Ramindap 5 mg/1,5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ramindap 5 mg/1,5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Ramindap 10 mg/1,5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ramindap 5 mg/1,5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 5 mg Ramipril und 1,5 mg Indapamid.

Ramindap 10 mg/1,5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 10 mg Ramipril und 1,5 mg Indapamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede 5 mg/1,5 mg Tablette enthält 182,95 mg Lactose.

Jede 10 mg/1,5 mg Tablette enthält 266,62 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Ramindap 5 mg/1,5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung:

Gelbe bzw. cremegelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und der Prägung „5“ auf einer Seite.

Ramindap 10 mg/1,5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung:

Orange bzw. cremeorange, runde, bikonvexe Tabletten einem Durchmesser von 9 mm und der Prägung „10“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ramindap wird angewendet zur Behandlung der essenziellen Hypertonie, als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck durch die gleichzeitige Anwendung von Ramipril und Indapamid in derselben Dosierung wie in der Kombination, jedoch als separate Arzneimittel, ausreichend kontrolliert wird.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis beträgt eine Tablette der angegebenen Stärke.

Die fixe Dosiskombination ist für die Initialtherapie nicht geeignet und darf nur bei Patienten angewendet werden, deren initiale Dosis bereits mit den separaten Wirkstoffen eingestellt wurde. Die Dosierung der einzelnen Wirkstoffe ist entsprechend dem Patientenprofil und der Blutdruckkontrolle individuell anzupassen.

Wenn eine Dosisanpassung erforderlich ist, ist das Dosierungsschema zunächst individuell unter Anwendung der einzelnen Wirkstoffe Ramipril und Indapamid festzulegen; sobald dies geschehen ist, kann auf Ramindap umgestellt werden.

Höhere Dosen steigern die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid nicht, sondern erhöhen den diuretischen Effekt.

Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist eine Behandlung kontraindiziert. Thiazide und ähnliche Diuretika sind vollständig wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur leicht eingeschränkt ist.

Um die optimale Anfangs- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu finden, ist die Dosis der Patienten individuell anzupassen, indem die Dosen der Komponenten Ramipril und Indapamid getrennt titriert werden.

Die Tagesdosis von Ramipril bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung richtet sich nach der Kreatinin-Clearance.

• Bei einer Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min beträgt die maximale Tagesdosis Ramindap

  10 mg/1,5 mg.

• Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30–60 ml/min beträgt die maximale Tagesdosis

  Ramindap 5 mg/1,5 mg.

Zur üblichen medizinischen Nachsorge gehört die regelmäßige Kontrolle der Kreatinin- und Kaliumwerte. Während der Therapie mit Ramindap sind die Nierenfunktion und die Serumkaliumwerte zu überwachen. Bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion ist die Anwendung von Ramindap abzubrechen und durch die einzelnen, entsprechend dosierten Komponenten zu ersetzen.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, einschließlich einer häufigeren Blutdruckkontrolle, insbesondere bei der Höchstdosis von Ramindap 10 mg/1,5 mg, da das Risiko für Nebenwirkungen vor allem bei sehr alten und gebrechlichen Patienten erhöht ist.

Bei älteren Patienten ist der Serumkreatininwert nach Alter, Gewicht und Geschlecht des jeweiligen Patienten entsprechend anzupassen. Ältere Patienten können mit Ramindap behandelt werden, wenn die Nierenfunktion normal oder nur leicht eingeschränkt ist.

Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Bei Leberfunktionsstörungen ist die Behandlung kontraindiziert, da die maximale Tagesdosis von Ramipril für Patienten mit Leberfunktionsstörungen 2,5 mg beträgt.

Kinder und Jugendliche

Ramindap wird bei Kindern und Jugendlichen aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Eine Tablette pro 24 Stunden, vorzugsweise morgens, im Ganzen und unzerkaut mit Wasser zu schlucken.

