Fosicomb Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fosicomb - Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Fosinopril-Natrium/ Hydrochlorothiazid

1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 119,5 mg Lactose-Monohydrat und 126,7 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Runde, bikonvexe, apricot-farbene Tabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite und der Prägung „1493“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie, wenn die Monotherapie mit Fosinopril keinen ausreichenden Behandlungserfolg gezeigt hat.

Fosicomb - Tabletten werden angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die fixe Dosiskombination eignet sich nicht zur Initialtherapie.

Es wird empfohlen, die beiden Wirkstoffe (Fosinopril und HCTZ) einzeln aufzutitrieren. Wo es klinisch sinnvoll erscheint, kann eine direkte Umstellung von einer Monotherapie auf die fixe Kombination erwogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist Fosicomb kontraindiziert, da Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden bevorzugt werden (siehe auch Abschnitt 4.3). Fosicomb kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance über 30 ml/min (Serumkreatinin ungefähr < 3 mg/dl oder 265 µMol/L) und unter 80 ml/min) verabreicht werden. In diesen Fällen sollte nach entsprechender Dosistitration mit den Einzelkomponenten mit einer halben Tablette einmal täglich morgens begonnen werden und die Erhaltungsdosis so niedrig wie möglich gehalten werden.

Erwachsene

Die übliche Dosierung bei Patienten, bei denen eine Kombinationstherapie indiziert ist, beträgt einmal täglich morgens, bzw. immer zur gleichen Tageszeit, eine Tablette.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Bei älteren Patienten muss die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung der Nierenfunktion eingeleitet werden. Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten). Nach der 1. Dosis sollten bei älteren Patienten Symptome eines Blutdruckabfalls sorgfältig überwacht werden. Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Fosicomb in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Fosicomb kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme sollte mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen.

Eine Behandlung kann abhängig vom klinischen Erfolg zeitlich unbeschränkt fortgesetzt werden, solange keine Nebenwirkungen auftreten. Über die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen andere ACE-Inhibitoren, gegen Sulfonamid-Derivate

  (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid-Derivat) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Die Wahrscheinlichkeit, dass Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte erhöht.

• Angioödem in der Anamnese in Zusammenhang mit der Einnahme eines Angiotensin-Converting-

  Enzymhemmers (siehe auch Abschnitt 4.4).

• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.

• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance unter 30 ml/min respektive Serumkreatinin

  > 1,8 mg/dl) bzw. Anurie (siehe Abschnitt 4.4).

• Schwere Leberfunktionsstörung (Präcoma/Coma hepaticum).

• Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.6). - Die gleichzeitige Anwendung von Fosicomb mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit

  Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Fosinopril-Natrium darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Arzt soll unbedingt über die vorangegangene Therapie informiert sein. Die Behandlung mit Fosicomb bedarf einer regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Über seltene Fälle von Angioödemen an Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, wurde berichtet. Diese Ödeme können jederzeit während der Therapie auftreten. In einem solchen Fall muss Fosinopril sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung und Überwachung eingeleitet werden. Der Patient darf erst entlassen werden, wenn die Symptome vollständig abgeklungen sind. Auch wenn nur die Zunge geschwollen ist und der Patient nicht unter Atemnot leidet, ist eine längere Beobachtung erforderlich, da die Behandlung mit Antihistaminika und Corticosteroiden möglicherweise nicht ausreicht.

Sehr selten wurde von Todesfällen infolge von Angioödemen mit Beteiligung des Kehlkopfes oder der Zunge berichtet. Bei Patienten mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf ist eine Obstruktion der Atemwege wahrscheinlich, insbesondere bei Patienten mit chirurgischen Eingriffen an den Atemwegen in der Anamnese. In solchen Fällen muss sofort eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese besteht in der Gabe von Adrenalin und/oder Freihaltung der Atemwege. Der Patient sollte bis zum vollständigen und anhaltenden Rückgang der Symptome ärztlich engmaschig überwacht werden.

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist die Inzidenz von Angioödemen höher als bei anderen Patienten.

Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht auf die Verabreichung eines ACE-Hemmers zurückzuführen war, haben möglicherweise ein höheres Risiko, auf die Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angioödem zu reagieren (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Fosinopril-Natrium begonnen werden. Eine Behandlung mit Fosinopril-Natrium darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Intestinale Angioödeme

Intestinale Angioödeme wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer Therapie selten beobachtet. Diese Patienten hatten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Bei einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte mit fazialen Angioödemen, und der C-1 Esterase-Spiegel war normal. Intestinale Angioödeme wurden mittels CT, Ultraschall oder chirurgischem Eingriff diagnostiziert. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Das intestinale Angioödem ist bei Patienten mit ACE-Hemmern und abdominalen Schmerzen bei der Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen.

Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierungstherapie

Bei zwei Patienten, die im Rahmen einer Desensibilisierungstherapie mit Hymenoptera- (z. B. Wespen-, Bienen-) Gift behandelt wurden und gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten, traten lebensbedrohende anaphylaktische Reaktionen auf. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde. Jedoch traten sie bei nochmaliger versehentlicher Gabe des ACE-Hemmers wieder auf. Daher ist bei Patienten, die solche Desensibilisierungstherapien erhalten und mit ACE-Hemmern behandelt werden, Vorsicht geboten.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Hämodialyse / Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die mittels High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei solchen Patienten muss die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eines Antihypertonikums aus einer anderen Substanzklasse in Erwägung gezogen werden.

In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhielten, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese ließen sich vermeiden, indem vor jeder Apherese die ACE-Hemmer-Therapie zeitweilig ausgesetzt wurde.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie bis hin zur Knochenmarksdepression wurden bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, berichtet. Häufiger traten diese Blutbildveränderungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden Kollagenkrankheiten (z. B. Systemischer Lupus Erythematosus, Sklerodermie) oder gleichzeitiger (systemischer) Therapie mit Immunsuppressiva (z. B. Corticoide, Zytostatika, Antimetabolite), Allopurinol oder Procainamid. Wenn Fosicomb unter solchen Voraussetzungen eingesetzt wird, dann sollte das weiße Blutbild genauestens überwacht werden, und die Patienten sollten angewiesen werden, alle Symptome zu berichten, die auf eine Infektion hinweisen. In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Agranulozytose und Knochenmarksdepression im Zusammenhang mit Thiaziddiuretika berichtet.

Hypotonie

Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Durchfall, Langzeit-Diuretikatherapie, Kochsalzrestriktion, Dialyse) oder bei Patienten mit schwerer Renin-abhängiger Hypertonie, kann es zu Beginn der Therapie zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Daher sollten Salz- und Volumenverluste vor der Behandlung mit Fosinopril ausgeglichen werden. Außerdem sollte bei diesen Patienten eine regelmäßige Bestimmung der Serum-Elektrolyte erfolgen.

Eine ACE-Hemmer Therapie kann bei Patienten mit Stauungs-Herzinsuffizienz, mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz, eine übermäßige Hypotonie hervorrufen, die mit Oligurie, Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und Tod einhergehen kann. Bei solchen Patienten sollte die Therapie unter strenger ärztlicher Überwachung begonnen werden. Innerhalb der ersten zwei Wochen nach Behandlungsbeginn sowie nach eventueller Dosiserhöhung sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden.

Thiazide können die Wirkung anderer Antihypertensiva verstärken. Zusätzlich kann die blutdrucksenkende Wirkung von Thiaziddiuretika bei Patienten nach einer Sympathektomie erhöht sein. Eventuell sind Dosisanpassungen erforderlich.

Bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung bzw. cerebrovaskulären Erkrankungen kann eine zu starke Blutdrucksenkung zu einem Herzinfarkt bzw. cerebrovaskulären Zwischenfall führen.

Im Falle einer Hypotonie soll der Patient in Rückenlage gebracht und gegebenenfalls eine physiologische Kochsalzlösung (NaCl 0,9 %) infundiert werden. Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und Blutdruckes kann die Behandlung mit Fosicomb nach Dosisreduktion oder mit Verabreichung eines der Einzelwirkstoffe fortgesetzt werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie

Fosicomb sollte, ebenso wie andere Vasodilatatoren, bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. Aortenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie) nur mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Eine Therapie mit ACE-Hemmern soll während einer Schwangerschaft nicht begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte bei einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, soll die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer alternativen antihypertensiven Behandlung begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.6).

Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

ACE-Hemmer können Schaden oder Tod des entwickelnden Fötus verursachen, wenn sie während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Nierenfunktionsstörungen

Die Nierenfunktion sollte vor Beginn und während der Therapie überprüft werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 80 ml/min) sollte Fosicomb erst verschrieben werden, wenn in Folge einer Titration der Einzelwirkstoffe die Notwendigkeit der Dosis, wie sie im Kombinationsprodukt enthalten ist, nachgewiesen wurde.

