel wird an Serumalbumin und an sexualhormonbin­dendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur 2–4% der Gesamtkonzentration im Serum sind freie Steroide, 40–70% sind spezifisch an SHBG gebunden. Die durch Ethinylestradiol bedingte Zunahme an SHBG beeinflusst die Verteilung über die Serumproteine und führt zu einem Anstieg der an SHBG gebundenen Fraktion und zu einer Abnahme der an Albumin gebundenen Fraktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Desogestrel beträgt 1,5 l/kg.

Biotransformation

Etonogestrel wird vollständig über die bekannten Wege für Steroidstoffwechsel metabolisiert. Die metabolische Clearance aus dem Serum beträgt 2 ml/min/kg. Es wurde keine Interaktion mit dem gleichzeitig verabreichten Ethinylestradiol nachgewiesen.

Elimination

Die Etonogestrel Serumspiegel nehmen in zwei Phasen ab. Die terminale Dispositionsphase hat eine Halbwertzeit von etwa 30 Stunden. Desogestrel und seine Metaboliten werden mit dem Harn und der Galle in einem Verhältnis von etwa 6:4 ausgeschieden.

Steady State Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Etonogestrel wird durch die SHBG Spiegel beeinflusst, die durch Ethinylestradiol um das Dreifache erhöht werden. Bei täglicher Einnahme steigen die Serumwerte um das 2–3fache an und erreichen in der zweiten Hälfte des Verabreichungszy­klus Steady State Bedingungen.

Ethinylestradiol

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Ethinylestradiol rasch und vollständig resorbiert. Maximale Blutspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund der präsystemischen Konjugatbildung und des First pass Effekts etwa 60%.

Verteilung

Ethinylestradiol ist in hohem Ausmaß, aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden (ca. 98,5 %) und bewirkt eine Zunahme der Serumkonzentra­tionen von SHBG. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug ca. 5 l/kg.

Biotransformation

Ethinylestradiol wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber konjugiert. Es wird primär durch aromatische Hydroxylierung metabolisiert und in eine Vielzahl hydroxylierter und methylierter Metaboliten umgewandelt, die in freier Form und konjugiert als Glucuronide und Sulfate auftreten. Die metabolische Clearance beträgt etwa 5 ml/min/kg.

Elimination

Die Ethinylestradiol Serumspiegel nehmen in zwei Phasen ab. Die terminale Dispositionsphase hat eine Halbwertzeit von etwa 24 Stunden. Ethinylestradiol wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten werden mit dem Harn und der Galle in einem Verhältnis von 4:6 mit einer Halbwertzeit von etwa 24 Stunden ausgeschieden.

Steady State Bedingungen

Die Steady State Konzentrationen werden nach 3–4 Tagen erreicht, wobei die Serumkonzentra­tionen um 30–40% höher sind als nach Gabe einer Einzeldosis.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, wenn KOKs entsprechend der Empfehlung eingenommen werden. Es muss allerdings bedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Blaue Tabletten: Kolloidale Kieselsäure, Lactose-Monohydrat, Kartoffelstärke, Povidon, Stearinsäure, all-rac-alpha-Tocopherol, Indigotin (E132).

Weiße Tabletten: Kolloidale Kieselsäure, Lactose-Monohydrat, Kartoffelstärke, Povidon, Stearinsäure, all-rac-alpha-Tocopherol.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus PVC/Aluminiumfolie, die in Sachets aus Aluminiumlaminat verpackt sind.

Packungsgrößen: 1 × 22 und 3 × 22 Tabletten.

Jede Blisterpackung enthält 22 Tabletten (7 blaue und 15 weiße Tabletten).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–20025

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 17. Mai 1993

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 21.August 2013

10. STAND DER INFORMATION

11/2018

Mehr Informationen über das Medikament Gracial - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20025
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Aspen Pharma Trading Limited, Lake Drive, Citywest Business Campus 3016, 24 Dublin, Irland