Fosinopril-Natrium/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fosinopril-Natrium/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 221,1 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Hellorange, runde, flache Tabletten mit einigen weißen Flecken und einem Durchmesser von 9 mm und der Markierung „FH“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Fosinopril-Natrium/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Fosinopril alleine nicht adäquat eingestellt werden kann.

Die festgelegte Dosis kann auch die Kombination von 20 mg Fosinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei solchen Patienten ersetzen, welche auf die einzelnen Wirkstoffe in den gleichen Dosen und im gleichen Verhältnis eingestellt waren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die fixe Kombination ist nicht zur Initialtherapie geeignet.

Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelkomponenten ist anzuraten. Wenn es klinisch angebracht erscheint, kann unmittelbar von einer Monotherapie auf die fixe Kombination umgestellt werden.

Erwachsene

Die übliche Dosierung beträgt bei Patienten, bei denen eine Kombinationsbe­handlung angezeigt ist, 1 Tablette Fosinopril-Natrium/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. bei Erbrechen/Dur­chfall, gleichzeitige Diuretika-Therapie), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Niereninsuffi­zienz

Für Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, Serumkreatinin etwa < 3 mg/dl bzw. 265 ^mol/l) wird die übliche Dosierung von Fosinopril/Hy­drochlorothia­zid empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wird die Anwendung von Fosinopril/Hy­drochlorothia­zid jedoch nicht empfohlen, da Schleifendiuretika dann Thiaziden vorzuziehen sind.

Kinder und Jugendliche

Die Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid wird für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig, da keine signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern oder dem antihypertensiven Effekt im Vergleich mit jüngeren Menschen festgestellt wurden.

Art der Anwendung

Die Einnahme des Präparats kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte als Einmaldosis morgens mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Dauer der Behandlung

Eine Behandlung mit diesen Tabletten kann abhängig vom klinischen Erfolg, wenn keine Nebenwirkungen auftreten, zeitlich unbeschränkt durchgeführt werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Fosinopril-Natrium/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg darf nicht angewendet werden bei:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Angioödem an Kopf und Hals

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern (einschließlich Fosinopril-Natrium) behandelt wurden, wurden Angioödeme beobachtet. Wenn ein Angioödem Zunge, Glottis oder Larynx betrifft, kann eine Atemwegsobstruk­tion – auch mit tödlichem Ausgang – auftreten. Eine Notfalltherapie ist umgehend einzuleiten. Auf Gesicht, Mundschleimhaut, Lippen und Extremitäten beschränkte Schwellungen bildeten sich meist nach Absetzen von Fosinopril zurück, nur in einigen Fällen war eine ärztliche Behandlung erforderlich. Selbst bei Fällen mit ausschließlicher Schwellung der Zunge ohne Atemnot kann eine längere Beobachtung des Patienten notwendig sein, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreicht.

Sehr selten wurden Todesfälle aufgrund von Angioödemen mit Larynx- oder Zungenödemen beschrieben. Bei Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx ist eine Atemwegsobstruktion wahrscheinlich, insbesondere bei Patienten mit einer Atemwegsoperation in der Vorgeschichte. In diesen Fällen muss sofort eine Notfallbehandlung eingeleitet werden. Diese besteht in der Gabe von Adrenalin und/oder Freihaltung der Atemwege. Der Patient muss unter engmaschiger ärztlicher Beobachtung bleiben, bis die Symptome vollständig und dauerhaft abgeklungen sind.

ACE-Hemmer verursachen bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei hellhäutigen Menschen.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem ohne Zusammenhang zu einer ACE-Hemmer-Behandlung ist das Risiko erhöht, dass während einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem auftritt (siehe Abschnitt 4.3).

Überemfindlichke­it/Angioödem

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Fosinopril-Natrium begonnen werden. Eine Behandlung mit Fosinopril-Natrium darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B.

Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialysepa­tienten

Bei Patienten unter Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers wurden anaphylaktoide Reaktionen beschrieben. Bei diesen Patienten ist die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen antihypertensiven Wirkstoffklasse in Erwägung zu ziehen.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Low-density-Lipoprotein (LDL)-Apherese

Selten traten bei mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten durch das vorübergehende Aussetzen des ACE-Hemmers vor jeder Apherese vermieden werden.