Routinekontrollen des Kaliumspiegels und des Serumkreatinins gehören zur normalen medizinischen Versorgung dieser Patienten. Als Folge der hemmenden Wirkung von Fosinopril auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System kann die Nierenfunktion bei empfindlichen Patienten beeinträchtigt sein.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie als Reaktion auf die Einleitung einer ACE-Hemmer-Therapie zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Über akutes, in der Regel reversibles Nierenversagen wurde in dieser Situation berichtet.

Bei einigen Patienten mit Nierenarterienstenose in einer oder beiden Nieren, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigten sich erhöhte Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Dies kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Wenn zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger, schrittweiser Dosiserhöhung begonnen werden. Thiazide sind keine geeigneten Diuretika bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, und sind bei Kreatinin-Clearance Werten von 30 ml/min oder darunter kontraindiziert.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer kumulativen Wirkung von Hydrochlorothiazid kommen und es kann eine HCTZ-assoziierte Azotämie auftreten. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen der Diuretikatherapie sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3)

Patienten nach Nierentransplantation

Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fosinopril bei Patienten vorliegen, die kurz zuvor eine Niere transplantiert bekommen haben, wird die Verabreichung von Fosicomb bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung können erhöhte Fosinopril-Plasmaspiegel auftreten. In einer Studie bei Patienten mit einer Alkoholleber oder biliärer Zirrhose war die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat vermindert, während sich die Plasma-AUC ungefähr verdoppelte.

Leberversagen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion könnte es zu hohen Fosinopril-Konzentrationen im Plasma kommen. Sehr selten waren ACE-Hemmer mit einem Syndrom assoziiert, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose und manchmal bis zum Tod fortschreitet. Der Wirkungsmechanismus hierfür konnte bisher nicht geklärt werden. Patienten, die während der Behandlung mit ACE-Hemmern eine Gelbsucht oder erhöhte Leberenzym-Werte entwickeln, sollten die Einnahme von ACE-Hemmern beenden und eine entsprechende medizinische Nachbehandlung erhalten.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Sulfonamide und ihre Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die eine vorübergehende Myopie sowie ein akutes Engwinkelglaukom zur Folge haben können. Obwohl Hydrochlorthiazid ein Sulfonamid ist, wurde bis jetzt nur über Einzelfälle von Engwinkelglaukom ohne einen eindeutigen kausalen Zusammenhang mit Hydrochlorthiazid berichtet.

Die Symptome beinhalten eine akute Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen, die üblicherweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Das Medikament soll in diesem Fall so schnell wie möglich abgesetzt werden. Eine sofortige medikamentöse oder operative Behandlung ist in Erwägung zu ziehen, falls der intraokulare Druck unkontrollierbar ist.

Risikofaktoren, die zur Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms beitragen können, sind unter anderem Sulfonamid-/Penicillinallergie in der Anamnese.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden.

Thiazide können Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts verursachen (Hypokaliämie, Hyponatriämie oder hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen hierfür sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Benommenheit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, muskuläre Ermüdbarkeit, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit oder Erbrechen. Hypokaliämie/Hyperkaliämie

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Obwohl während der Anwendung von Thiaziddiuretika, besonders bei Patienten mit rascher Diurese oder Patienten mit Leberzirrhose, eine Hypokaliämie entstehen kann, kann die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril helfen, eine diuretisch-induzierte Hypokaliämie zu verringern. Die durch Thiaziddiuretika verursachte Hypokaliämie kann durch die gleichzeitige Therapie mit Fosinopril abgeschwächt werden. Die Netto-Wirkung von Fosicomb könnte also das Serum-Kalium erhöhen, reduzieren, oder unverändert lassen. Das Hypokaliämie-Risiko ist besonders hoch bei Leberzirrhose, forcierter Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und gleichzeitiger Therapie mit Corticosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Bei heißem Wetter kann es bei Patienten mit Ödemen zu einer Verdünnungs-Hyponatriämie kommen. Der Chloridmangel ist dabei in der Regel wenig ausgeprägt und erfordert keine Therapie.

Thiazide können die renale Calciumausscheidung vermindern und so – bei Fehlen sonstiger bekannter Erkrankungen mit beeinträchtigtem Calcium-Metabolismus – zu einer intermittierenden leichten Erhöhung des Calcium-Serumspiegels führen. In seltenen Fällen wurden nach einer Thiazid-Langzeittherapie pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüsen beobachtet, die von Hypercalcämie und Hypophosphatämie begleitet wurden. Die üblichen Beschwerden eines Hyperparathyreoidismus, wie Nephrolithiasis, Knochenresorption und peptische Ulcera wurden nicht beobachtet. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann von einem maskierten Hyperparathyreoidismus zeugen. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests sollten Thiazide daher abgesetzt werden.