Da Nahrungsaufnahme die Resorption von Ramipril und Indapamid nicht beeinflusst, kann Ramindap unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ramipril, Indapamid, andere ACE-Hemmer (Angiotensin Converting Enzyme), andere Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

In Bezug auf Ramipril

• Die gleichzeitige Anwendung von Ramindap mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

  Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1).

• gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Valsartan. Ramindap darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). - Angioödem in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) - extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)
• signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere
• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) - hypotensive oder hämodynamisch instabile Patienten

In Bezug auf Indapamid

• schwere Nierenfunktionsstörung
• hepatische Enzephalopathie oder schwere Leberfunktionsstörung
• Hypokaliämie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Bezug auf Ramipril

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRA) ist nicht während der Schwangerschaft zu beginnen. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch hat eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere zu erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRA ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit besonderem Risiko für eine Hypotonie

• Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko für einen plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum ersten Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wird oder bei der ersten Dosissteigerung. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z.B. bei folgenden Patienten zu erwarten: - Patienten mit schwerer Hypertonie,
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz

• Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B.

  Aorten- oder Mitralklappenstenose)

• Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer zweiten funktionsfähigen Niere - Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich Patienten unter Diuretika)
• Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites

• Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer

  Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.

Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

• Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, hat dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck zu erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.

• Transiente oder persistierende Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt
• Patienten mit dem Risiko für eine Myokard- oder Zerebralischämie bei akuter Hypotonie In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.
• Ältere Patienten

Siehe Abschnitt 4.2.

Operationen

Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril möglichst einen Tag vor einer Operation abzubrechen.

Kontrolle der Nierenfunktion

Die Nierenfunktion ist vor und während der Behandlung zu überwachen und eine Dosisanpassung, insbesondere in den ersten Behandlungswochen, entsprechend vorzunehmen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine besonders engmaschigen Überwachung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Angioödeme

Bei Patienten die mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, behandelt wurden, wurde über das Auftreten von Angioödemen (z.B. Schwellungen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atemwege) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung mit Ramipril abzubrechen.

Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12 bis 24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen. Bei Patienten die mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos für ein Angioödem kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko für ein Angioödem führen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung

Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibilisierung ist ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril in Erwägung zu ziehen. Überwachung der Elektrolyte: Hyperkaliämie

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion oder Zuständen wie Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation oder metabolischer Azidose und/oder bei Patienten > 70 Jahren, unkontrolliertem Diabetes mellitus, Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sind bei Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, mit Vorsicht anzuwenden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung der Elektrolyte: Hyponatriämie

Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei anderen Patienten mit dem Risiko für eine Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose sowie Thrombozytopenie und Anämie wurden selten beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Eine häufigere Überwachung ist ratsam in der Anfangsphase der Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z.B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Husten

Husten wurde unter Anwendung von ACE-Hemmern berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Therapie ab. Durch ACE-Hemmer induzierter Husten ist in der Differenzialdiagnose des Hustens zu berücksichtigen.

In Bezug auf Indapamid

Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es unter Thiaziddiuretika, insbesondere im Falle einer Elektrolytenentgleisung, zu einer hepatischen Enzephalopathie kommen. In diesem Fall ist das Diuretikum unverzüglich abzusetzen.

Photosensitivität

Es wurde über Fälle von Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen mit Thiaziden und thiazidähnlichen Diuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn diese Reaktionen während der Behandlung auftreten, wird ein Absetzen der Therapie empfohlen. Falls eine erneute Anwendung von Indapamid als notwendig erachtet wird, wird empfohlen, lichtexponierte Hautstellen vor der Sonne oder künstlichem UVA-Licht zu schützen.