Intestinales Angioödem

Selten wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung intestinale Angioödeme beschrieben. Diese Patienten hatten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in einigen Fällen war zuvor noch kein Gesichtsödem aufgetreten und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren wie Abdominal-CT oder -Sonographie diagnostiziert oder bei chirurgischen Eingriffen festgestellt, und die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Wenn ein Patient unter ACE-Hemmern über Bauchschmerzen klagt, ist differenzialdi­agnostisch an ein intestinales Angioödem zu denken.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hyposensibili­sierung

Bei zwei Patienten, die unter Behandlung mit dem ACE-Hemmer Enalapril standen, traten bei einer Hyposensibili­sierung mit Bienen-/Wespengift lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend ausgesetzt wurde, sie traten aber bei versehentlicher erneuter Exposition wieder auf. Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die sich einer Hyposensibili­sierungsthera­pie unterziehen, ist daher besondere Vorsicht geboten.

Neutropenie/A­granulozytose

Neutropenie/A­granulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet. Eine Neutropenie tritt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationsfak­toren selten auf. Agranulozytose und Knochenmarkde­pression treten häufiger bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf, insbesondere wenn sie gleichzeitig eine Kollagenose wie systemischen Lupus erythematodes oder Sklerodermie haben. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Bei Kollagenosen, immunsuppressiver Behandlung, Einnahme von Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser Risikofaktoren muss Fosinopril mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn zusätzlich Hinweise auf eine Nierenfunktion­sstörung vorliegen. Einige solche Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in manchen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wird Fosinopril bei Vorliegen der genannten Risikofaktoren angewendet, wird empfohlen, das weiße Blutbild regelmäßig zu kontrollieren, und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Symptome mitzuteilen, die auf eine Infektion hinweisen können. Selten wurde auch unter ThiazidBehandlung über Agranulozytose und Knochenmarkde­pression berichtet.

Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie selten auf. Bei mit Fosinopril-Natrium behandelten Hypertonikern kommt eine Hypotonie insbesondere dann vor, wenn ein Volumen- und/oder Salzmangel (z. B. infolge einer diuretischen Langzeittherapie, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen) oder eine schwere reninabhängige Hypertonie vorliegt (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8). Vor Beginn einer Therapie mit Fosinopril/Hy­drochlorothia­zid ist ein bestehender Volumen- und/oder Salzmangel zu korrigieren. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie müssen Therapiebeginn und Dosiseinstellung engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für Patienten mit kardialer oder zerebrovaskulärer Ischämie, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen kann.

Bei Patienten mit kardialer Stauungsinsuf­fizienz (mit oder ohne gleichzeitige Niereninsuffizienz) kann eine ACE-Hemmer-Behandlung zu einem ausgeprägten Blutdruckabfall führen, der mit Oligurie, Azotämie sowie selten mit akutem Nierenversagen und Tod verbunden sein kann. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit Fosinopril-Natrium/HCT unter engmaschiger ärztlicher Aufsicht einzuleiten. Die Patienten sind in den ersten zwei Wochen und bei jeder Dosissteigerung genau zu beobachten.

Thiazide können die Wirkung anderer Antihypertensiva potenzieren. Nach einer Sympathektomie können Thiaziddiuretika ebenfalls verstärkt blutdrucksenkend wirken.

Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient flach hingelegt werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung (NaCl 0,9 %) erhalten. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Anwendung, die ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden kann, sobald der Blutdruck nach erfolgter Volumenexpansion wieder angestiegen ist.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollten auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden, sofern die ACE-Hemmer-Therapie nicht als unverzichtbar angesehen wird. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, falls erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

Bei Anwendung in der Schwangerschaft können ACE-Hemmer Schädigungen und sogar den Tod des Fetus verursachen.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können hohe Fosinopril-Plasmaspiegel auftreten. In seltenen Fällen wurde unter ACE-Hemmer-Therapie ein Syndrom beobachtet, das mit einem cholestatischen Ikterus beginnt und in eine fulminante, manchmal letale Lebernekrose übergeht. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist nicht bekannt. Wenn ein Patient unter ACE-Hemmer-Therapie einen Ikterus oder ausgeprägten Anstieg der Leberenzymwerte entwickelt, ist der ACE-Hemmer abzusetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge durchzuführen.

Leberfunktion­sstörung

Fosinopril/Hy­drochlorothia­zid ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredienten Lebererkrankungen mit Vorsicht anzuwenden, da selbst geringfügige Verschiebungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3). Der Fosinopril-Plasmaspiegel kann bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung erhöht sein. In einer Studie mit Patienten mit alkoholischer oder biliärer Zirrhose war die Gesamt-Clearance von Fosinoprilat vermindert und die Plasma-AUC etwa auf das Zweifache erhöht.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Nierenfunktion­seinschränkung ist keine Anpassung der Initialdosis von Fosinopril erforderlich. Routinemäßige Kontrollen von Kalium und Kreatinin sind ohnehin Teil der medizinischen Standardbetreuung dieser Patienten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3). Bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) ist Fosinopril/Hy­drochlorothia­zid jedoch mit Vorsicht anzuwenden. Hydrochlorothiazid-Kumulationseffekte und eine durch Hydrochlorothiazid ausgelöste Azotämie können bei Patienten mit Niereninsuffizienz auftreten. Bei prädisponierten Patienten können auch Nierenfunktion­sänderungen infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Fosinopril auftreten.