Es wurde gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern und so eine Hypomagnesiämie hervorrufen können.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazidtherapie eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Eine Thiazidbehandlung kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Dosisanpassungen der Antidiabetika, einschließlich Insulin, können erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazidtherapie manifest werden.

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss die Blutzuckereinstellung im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel wurde mit der Thiaziddiuretika-Therapie in Zusammenhang gebracht.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Fosicomb abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist. Husten

Im Zusammenhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, wurde von Husten berichtet. Der Husten ist üblicherweise trocken und anhaltend und die Symptome bilden sich üblicherweise nach Absetzen des ACE-Hemmers zurück. Bei der Differentialdiagnose von Husten sollte die Möglichkeit eines durch ACE-Hemmer induzierten Hustens in Betracht gezogen werden.

Chirurgische Eingriffe/Anästhesie

Bei großen chirurgischen Eingriffen bzw. während der Anästhesie mit Wirkstoffen, die zu Hypotension führen, kann Fosinopril die hypotensive Wirkung (durch Hemmung der Angiotensin-II-Bildung infolge kompensatorischer Renin-Freisetzung) verstärken. Ein derartig ausgelöster Blutdruckabfall kann durch Volumensubstitution ausgeglichen werden.

Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)

Es wurde berichtet, dass Thiaziddiuretika zu einer Exazerbation bzw. zu einer Aktivierung von SLE führen können (siehe auch Neutropenie/Agranulozytose).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen. Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren (z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes). Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Fosinopril /Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, aufgrund des Fehlens von Daten zu Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

20 % der Patienten, die im Rahmen einer klinischen Studie Fosinopril/HCTZ eingenommen haben, waren zwischen 65 und 75 Jahre alt. Ein Unterschied in Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen dieser Patientengruppe und jüngeren Patienten konnte nicht nachgewiesen werden. Eine erhöhte Sensibilität älterer Personen kann trotzdem nicht ausgeschlossen werden.

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer kann auch Fosinopril bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine geringere blutdrucksenkende Wirkung als bei hellhäutigen Patienten haben. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus bei der schwarzen hypertensiven Population zurückzuführen. Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Doping-Test

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid könnte ein positives Analysenergebnis in einem Doping-Test hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika

Fosicomb kann die orthostatischen hypotensiven Effekte erhöhen.

Antazida

Antazida (z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simeticon) können die Resorption von Fosinopril beeinträchtigen und sollen daher in einem zeitlichen Abstand von 2 Stunden gegeben werden.

Insulin und orale Antidiabetika

Die antidiabetische Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika (Biguanide/Sulfonylharnstoff) kann durch Hydrochlorothiazid verringert werden. Überdies können Thiazide bei Diabetikern zu einer Änderung der erforderlichen Insulindosis führen.

Epidemiologische Studien sprechen dafür, dass die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken, mit dem Risiko einer Hypoglykämie. Dieses Phänomen scheint mit größerer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer solchen Kombinationsbehandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufzutreten.

Harnsäuresenkende Arzneimittel (z. B. Allopurinol, Benzbromaron, Probenecid und Sulfinpyrazon) Die Dosis von Arzneimitteln gegen Gicht muss möglicherweise erhöht werden, da Hydrochlorothiazid den Harnsäurespiegel tendenziell anhebt.

Calciumsalze

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Thiaziddiuretika kann es infolge der verminderten Calciumausscheidung zu einem Anstieg des Calciumspiegels im Serum kommen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Calciumsalzen sollte der Serumcalciumspiegel überwacht und die Calciumdosis gegebenenfalls angepasst werden.

Colestyramin und Colestipol

Diese beiden Arzneimittel können die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder vermindern, daher sollten Thiaziddiuretika mindestens 1 Stunde vor oder 4 – 6 Stunden nach Colestyramin oder Colestipol eingenommen werden.

Lithium

Es wurde über einen reversiblen Anstieg der Lithium-Konzentration im Serum und über toxische Wirkungen bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Lithium, ACE-Hemmer und/oder Diuretika erhielten. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann (durch zusätzliche Herabsetzung der renalen Clearance von Lithium) zu einem weiteren Anstieg des bereits erhöhten Risikos für toxische Wirkungen bei Kombination von Lithium und ACE-Hemmern führen. Die Kombination von Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher nicht empfohlen. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, muss der Lithium-Spiegel im Serum sorgfältig und häufig überwacht werden.