Wasser- und Elektrolythaushalt

• Natriumplasmaspiegel

Dieser ist vor Therapiebeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu kontrollieren. Da ein Abfall des Natriumplasmaspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle notwendig und ist vor allem bei älteren Patienten und Patienten mit Leberzirrhose häufiger durchzuführen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponatriämie verursachen, die mitunter schwerwiegende Folgen haben kann. Eine Hyponatriämie in Verbindung mit Hypovolämie kann zu Dehydratation und orthostatischer Hypotonie führen. Der damit einhergehende Chloridverlust kann sekundär zu einer kompensatorischen metabolischen Alkalose führen: diese Nebenwirkung ist sowohl hinsichtlich der Inzidenz als auch hinsichtlich des Schweregrads als gering einzustufen.

• Kaliumplasmaspiegel

Kaliummangel mit Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko einer Behandlung mit Thiaziden und damit verwandten Diuretika dar. Hypokaliämie kann Muskelerkrankungen verursachen. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, hauptsächlich im Zusammenhang mit schweren Fällen von Hypokaliämie.

Das Auftreten einer Hypokaliämie (Kaliumplasmaspiegel < 3,4 mmol/l) muss insbesondere bei Hochrisikogruppen, d.h. bei älteren und/oder mangelernährten und/oder mehrfach medikamentös behandelten Patienten, sowie bei Patienten mit Leberzirrhose und Ödem- bzw. Aszitesbildung, koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz verhindert werden. Bei diesen Patienten erhöht eine Hypokaliämie auch die Kardiotoxizität von Digitalispräparaten sowie das Risiko für Herzrhythmusstörungen.

Ebenfalls zu den Risikopatienten zählen Personen mit einem langen QT-Intervall, und zwar unabhängig davon, ob dieses angeboren oder iatrogen erworben ist. Das Vorliegen einer Hypokaliämie sowie einer Bradykardie begünstigt dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere der möglicherweise tödlich verlaufenden Torsades de pointes.

In all diesen Fällen sind häufigere Kontrollen des Kaliumplasmaspiegels erforderlich. Die erste Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels soll in der ersten Woche nach Therapiebeginn erfolgen.

Der Nachweis einer Hypokaliämie erfordert eine entsprechende Korrektur. Eine Hypokaliämie, die in Zusammenhang mit niedrigen Magnesiumkonzentrationen im Serum auftritt, kann therapierefraktär sein, sofern der Magnesiumspiegel im Serum nicht korrigiert wird.

• Magnesiumplasmaspiegel

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide und verwandte Diuretika, einschließlich Indapamid, die Ausscheidung von Magnesium über den Urin erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

• Kalziumplasmaspiegel

Thiazide und verwandte Diuretika können die Kalziumausscheidung im Urin vermindern und einen geringfügigen, vorübergehenden Anstieg des Kalziumplasmaspiegels verursachen. Eine echte Hyperkalziämie kann durch einen nicht erkannten Hyperparathyreodismus verursacht sein. Vor einer eventuellen Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion ist die Therapie abzubrechen.

• Blutzuckerspiegel

Bei Diabetikern ist der Blutzuckerspiegel insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen einer Hypokaliämie engmaschig zu kontrollieren.

• Harnsäurespiegel

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann die Neigung zu Gichtanfällen verstärkt werden. - Nierenfunktion und Diuretika

Thiazide und verwandte Diuretika sind nur bei normaler bzw. nur bei geringfügig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininserumspiegel < 25 mg/l bzw. < 220 µmol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam. Bei älteren Patienten ist dieser Serumkreatininwert nach Alter, Gewicht und Geschlecht des jeweiligen Patienten entsprechend anzupassen.

Hypovolämie, hervorgerufen durch diuretikabedingten Wasser- und Natriumverlust zu Therapiebeginn, führt zu einer Verminderung der glomerulären Filtration. Dadurch kann es zu einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Blut (BUN) und des Serumkreatinins kommen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz bleibt bei Nierengesunden ohne Folgen, kann eine vorbestehende Niereninsuffizienz aber verschlechtern.

• Leistungssportler

Leistungssportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.

• Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom Sulfonamide oder Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome schließen akutes Auftreten von verminderter Sehschärfe oder Augenschmerzen mit ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem dauerhaften Verlust der Sehkraft führen. Die erste Maßnahme ist ein Abbruch der Arzneimitteleinnahme so rasch wie möglich. Wenn der intraokulare Druck unkontrolliert bleibt, muss eine sofortige medizinische oder operative Behandlung in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlussglaukoms könnten eine Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie in der Anamnese miteinschließen.

Sonstige Bestandteile

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

In Bezug auf Ramipril

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung eines einzelnen Wirkstoffs, der auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Valsartan ist kontraindiziert, da dies das Risiko für ein Angioödem erhöht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine Behandlung mit Ramipril darf nicht früher als 36 Stunden nach der letzten Einnahme von Sacubitril/Valsartan begonnen werden. Sacubitril/Valsartan darf nicht früher als 36 Stunden nach der letzten Einnahme von Ramipril begonnen werden.

Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Hämodialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrylnitrilmembranen) und LDL-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos für schwere anaphylaktoide Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, ist die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Antihypertensiva-Klasse in Erwägung zu ziehen.

Nicht empfohlene Kombinationen

In Bezug auf Indapamid

Lithium

Erhöhung des Lithiumblutspiegels mit Überdosierungssymptomatik wie unter einer kochsalzarmen Diät (verminderte Lithiumausscheidung im Urin). Ist die Diuretikatherapie dennoch unumgänglich, sind eine engmaschige Kontrolle des Lithiumblutspiegels und eine Dosierungsanpassung erforderlich.

Kombinationen, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern

In Bezug auf Ramipril

Kaliumsalze, Heparin, Kalium-sparende Diuretika und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen (wie Angiotensin-II-Antagonisten, Trimethoprim und Trimethoprim in einer fest dosierten Kombination mit Sulfamethoxazol, Tacrolimus, Ciclosporin):

Hyperkaliämie kann auftreten, daher muss das Serumkalium engmaschig überwacht werden.

Antihypertensiva (z.B. Diuretika) und andere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z.B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin): mögliche Verstärkung des Risikos für einen Blutdruckabfall (siehe Abschnitt 4.2 über Diuretika).

Vasopressorische Sympathomimetika und andere Wirkstoffe (z.B. Isoproterenol, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin), die die antihypertensive Wirkung von Ramipril schwächen können: Eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks ist empfehlenswert.

Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Wirkstoffe, die das Blutbild verändern können:

erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithiumsalze:

ACE-Hemmer können die Lithiumausscheidung herabsetzen, sodass die toxische Wirkung von Lithium zunehmen kann. Es ist eine regelmäßige Kontrolle des Lithiumserumspiegels erforderlich.

Antidiabetika, einschließlich Insulin:

Es kann zu einer Hypoglykämie kommen. Eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels ist empfehlenswert.

Nicht steroidale Antirheumatika und Acetylsalicylsäure:

Eine Verminderung der antihypertensiven Wirkung von Ramipril ist zu erwarten. Außerdem kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAR zu einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion und einen Anstieg des Serumkaliumspiegels führen.

mTOR-Inhibitoren oder DPP-IV-Inhibitoren:

Ein erhöhtes Risiko für Angioödeme ist bei Patienten möglich, die gleichzeitig eine Therapie mit einem mTOR-Inhibitor (z.B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) oder Vildagliptin erhalten. Vorsicht ist daher bei Beginn einer Behandlung geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Neprilysin-(NEP-)Inhibitoren:

Über ein erhöhtes Risiko für Angioödeme wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und NEP-Hemmern wie Racecadotril berichtet (siehe Abschnitt 4.4). In Bezug auf Indapamid

Torsades de pointes-induzierende Wirkstoffe, wie zum Beispiel, aber nicht begrenzt auf: - Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), - Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), - Bestimmte Antipsychotika:

• Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin,

  Trifluoperazin)

• Benzamide (z.B. Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid)
• Butyrophenone (z.B. Droperidol, Haloperidol)
• andere Antipsychotika (z.B. Pimozid)

• andere Wirkstoffe (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin iv, Halofantrin,

  Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Vincamin iv, Methadon, Astemizol, Terfenadin).

Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsades de pointes (begünstigt durch Hypokaliämie).

Kontrolle der Hypokaliämie und ggf. Korrektur, bevor mit dieser Kombination begonnen wird. Klinische Kontrolle, Kontrolle von Plasmaelektrolyten und EKG.

Es sind Wirkstoffe anzuwenden, die nicht den Nachteil haben, bei gleichzeitig vorhandener Hypokaliämie Torsades de pointes hervorzurufen.

NSAR (systemisch), inklusive selektiver COX-2-Inhibitoren, hochdosierte Acetylsalicylsäure (≥ 3 g/Tag):

Mögliche Reduktion der blutdrucksenkenden Wirkung von Indapamid.

Risiko für ein akutes Nierenversagen bei dehydrierten Patienten (Verminderung der glomerulären Filtration). Der Patient muss ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden; die Nierenfunktion ist zu Therapiebeginn zu kontrollieren.

Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-Hemmer:

Risiko für einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder ein akutes Nierenversagen zu Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer bei Patienten mit bereits bestehendem Natriummangel (insbesondere bei Nierenarterienstenose).

Wenn bei Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie möglicherweise zu einer Natriumverarmung geführt hat, ist es notwendig

• entweder das Diuretikum drei Tage vor Beginn der ACE-Hemmer-Therapie abzusetzen und dann, bei Notwendigkeit, ein kaliumausschwemmendes Diuretikum wieder zu verordnen, - oder die ACE-Hemmer-Therapie mit niedriger Dosis zu beginnen und dann allmählich zu steigern.

Bei dekompensierter Herzinsuffizienz soll mit einer sehr niedrigen ACE-Hemmer-Dosis begonnen werden, möglicherweise nachdem die Dosierung des gleichzeitig angewendeten kaliumausschwemmenden Diuretikums reduziert worden ist.

Auf jeden Fall ist die Nierenfunktion (Bestimmung des Serumkreatinins) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Therapie zu kontrollieren.

Sonstige Arzneimittel, die Hypokaliämie verursachen: Amphotericin B (iv), Gluco- und Mineralkortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien:

Erhöhtes Risiko für eine Hypokaliämie (additive Wirkung).

Kontrolle und ggf. Korrektur des Kaliumplasmaspiegels. Dies ist insbesondere unter einer gleichzeitigen Behandlung mit Digitalispräparaten zu beachten. Anwendung nicht-stimulierender Laxantien.

Baclofen:

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Der Patient muss ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden; bei Therapiebeginn ist die Nierenfunktion zu überprüfen.

Digitalispräparate:

Hypokaliämie begünstigt die toxischen Nebenwirkungen von Digitalis.

Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels und EKG, ggf. Anpassung der Therapie.

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

In Bezug auf Indapamid

Allopurinol:

Gleichzeitige Behandlung mit Indapamid kann die Häufigkeit von Hypersensitivitätsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.

Zu berücksichtigende Kombinationen

In Bezug auf Indapamid

Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Spironolacton, Triamteren):

Auch wenn diese Kombination bei bestimmten Patienten sinnvoll ist, kann es zu Hypokaliämien oder Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetikern) kommen. Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels und EKG, ggf. Anpassung der Therapie.

Metformin:

Erhöhtes Risiko für eine Metformin-induzierte Laktatazidose aufgrund der Möglichkeit einer funktionellen Niereninsuffizienz in Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika. Metformin ist daher nicht anzuwenden, wenn das Serumkreatinin 15 mg/l (135 μmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 μmol/l) bei Frauen übersteigt.