Bei herzinsuffizi­enten Patienten kann der zu Beginn der Behandlung mit ACE-Hemmern auftretende Blutdruckabfall zu einer zusätzlichen Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Über akutes, in der Regel reversibles Nierenversagen wurde in dieser Situation berichtet.

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose an einer oder beiden Nieren kann es unter Behandlung mit ACE-Hemmern zu einem Anstieg des Harnstoff- und Kreatininspiegels kommen, der sich normalerweise nach Absetzen der Therapie zurückbildet. Dies kommt insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Liegt außerdem eine renovaskuläre Hypertonie vor, besteht ein erhöhtes Risiko für einen starken Blutdruckabfall und eine Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen werden. Da eine Diuretikabehandlung zu diesen Komplikationen beitragen kann, müssen Diuretika abgesetzt und die

Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Fosinopril-Natrium überwacht werden.

Einige hypertensive Patienten ohne ersichtliche vorbestehende Nierengefäßer­krankung zeigten, insbesondere bei Anwendung von Fosinopril-Natrium mit einem Diuretikum, einen Anstieg des Harnstoff- und Kreatininspiegels, der meist jedoch geringfügig und vorübergehend war. Dies kommt insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz vor. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder des ACE-Hemmers kann erforderlich sein.

Störungen des Elektrolythau­shalts

Bei jedem Patienten unter Diuretikabehandlung sind die Serumelektrolyte in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. Thiazide (einschließlich Hydrochlorothiazid) können Flüssigkeits- oder Elektrolytver­schiebungen hervorrufen (Hypokaliämie, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose). Zeichen eines Flüssigkeits- oder Elektrolytungle­ichgewichts, z. B. Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen/-krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie oder gastrointestinale Störungen wie Übelkeit/Erbrechen sind regelmäßig zu überprüfen. Unter Behandlung mit Thiaziddiuretika kann sich – insbesondere bei starker Diurese oder Vorliegen einer schweren Leberzirrhose – eine Hypokaliämie entwickeln; die gleichzeitige FosinoprilAnwendung wirkt der Diuretika-induzierten Hypokaliämie jedoch bis zu einem gewissen Grad entgegen. Das Risiko einer Hypokaliämie ist besonders hoch bei Patienten mit Leberzirrhose, bei starker Diurese, bei unzureichender oraler Elektrolytaufnahme sowie unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5). Bei ödematösen Patienten kann bei heißem Wetter eine Verdünnungshy­ponatriämie auftreten. In der Summe der Wirkungen von Fosinopril und Hydrochlorothiazid kann der Serumkaliumspiegel ansteigen, abfallen oder unverändert bleiben. Ein auftretender Chloridmangel ist meist leichtgradig und erfordert in der Regel keine Behandlung.

Thiazide können die renale Calciumausscheidung vermindern und einen zeitweiligen, leichten Anstieg des Calciumspiegels verursachen, ohne dass bekannte Störungen des Calciummetabolismus vorliegen. Bei wenigen Patienten wurden unter Langzeittherapie mit Thiaziden pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüsen mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie beobachtet. Die üblichen Komplikationen eines Hyperparathyre­oidismus, wie Nephrolithiasis, Knochenresorption und peptische Ulzera, traten nicht auf. Vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsen­funktion sollten Thiazide abgesetzt werden. Es wurde gezeigt, dass Thiazide die renale Magnesiumaussche­idung erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Metabolische Störungen

Unter Thiazidbehandlung können eine Hyperurikämie sowie bei bestimmten Patienten akute Gichtanfälle auftreten. Bei Diabetikern kann der Insulinbedarf verändert sein und ein latenter Diabetes kann sich während einer Thiazidbehandlung manifestieren. Erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurden in Verbindung mit einer Behandlung mit Thiaziddiuretika beobachtet.

Husten

Unter Anwendung von ACE-Hemmern (einschließlich Fosinopril) kann Husten auftreten. Dieser ist typischerweise trocken, hartnäckig und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Durch ACE-Hemmer verursachter Husten muss in die Differenzialdi­agnose eines Hustens einbezogen werden.