Tricyclische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung tricyclischer Antidepressiva, Antipsychotika oder bestimmter Anästhetika zusammen mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4). Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (z. B: Acetylsalicylsäure, Indometacin)

Inhibitoren der endogenen Prostaglandinsynthese können bei einigen Patienten die Effekte von Diuretika mindern. Des Weiteren kann Indometacin die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren, besonders bei Vorliegen einer Hypertonie mit niedrigem Renin-Spiegel („Low Renin Hypertension“). Andere NSAR wie Acetylsalicylsäure und selektive COX-2 Hemmer könnten die gleichen Effekte zeigen. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive anhebende Wirkung auf den Kaliumspiegel im Serum und können die Nierenfunktion verschlechtern. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z. B. älteren oder dehydrierten Patienten kann es in seltenen Fällen sogar zu einem akuten Nierenversagen kommen. Diese Effekte sind in der Regel reversibel. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion sollte bei Patienten, die Fosinopril gemeinsam mit einem NSAR einnehmen, durchgeführt werden.

Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Corticosteroide, Procainamid, Allopurinol Die Kombination von Fosinopril mit Immunsuppressiva und/oder Arzneimitteln, die Leukopenie verursachen können, sollte vermieden werden.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Da die renale Ausscheidung dieser zytotoxischen Arzneimittel durch Hydrochlorothiazid verlangsamt wird, nimmt ihre toxische Wirkung auf das Knochenmark (insbesondere in Form einer Granulozytopenie) zu.

Andere Diuretika und blutdrucksenkende Medikamente

Die Thiazid-Komponente von Fosicomb kann die Wirkung von anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln, speziell von Arzneistoffen, die die Ganglien oder peripheren Adrenozeptoren blockieren, verstärken. Hydrochlorothiazid kann mit Diazoxid interagieren. Blutzucker, Harnsäurespiegel und Blutdruck sollten überwacht werden.

Die Kombination mit anderen Antihypertonika wie Betablockern, Methyldopa, Calciumkanal-Antagonisten oder Diuretika kann die antihypertensive Wirkung verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder sonstigen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Wird Fosinopril-Natrium mit einem kaliuretischen Diuretikum verabreicht, kann eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie vermindert werden.

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Forinopril-Natrium behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Fosinopril-Natrium zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Fosinopril-Natrium mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Operation/Anästhesie

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien, Präanästhetika und Anästhetika (z. B. Tubocurarinchlorid, Gallamintriethiodid) kann durch HCTZ verstärkt werden. Somit kann eine entsprechende Dosisanpassung angezeigt sein. Schwankungen des Flüssigkeit- und Elektrolytgleichgewichts sollten engmaschig beobachtet und möglichst vor der Operation korrigiert werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Fosinopril/HCTZ mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln einnehmen, und die sich einer größeren Operation unterziehen. Präanästhetika- und Anästhetikadosen sollten reduziert und eine Therapie mit HCTZ, wenn möglich, eine Woche vor der Operation beendet werden.

Carbamazepin

Eine gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Hydrochlorthiazid wurde mit dem Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie in Verbindung gebracht. Elektrolytwerte sollten während der gleichzeitigen Anwendung überwacht werden. Wenn möglich, sollte auf eine andere Diuretika-Klasse umgestellt werden.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern vermindern. Möglicherweise wird die Reaktion auf Vasopressoren (z. B. Adrenalin) gedämpft, aber nicht so stark, dass die Anwendung a priori ausgeschlossen wäre.

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien

Hydrochlorothiazid kann Störungen des Elektrolythaushalts, insbesondere in Form einer Hypokaliämie, verstärken.

Digitalisglykoside

Die Thiazid-induzierte Hypokaliämie ist mit einem erhöhten Risiko für Digitalis-Intoxikationen assoziiert.

Arzneimittel, die mit Torsades de pointes assoziiert sind

Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die mit Torsades de pointes assoziiert sind, wie z. B. manche Antiarrhythmika (Klasse Ia Antiarrythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), Klasse III Antiarrhythmika (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Sotalol)), manche Neuroleptika / Antipsychotika (Chlorpromazin, Zyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin, Pimozid, Amisulprid, Sulprid, Tiaprid, Droperidol, Haloperidol), und andere Arzneimittel (Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, i. v. Erythromycin, Halofantrin, Mizolastin, Mixofloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, i. v. Vincamin, Methadon), von denen eine solche Wirkung bekannt ist.

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol)

Bei Patienten, die gleichzeitig Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) anwenden, besteht eventuell ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie (siehe Abschnitt 4.4).