Operationen/Anästhe­sie

Fosinopril kann bei Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff oder einer Anästhesie mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen unterziehen, die Bildung von Angiotensin II, die infolge der kompensatorischen Reninfreisetzung auftritt, blockieren. Falls eine Hypotonie auftritt, die vermutlich auf diesem Mechanismus beruht, kann sie durch Volumenexpansion behoben werden.

Systemischer Lupus erythematodes

Es wurde beschrieben, dass Thiaziddiuretika eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes auslösen können.

Aorten- und Mitralklappen­stenose/Hyper­trophe Kardiomyopathie

Fosinopril-Natrium sollte, ebenso wie andere Vasodilatatoren, bei Patienten mit Mitralklappen­stenose oder Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z.B. Aortenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie) nur mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern ist nicht erwiesen.

Anwendung bei älteren Patienten

Von den Patienten, die Fosinopril/Hy­drochlorothia­zid in klinischen Studien erhielten, waren 20 % 65 bis 75 Jahre alt. Insgesamt wurden keine Unterschiede zu jüngeren Patienten bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet, eine verstärkte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Menschen ist jedoch nicht auszuschließen.

Zustand nach Nierentransplan­tation

Über Patienten, die kurz zuvor ein Nierentransplantat bekommen haben, liegen keine Erfahrungen vor. Eine Anwendung von Fosinopril wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer kann Fosinopril-Natrium bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe den Blutdruck in geringerem Maße senken als bei hellhäutigen Menschen, möglicherweise wegen einer größeren Verbreitung eines niedrigen Reninstatus bei der schwarzen hypertensiven Population.

Serumkalium

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Zu Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyperkaliämie gehören solche mit Niereninsuffizienz und Diabetes mellitus. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sul­famethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer eine sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.

einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Fosinopril-Natrium/HCT Actavis abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Eine Thiazidbehandlung kann die Glucosetoleranz herabsetzen. Eine Dosisanpassung des Insulins oder oralen Antidiabetikums kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5). Während einer Thiazidbehandlung kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren.

Anstiege von Cholesterin- und Triglyceridspiegeln wurden in Verbindung mit einer Behandlung mit Thiaziddiuretika gebracht. Eine Thiazidbehandlung kann bei manchen Patienten zu einer Hyperurikämie und/oder Gicht führen.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlus­sglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlus­sglaukom führen kann. Die Symptome schließen ein akutes Auftreten abnehmender Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbe­ginn auf.

Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlus­sglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen. Die primäre Maßnahme ist, die Arzneimittele­innahme so rasch wie möglich abzusetzen.

Es kann erforderlich sein, eine umgehende medizinische oder operative Behandlung in Betracht zu ziehen, falls der intraokulare Druck nicht kontrolliert werden kann.

Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlus­sglaukoms können eine Sulfonamidoder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

Andere

Bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese können Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten.

Hypokaliämie-Risiko

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Regelmäßige Bestimmungen des Serums Kalium sollten durchgeführt werden.

Sonstige Bestandteile

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fosinopril-Natrium

Diuretika

Wenn ein Diuretikum einem Patienten unter Fosinopril-Behandlung zusätzlich gegeben wird, ist die blutdrucksenkende Wirkung normalerweise additiv.

Bei Patienten, die schon Diuretika einnehmen, insbesondere solche, bei denen die diuretische Behandlung erst kürzlich begonnen wurde, kann gelegentlich ein starker Abfall des Blutdrucks auftreten, wenn zusätzlich Fosinopril-Natrium gegeben wird. Die Möglichkeit einer symptomatischen Hypotonie unter Fosinopril-Natrium kann durch Absetzen des Diuretikums vor Beginn der Behandlung mit Fosinopril-Natrium minimiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Fosinopril-Natrium behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Fosinopril-Natrium zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Fosinopril-Natrium mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol)

Bei Patienten, die gleichzeitig Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol) anwenden, besteht eventuell ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Reversible Anstiege der Serumlithiumkon­zentration und -toxizität wurden während gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern berichtet. Die Anwendung von Fosinopril-Natrium mit Lithium wird nicht empfohlen, wenn sich jedoch die Kombination als notwendig erweist, muss eine sorgfältige Überwachung des Serumlithiumspi­egels erfolgen.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR) einschließlich Salicylsäure > 3 g/Tag

Die chronische Anwendung von NSAR kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers vermindern. NSAR und ACE-Hemmer üben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkalium aus und können eine Verminderung der Nierenfunktion bewirken. Diese Wirkung ist im Allgemeinen reversibel. In seltenen Fällen tritt ein Nierenversagen auf, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, wie ältere oder dehydrierte Patienten.

Andere Antihypertonika

Die Kombination mit anderen antihypertonisch wirkenden Stoffen, wie Betablockern, Methyldopa, Calciumantagonisten und Diuretika, kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken. Die Kombination mit Glyceroltrinitrat- und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Tricyclische Antidepressiva / Antipsychotika / Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter anästhetischer Arzneimittel, tricyclischer Antidepressiva und Antipsychotika zusammen mit ACE-Hemmern kann eine weitere Blutdrucksenkung bewirken (siehe Anschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien lassen darauf schließen, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) einen verstärkten blutzuckersenkenden Effekt mit Risiko einer Hypoglykämie bewirkt. Dieses Phänomen schien mit höherer Wahrscheinlichkeit während der ersten Wochen einer Kombinationsbe­handlung und bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkung aufzutreten.

Acetylsalicyl­säure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate

Fosinopril-Natrium kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in herzwirksamen Dosen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.

Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Corticsteroide oder Procainamid, Allopurinol Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Immunsuppressiva und/oder Arzneimitteln, die eine Leukopenie verursachen können, muss vermieden werden.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium.

Antazida

Antazida (z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simeticon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium verringern, daher muss die Einnahme beider Arzneimittel mindestens 2 Stunden auseinander liegen.

Laboruntersuchun­gen

Fosinopril-Natrium kann eine falsche niedrige Messung der Serumdigoxinspiegel mittels der KohleAbsorpti­onsmethode (Kit RIA Digi-Tab® für Digoxin) bewirken. Testkits, die eine andere Methode mit Antikörper-beschichteten Röhrchen verwenden, können stattdessen eingesetzt werden. Daher wird eine Unterbrechung der Fosinopril-Natrium-Behandlung einige Tage vor Messung der Schilddrüsenfun­ktion empfohlen.

Hydrochlorothi­azid

Alkohol, Barbiturate und Narkoanalgetika

Die Potenzierung einer orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien

Hydrochlorothiazid kann ein Elektrolytungle­ichgewicht, insbesondere eine Hypokaliämie, verstärken.

Blutzuckersenkende Arzneimittel (orale Arzneimittel und Insulin)

Thiazide können den Blutzuckerspiegel erhöhen, daher kann eine Dosisanpassung der Antidiabetika notwendig werden (siehe Abschnitt 4.4).

Calciumsalze und Vitamin D

Durch verminderte Ausscheidung können bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiaziddiuretika erhöhte Serumcalciumspiegel auftreten.

Digitalisglyco­side

Es besteht das erhöhte Risiko einer Digitalisinto­xikation in Verbindung mit einer Thiazid induzierten Hypokaliämie.

Cholestyramin und Cholestipol

Diese können die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder vermindern. Daher sollten Sulfonamiddiuretika mindestens 1 Stunde vor oder 4 – 6 Stunden nach Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.

Pressorische Amine (z. B. Epinephrin)

Möglicherweise verminderte Reaktion auf Vasopressoren, jedoch nicht in dem Maße, dass ihre Anwendung a priori ausgeschlossen werden muss.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluoruracil, Methotrexat)

Erhöhte Knochenmarksto­xizität (insbesondere Granulozytopenie) durch verminderte renale Ausscheidung dieser zytotoxischen Substanzen durch Hydrochlorothiazid verursacht.

Arzneimittel gegen Gicht (z. B. Allopurinol, Brenzbromaron)

Da der Harnsäurespiegel im Blut unter Hydrochlorothiazid ansteigen kann, wird möglicherweise eine Dosisanpassung der Gichtmedikation erforderlich. Eine Dosissteigerung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein.

Arzneimittel, die mit Torsades de pointes assoziiert sind:

Wegen des Risikos einer Hypokaliämie, muss bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Arzneimitteln, die mit Torsades de pointes assoziiert sind, z. B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de pointes hervorrufen, Vorsicht geübt werden.

Arzneimittel, die bei chirurgischen Eingriffen angewendet werden

Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien, Präanästhetika und Anästhetika, die bei chirurgischen Eingriffen angewendet werden (z. B. Tubocurarinchlorid und Gallamintriet­hiodid) kann durch Hydrochlorothiazid potenziert werden; daher können Dosisanpassungen erforderlich sein. Flüssigkeits- und Elektrolytver­schiebungen sollten vor der Operation engmaschig kontrolliert und möglichst korrigiert werden. Bei Patienten, die Fosinopril/Hy­drochlorothia­zid und Pressoramine (z. B. Noradrenalin) einnehmen, ist bei einem chirurgischen Eingriff besondere Vorsicht geboten. Präanästhetika und Anästhetika sind in reduzierter Dosis zu verabreichen und Hydrochlorothiazid ist möglichst eine Woche vor dem Eingriff abzusetzen.