Interaktion mit Labortests

Fosinopril kann dazu führen, dass Assays, die mit dem Verfahren der Aktivkohleabsorption arbeiten (Kit RIA Digi-Tab^® für Digoxin), zu niedrige Messwerte für die Digoxin-Konzentration im Serum ergeben. Andere Methoden (antibody-coated tube method) sollen verwendet werden.

Hydrochlorothiazid kann beim Bentiromid-Test ein verfälschtes Ergebnis hervorrufen, daher 3 Tage vorher absetzen.

Da Thiazide den Calcium-Metabolismus beeinträchtigen können, sollte die Behandlung mit Fosicomb einige Tage vor Durchführung eines Nebenschilddrüsentests unterbrochen werden.

Die Thiazide können den Serumspiegel von PBI (proteingebundenes Jod) ohne Zeichen einer Schilddrüsenstörung senken.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimenon nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons kontraindiziert (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach Exposition mit ACE-Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimenon ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung mit einem etablierten Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehandlung begonnen werden. Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer während des 2. und 3. Trimenons beim Menschen fetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen wie Nierenversagen, Hypotonie und Hyperkaliämie auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3). Sollte es ab dem zweiten Schwangerschaftstrimenon zu einer Exposition mit einem ACE-Hemmer gekommen sein, werden Ultraschalluntersuchungen des Schädels und der Nierenfunktion empfohlen.

Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, vor allem während des 1. Trimenons. Die Aussagekraft von Tierstudien ist nicht ausreichend. Hydrochlorothiazid ist placentagängig. Ausgehend vom pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorthiazid kann dessen Anwendung während des 2. und 3. Trimenons den Blutfluss zwischen Placenta und Fetus beeinträchtigen und am Fetus oder Neugeborenen Auswirkungen wie Gelbsucht, Störungen des Elektrolythaushaltes oder Thromozytopenie verursachen.

Hydrochlorothiazid soll nicht bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie eingesetzt werden, da ein Risiko für verringertes Plasmavolumen und plazentare Hypoperfusion ohne einen Nutzen für den Verlauf der Erkrankung besteht.

Hydrochlorothiazid soll nicht bei schwangeren Frauen mit essentieller Hypertonie eingesetzt werden, außer in den seltenen Situationen, in denen keine andere Behandlung in Frage kommt.

Stillzeit

Sowohl Fosinopril als auch Hydrochlorothiazid werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Da es nur wenig Informationen bezüglich der Anwendung von Fosinopril während der Stillzeit gibt, wird die Anwendung von Fosinopril nicht empfohlen und alternative Behandlungen mit bekanntem Sicherheitsprofil während der Stillzeit sind vorzuziehen, vor allem wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Hochdosierte Thiazide, die eine starke Diurese verursachen, können die Milchproduktion hemmen. Die Anwendung von Fosicomb während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Fosicomb während der Stillzeit angewendet wird, ist die Dosis so gering wie möglich zu halten.

Die Anwendung von Thiaziden bei stillenden Müttern ist mit einer Reduktion oder sogar Suppression der Milchbildung assoziiert. Auch Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Sulfonamidderivate, Hypokaliämie und Kernikterus wurden beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen muss beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol und hängt von der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1 ).

Der Digoxin-Bestimmungstest mit dem RIA Digi-Tab^® Kit führt unter Fosinopril-Einnahme zu verminderten Messwerten der Digoxin-Konzentration im Serum (siehe auch Abschnitt 4.5).

Bentiromid-Test: HCTZ verfälscht das Ergebnis, daher ist Fosicomb 3 Tage vorher abzusetzen.

Nebenschilddrüsentest: Die Behandlung mit Fosicomb sollte einige Tage vor der Durchführung unterbrochen werden.

PBI (proteingebundenes Jod)-Bestimmung: Der Serumspiegel von PBI wird fälschlich gesenkt.

Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, der ein oder mehrere der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Rash, Photosensitivität oder sonstige Hautveränderungen.

Ältere Patienten

In mit Fosinopril/HCTZ durchgeführten klinischen Studien war die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei älteren Patienten (über 65 Jahre) ähnlich der bei den jüngeren Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

AT-1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: www.basg.gv.at

4.9 Überdosierung

Symptome

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung können folgende Symptome auftreten: Schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, persistierende Diurese, Bewusstseinstrübungen (bis zum Koma), Krampfanfälle, Lähmungen, Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus.

Therapie

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Die Behandlung mit Fosinopril-Natrium/HCTZ sollte abgesetzt und der Patient engmaschig überwacht werden. Zunächst Flachlagerung des Patienten und Infusion von physiologischer Kochsalzlösung. Gegebenenfalls müssen neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Fosinopril dienen (z. B. Emesis, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien innerhalb von 30 Minuten nach Fosinopril-Einnahme, Ausgleich der Dehydrierung und des Elektrolyt-Ungleichgewichts) unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden.

Bei Bradykardie oder starken vagalen Reaktionen sollte Atropin gegeben werden. Die Anwendung eines Schrittmachers kann in Erwägung gezogen werden.

Fosinoprilat lässt sich durch Dialyse nur unzureichend aus dem Körper entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika - Fosinopril und Diuretika, ATC-Code: C09BA09

Fosicomb ist ein Kombinationspräparat aus einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (Fosinopril-Natrium) und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid).

Fosinopril und Hydrochlorothiazid senken Bluthochdruck durch verschiedene komplementäre Mechanismen. In klinischen Studien war die Blutdrucksenkung bei Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid additiv.

Symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten, kann aber bei Patienten mit Wasser- und/oder Salzverlust auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei manchen Patienten dauert es 3 - 4 Wochen, bis der Blutdruck auf optimale Werte gesenkt ist.

Abruptes Absetzen von Fosinopril/Hydrochlorothiazid führte nicht zu einem Rebound.

Fosinopril (Ester-Prodrug) wird in der Leber und im Magen-Darm-Trakt durch Esterasen zur pharmakologisch aktiven Form Fosinoprilat hydrolysiert, welches ein kompetitiver Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung von Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration (im Durchschnitt 0,11 mmol/l), einhergehend mit einem Natrium- und Flüssigkeitsverlust kommen kann.

Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität. Fosinopril hat eine antihypertensive Wirkung bei Patienten mit einer "Low Renin Hypertonie".

Die Hemmung von ACE interferiert auch mit dem Abbau von Bradykinin, einem vasodilatatorischen Peptid. Dieser Mechanismus (Wirkungsverlängerung von Bradykinin) ist möglicherweise an der blutdrucksenkenden Wirkung beteiligt.

Fosinopril:

• Wirkungseintritt: innerhalb ca. 1 Stunde
• Wirkungsmaximum: nach ca. 2 - 6 Stunden
• Wirkungsdauer: ca. 24 Stunden

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin. Thiazide wirken direkt auf die Nieren, indem sie die Ausscheidung von Natrium und Chlorid (in ca. gleicher Menge) mitsamt dem daran angelagerten Wasser steigern. Die Natriumausscheidung führt sekundär zu einem Verlust von Kalium und Bicarbonat. Hydrochlorothiazide erhöhen die Plasma-Renin-Aktivität, steigern die Aldosteron-Sekretion und senken die Serum-Kalium-Konzentration. Folgende potenzielle Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden diskutiert: eine Veränderung des Natrium-Haushalts, eine Verminderung des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Veränderung des Widerstandes in den Nierengefäßen und eine verminderte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin und Angiotensin II.

Die antihypertensive Wirkung setzt nach 3 - 4 Tagen ein und kann nach Beendigung der Behandlung bis zu einer Woche anhalten.

Hydrochlorothiazid:

• Wirkungseintritt: innerhalb ca. 2 Stunden
• Wirkungsmaximum: nach ca. 4 Stunden
• Wirkungsdauer: ca. 6-12 Stunden

Fosinopril und Hydrochlorothiazid (HCTZ) haben auf die blutdrucksenkende Wirkung einen synergistischen Effekt.

Fosinopril kann den HCTZ-bedingten Kaliumverlust reduzieren.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23 - 1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68 - 4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7 - 2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0 - 4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7 - 10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Untersuchungen an Gesunden zeigten, dass Fosinopril und Hydrochlorothiazid in der fixen Kombination verabreicht gleich gut verfügbar sind wie die Einzelsubstanzen.

Fosinopril

Resorption

Die Resorption von Fosinopril beträgt nach oraler Verabreichung 30 - 40 %.

Das Ausmaß der Resorption von Fosinopril wird durch die Anwesenheit von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht beeinträchtigt, jedoch kann die Absorptions-Rate verlangsamt werden.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Fosinoprilat beträgt ca. 3 Stunden, unabhängig von der verabreichten Dosis von Fosinopril.