Klinische Chemie

Hydrochlorothiazid kann eine diagnostische Interferenz des Bentiromidtests verursachen. Thiazide können den Serum-PBI(Protein Bound Iodine)-Spiegel ohne Anzeichen einer Schilddrüsenfun­ktionsstörung erhöhen.

Andere Diuretika und blutdrucksenkende Arzneimittel

Der Thiazidanteil von Fosinopril-Natrium/HCT Actavis kann die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel – insbesondere von Ganglienblockern oder peripheren adrenergen Rezeptorenblockem – potenzieren. HCT kann mit Diazoxid interagieren; Blutzucker, Harnsäurespiegel und Blutdruck sollten regelmäßig kontrolliert werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Fosinopril-Natrium/Hydrochlo­rothiazid

Kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Nahrungsergänzun­gsmittel

ACE-Hemmer schwächen den Diuretika induzierten Kaliumverlust ab. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), kaliumhaltige Nahrungsergänzun­gsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können das Serumkalium deutlich ansteigen lassen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkun­g. Ist die gleichzeitige Anwendung wegen einer erwiesenen Hypokaliämie angezeigt, muss diese mit Vorsicht unter häufiger Messung des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Während gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkon­zentration und -toxizität beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung mit Diuretika kann das schon mit dem ACE-Hemmer vorhandene Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen. Die Kombination von Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher nicht empfohlen; erweist sich die Kombination als notwendig, muss eine sorgfältige Beobachtung des Serumlithiums stattfinden.

Inhibitoren der endogenen Prostaglandin­synthese

Bei einigen Patienten schwächen diese Substanzen die Wirkung der Diuretika ab. Außerdem wurde beschrieben, dass Indometacin die blutdrucksenkende Wirkung anderer ACE-Hemmer (insbesondere bei der sog. „Low-Renin“-Hypertonie) verringern kann. Andere nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Acetylsalicylsäure) haben möglicherweise eine ähnliche Wirkung.

4.6 Ferilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ACE-Hemmer

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaf­tstrimenon nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimenon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine schlüssigen epidemiologischen Daten hinsichtlich der Teratogenität von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimenons vor; ein leicht erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern nicht die Fortsetzung der ACE-Hemmer-Therapie als unverzichtbar erachtet wird, sollten Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, soweit erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen. Bei Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimenons sind fetotoxische (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonatal-toxische (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) Wirkungen möglich (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer ACE-Hemmer-Exposition ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimenon wird eine sonographische Überwachung der Nierenfunktion und des Schädelwachstums empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Zeichen einer Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothi­azid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid bei Schwangeren (insbesondere während des ersten Trimenons) vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien sind unzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus sind bei Anwendung im zweiten und dritten Trimenon eine Störung der fetoplazentaren Perfusion sowie fetale und neonatale Störungen wie Ikterus, Elektrolytver­schiebungen und Thrombozytopenie möglich. Hydrochlorothiazid sollte bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder Präeklampsie nicht angewendet werden, da das Risiko eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion besteht, ohne dass der Krankheitsverlauf günstig beeinflusst wird. Bei essenzieller Hypertonie in der Schwangerschaft sollte Hydrochlorothiazid nicht angewendet werden, außer wenn in seltenen Fällen keine andere Behandlung möglich ist.

Stillzeit

Fosinopril-Natrium

Da es nur wenig Informationen bezüglich der Anwendung von Fosinopril während der Stillzeit gibt, wird die Anwendung von Fosinopril-Natrium/HCTl nicht empfohlen und alternative Behandlungen mit bekanntem Sicherheitsprofil während der Stillzeit sind vorzuziehen, vor allem wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. In hohen Dosen führen Thiazide zu einer intensiven Diurese und können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Hydrochlorothiazid während der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich gehalten werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Fosinopril-Natrium oder anderen ACE-Hemmern bzw. Hydrochlorothiazid beobachtet:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt: Sehr häufig: > 1/10

Häufig: > 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: > 1/1.000 bis < 1/100

Selten: > 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

I Nicht bekannt | verlegte Nebenhöhlen

* Ein Symptomkomplex wurde beschrieben, der eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Ar­thritis, Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA), erhöhte Blutsenkungsges­chwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Exanthem, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

In klinischen Studien mit Fosinopril/Hy­drochlorothia­zid unterschied sich die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei älteren (> 65 Jahre) und jüngeren Patienten nicht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich:

Schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörun­gen, Nierenversagen, anhaltende Diurese, Bewusstseinsstörun­gen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörun­gen, paralytischer I­leus.