Verteilung und Biotransformation

Fosinopril wird hauptsächlich in der Leber durch Esterasen zu der pharmakologisch aktiven Form Fosinoprilat hydrolysiert. Eine Stunde nach oraler Verabreichung von Fosinopril-Natrium liegt weniger als 1 % der im Plasma nachweisbaren Fosinoprilmenge in unveränderter Form vor, 75 % sind in aktives Fosinoprilat, 15 - 20 % in Fosinoprilat-Glukuronid (inaktiv) und der Rest (~ 5 %) in den 4-Hydroxy-Metaboliten von Fosinoprilat (aktiv) umgewandelt.

Nach oraler Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen verhalten sich pharmakokinetische Parameter (d. h. C_max, AUC) direkt proportional der verabreichten Dosis.

Fosinoprilat ist zu 95 % an Proteine gebunden, sein Verteilungsvolumen ist relativ klein, und es bindet nur geringfügig an zelluläre Blutbestandteile.

Elimination

Fosinoprilat wird nach intravenöser Gabe ca. zu gleichen Teilen durch die Niere und durch die Leber eliminiert. Bei Hochdruckpatienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion betrug die Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat nach wiederholter Verabreichung ca. 11,5 Stunden. Nach oraler Verabreichung von Fosinopril wird ungefähr die Hälfte der resorbierten Dosis über den Harn, der Rest über die Faeces ausgeschieden.

Fosinopril ist schlecht dialysierbar. Die Clearance von Fosinoprilat mittels Blutdialyse und Peritonealdialyse beträgt durchschnittlich jeweils 2 % bzw. 7 % der Harnstoff-Clearance.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min/1.73 m²) ist die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ca. die Hälfte jener von Patienten mit normaler Nierenfunktion, während sich die Resorption, Bioverfügbarkeit und Proteinbindung nicht merklich ändern. Die Gesamtclearance von Fosinoprilat ist vom Grad der Niereninsuffizienz unabhängig, da eine verringerte Elimination über die Nieren durch eine gesteigerte hepatobiliäre Elimination kompensiert wird. Ein geringfügiger Anstieg der Plasma-AUC (weniger als das doppelte) wurde bei Patienten mit verschieden starken Ausprägungen der Niereninsuffizienz einschließlich terminalem Nierenversagen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1.73 m²) beobachtet.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmaß der Hydrolyse von Fosinopril kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann. Die Gesamtkörper-Clearance von Fosinoprilat beträgt ca. die Hälfte der Gesamtkörper-Clearance von Patienten mit normaler Leberfunktion.

Bei älteren (männlichen) Probanden (65 - 74 Jahre) mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat im Vergleich zu jüngeren Personen (20 - 35 Jahre) nicht signifikant unterschiedlich.

Hydrochlorothiazid

Resorption

Die Resorption von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Verabreichung 50 - 80 % und wird durch Substanzen, die die Motilität im Magen-Darm-Trakt senken, erhöht.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Hydrochlorothiazid beträgt bei oraler Gabe 1 bis 2,5 Stunden.

Verteilung und Biotransformation

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, es ist zu 68 % an Plasmaproteine gebunden und sein relatives Verteilungsvolumen liegt bei 0,5 - 1,1 l/kg. Die mittlere Halbwertszeit im Blutplasma beträgt zwischen 5 und 15 Stunden.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird bei gesunden Personen zu mehr als 95 % in unveränderter Form schnell über die Nieren ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid liegt zwischen 5 und 15 Stunden. Es wurde berichtet, dass bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min/1.73 m²) die Eliminations-Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid auf 21 Stunden ansteigt. Die Plasma-AUC von Hydrochlorothiazid war nach wiederholten Gaben, in Übereinstimmung mit bereits veröffentlichten Daten, in der Gruppe der älteren Probanden erhöht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierversuche ergaben, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer unerwünschte Wirkungen auf die späte Phase der Fetalentwicklung haben, die zu fetaler Morbidität und kongenitalen Fehlbildungen insbesondere des Schädels führen. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerung und nicht schließender Ductus arteriosus wurden ebenfalls berichtet. Diese Entwicklungsstörungen sind vermutlich zum Teil auf die direkten Wirkungen der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System und zum Teil auf die Ischämie zurückzuführen, die als Folge der mütterlichen Hypotonie, der reduzierten fetoplazentaren Zirkulation und der infolgedessen verminderten Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Feten auftritt (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat; Lactose; Croscarmellose Natrium; Povidon K 30; Natriumstearylfumarat; rotes und gelbes Eisenoxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit in unversehrter Verpackung beträgt 18 Monate.

Das Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden (siehe Umkarton und Blister).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Fosicomb - Tabletten ist als Blisterpackung (Alu PVC/PVDC) mit 30 Tabletten erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24, D24PPT3

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1-21946

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Mai 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2013

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2021

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig

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