Behandlung

Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung besteht aus intravenöser Infusion physiologischer Kochsalzlösung. Nach Einnahme einer Überdosis muss der Patient engmaschig überwacht werden, vorzugsweise unter intensivmedizi­nischen Bedingungen. Serumelektrolyte und Kreatinin müssen häufig überprüft werden. Als weitere Maßnahmen werden induziertes Erbrechen und/oder Magenspülung sowie die Korrektur von Dehydrierung, Elektrolytver­schiebungen und Hypotonie durch etablierte Verfahren empfohlen. Resorptionsver­hindernde Maßnahmen wie Magenspülung, Gabe adsorbierender Substanzen und Natriumsulfat innerhalb von 30 min nach Einnahme sowie rasche Elimination müssen durchgeführt werden, wenn die Einnahme erst kürzlich zurückliegt. Bei Blutdruckabfall muss der Patient in Schocklagerung gebracht werden und es muss eine rasche Salz-und Volumensubstitution erfolgen. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Bradykardie oder starke vagale Reaktionen müssen mit Atropin behandelt werden. Der Einsatz eines Schrittmachers kann erwogen werden. Fosinopril ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Klassifizierung: ACE-Hemmer und Diuretika, ATC-Code: C09BA09

Fosinopril-Natrium/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg ist eine Kombination eines Angiotensin-ConvertingEnzym-Hemmers (Fosinopril-Natrium) mit einem Diuretikum (Hydrochlorot­hiazid).

Fosinopril-Natrium

Wirkmechanismus

Fosinopril-Natrium ist die Ester-Vorstufe des langwirksamen ACE-Hemmers Fosinoprilat. Nach oraler Gabe wird Fosinopril rasch und vollständig zum aktiven Fosinoprilat metabolisiert. FosinoprilNatrium enthält eine Phosphinsäure­gruppe, die an die aktive Bindungsstelle des Peptidyl-Dipeptidase Angiotensin-Converting-Enzyms bindet, wodurch die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in das Oktapeptid Angiotensin II verhindert wird. Die daraus resultierende Senkung des Angiotensin II-Spiegels führt zur Reduktion der Vasokonstriktion und Abnahme der Aldosteronsekre­tion; dies kann eine schwache Erhöhung des Serumkaliums und einen Natrium- und Flüssigkeitsverlust bewirken. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

ACE-Hemmung verhindert ebenfalls die Degradation des potenten Vasodepressors Bradykinin und zeigt daher blutdrucksenkende Wirkung; Fosinopril-Natrium zeigt bei Patienten mit niedrigen Reninspiegeln eine therapeutische Wirksamkeit.

Pharmakodynamische Wirkungen

Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. Bei Hypertonie bewirkte Fosinopril-Natrium innerhalb einer Stunde nach oraler Gabe eine Senkung des Blutdrucks, die maximale Wirkung wurde nach 3 – 6 Stunden erreicht. Unter der normalen Tagesdosis hält der blutdrucksenkende Effekt über 24 Stunden an. Bei Patienten, die eine niedrigere Dosis einnahmen, kann die Wirkung am Ende des Dosisintervalls vermindert sein. Orthostatische Wirkung und Tachykardie sind selten, können aber bei Patienten mit Salzarmut oder bei Hypovolämie auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei einigen Patienten kann zur Einstellung des optimalen Blutdrucks eine Behandlungsdauer von 3 – 4 Wochen notwendig sein. Fosinopril-Natrium und Thiaziddiuretika haben additive Wirkungen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Bicarbonataussche­idung und die Chlorid-Ausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln. Hydrochlorothiazid wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten. Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung von Hydrochlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 – 6 Stunden und hält 6 – 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 – 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (> 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine OddsRatio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Fosinopril-Natrium / Hydrochlorothiazid

Untersuchungen zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Anwendung von Fosinopril-Natrium/HCT Actavis (fixe Kombination aus Fosinopril und Hydrochlorothiazid) liegen bislang nicht vor. In epidemiologischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass bei Langzeitanwendung von Hydrochlorothiazid kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduziert sind.

Fosinopril-Natrium/HCT Actavis hat sowohl eine antihypertensive als auch diuretische Wirkung. Fosinopril und Hydrochlorothiazid können allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt werden. In klinischen Prüfungen war die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril und Hydrochlorothiazid synergistisch. Die maximale Blutdrucksenkung war 2 bis 6 Stunden nach Verabreichung der Kombination erreicht, wobei die antihypertensive Wirkung über 24 Stunden anhielt. Fosinopril kann den mit HCT einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fosinopril-Natrium

Resorption

Fosinopril wird nach oraler Verabreichung zu 30 – 40 % resorbiert. Die Resorption von Fosinopril wird nicht durch Nahrung im Gastrointesti­naltrakt beeinflusst, die Resorptionsrate kann jedoch vermindert sein. Die rasche und vollständige Hydrolyse zu aktivem Fosinoprilat erfolgt in der gastrointestinalen Mucosa und in der Leber. Die Zeit bis zum Erreichen von Cmax ist dosisunabhängig, wird in etwa 3 Stunden erreicht und stimmt überein mit der maximaler Hemmung der Antwort des Angiotensin I-Pressors 3 – 6 Stunden nach oraler Gabe. Nach Einzel- oder Mehrfachdosen sind die pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUC) direkt proportional zur eingenommenen Fosinoprildosis.

Verteilung

Fosinoprilat besitzt eine hohe Eiweißbindung (> 95 %), hat ein relativ geringes Verteilungsvolumen und besitzt eine vernachlässigbare Bindung an zellulären Komponenten im Blut.

Biotransformation

Eine Stunde nach oraler Verabreichung von Fosinopril-Natrium liegt weniger als 1 % des Fosinoprils im Plasma unverändert vor; 75 % als aktives Fosinoprilat, 15 – 20 % als (inaktives) Fosinoprilat-Glucuronid, der Rest (aktiv) (~ 5 %) als 4-Hydroxymetabolit des Fosinoprilats.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung wird Fosinopril über Leber und Niere ausgeschieden. Bei Hochdruckpatienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion betrug die wirksame T./2 von Fosinopril für Akkumulation ca. 11,5 Stunden, nach wiederholter Verabreichung von Fosinopril. Die Elimination von Fosinopril erfolgt sowohl über die Leber als auch über die Harnwege.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) beträgt die Gesamtkörpercle­arance von Fosinoprilat etwa die Hälfte derer bei Nierengesunden, wobei keine deutlichen Unterschiede in Resorption, Bioverfügbarkeit und Plasmaprotein­bindung beobachtet werden. Die Clearance von Fosinoprilat ändert sich durch den Grad der Niereninsuffizienz nicht; die verminderte renale Elimination wird durch gesteigerte Ausscheidung über die Leber/Galle kompensiert. Eine leichte Erhöhung der AUC-Werte (weniger als das Doppelte der Normalwerte) wurde bei Patienten mit verschiedengra­diger, einschließlich terminaler (Kreatininclearance < 10 ml/min) Niereninsuffizienz beobachtet.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmaß der Hydrolyse von Fosinopril-Natrium kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann; die vollständige Fosinoprilclearance beträgt etwa die Hälfte derer bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Hydrochlorothi­azid

Bioverfügbarkeit

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu etwa 80 % im Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15 %.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Hydrochlorothiazid beträgt 65 %, das relative Verteilungsvolumen 0,5 – 1,1 l/kg.

Metabolismus und Exkretion

Hydrochlorothiazid wird bei gesunden Menschen zu mehr als 95 % in unveränderter Form renal ausgeschieden.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion 2,5 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden normalerweise nach 2 – 5 Stunden erreicht. Dieser Zeitraum ist bei Nierenfunktion­sstörungen verlängert und beträgt bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz etwa 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb von 1 – 2 Stunden ein. Ihre Dauer beträgt 10 – 20 Stunden, abhängig von der Dosis, die blutdrucksenkende Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und kanzerogenes Potenzial lassen keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Tierexperimenten wurde gezeigt, dass Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmer einen negativen Effekt auf die späte Fetalentwicklung haben, was zu Fetalsterblichkeit und kongenitalen Missbildungen insbesondere des Schädels führt. Fetotoxizität, intra-uterine Wachstumsstörungen und persistierender Ductus arteriosus wurden ebenfalls beobachtet. Diese Entwicklungsstörun­gen sind vermutlich teilweise durch die direkte Auswirkung des ACE-Hemmers auf das fetale ReninAngiotensin-System und teilweise durch die Ischämie zurückzuführen, die als Folge der mütterlichen Hypotonie, der reduzierten fetoplazentaren Zirkulation und der infolgedessen verminderten Sauerstoff-/Nährstoffver­sorgung des Feten auftritt (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E171)

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxid rot (E172)

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Croscarmellose-Natrium

Glyceroldibehenat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al Blisterpackungen

Packungsgrößen: 10, 14, 20, 30, 50, 60 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–26962

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: 05.04.2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05.12.2013

10. STAND DER INFORMATION

11.2021

Mehr Informationen über das Medikament Fosinopril-Natrium/HCT Actavis 20 mg/12,5 mg Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26962
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf, Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island