Iodhaltige Kontrastmittel:

Bei einer durch Diuretika verursachten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko für akutes Nierenversagen, insbesondere wenn iodhaltige Kontrastmittel in hohen Dosen angewendet werden. Rehydratation vor Anwendung des iodhaltigen Kontrastmittels.

Trizyklische Antidepressiva (Imipramintyp), Neuroleptika:

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und ein erhöhtes Risiko für eine orthostatische Hypotonie (additive Wirkung).

Kalzium(salze):

Risiko für eine Hyperkalziämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Urin.

Ciclosporin, Tacrolimus:

Risiko für einen erhöhten Kreatininspiegel im Plasma ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinspiegel, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.

Kortikoidosteroide, Tetracosactid (systemisch):

Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Wasser- und Natriumretention durch Kortikosteroide).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Angesichts der Auswirkungen der einzelnen Bestandteile dieses Kombinationspräparats auf Schwangerschaft und Stillzeit wird Ramindap im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen und ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert.

Ramindap wird während der Stillzeit nicht empfohlen. Es muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Therapie mit Ramindap abgebrochen bzw. unterlassen werden soll.

Schwangerschaft

In Bezug auf Ramipril

Ramipril wird während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters (siehe Abschnitt 4.3).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach Exposition mit ACE-Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Außer wenn die Fortsetzung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer als unumgänglich angesehen wird, ist vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit dem ACE-Hemmer sofort abzusetzen und, falls erforderlich, ist mit einer alternativen Behandlung zu beginnen.

Die ACE-Hemmer-/Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-(AIIRA)Therapie wirkt im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester beim Menschen fetotoxisch (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädelossifikation) und kann beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslösen (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Falls es ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester zu einer Exposition gegenüber einem ACE-Hemmer gekommen ist, werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf eine Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

In Bezug auf Indapamid

Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsverläufe) mit der Anwendung von Indapamid während der Schwangerschaft vor. Eine längere Thiazid-Exposition während des dritten Trimenons einer Schwangerschaft kann bei der Mutter sowohl das Plasma-Volumen als auch den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann zu einer fetoplazentären Ischämie und einer Wachstumsverzögerung führen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkung in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen ist eine Anwendung von Indapamid während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

In Bezug auf Ramipril

Da keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Ramipril während der Stillzeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2), wird Ramipril in der Stillzeit nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere beim Stillen von Neu- oder Frühgeborenen.

In Bezug auf Indapamid

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Indapamid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Hypersensitivität gegenüber Sulfonamidderivaten und Hypokaliämie können auftreten. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Indapamid ist eng verwandt mit Thiazid-Diuretika, welche mit einer Verringerung oder Unterdrückung des Milchflusses während des Stillens in Zusammenhang gebracht werden.

Indapamid wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Weder die beiden Wirkstoffe noch Ramindap beeinträchtigen die Aufmerksamkeit; bei einigen Patienten können jedoch individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit niedrigem Blutdruck auftreten, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder in Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel.

Daher kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Ramipril umfasst anhaltenden trockenen Husten und Reaktionen aufgrund eines Blutdruckabfalls. Zu schweren Nebenwirkungen gehören Schlaganfall, Herzinfarkt, Angioödem, Hyperkaliämie, Nieren- oder Leberschädigung, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und Neutropenie/Agranulozytose.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen für Indapamid sind Hypokaliämie, Hypersensitivitätsreaktionen, vor allem dermatologische, bei allergisch bzw. asthmatisch prädisponierten Patienten und Personen mit makulopapulösen Hautausschlägen.

Die meisten Nebenwirkungen, die klinische oder Laborwerte betreffen, sind dosisabhängig. Ramindap kann die folgenden Nebenwirkungen hervorrufen, die nach ihrer Häufigkeit wie folgt eingestuft sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

In Bezug auf Ramipril

Symptome

Zu Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.

Behandlung

Der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Anwendung eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, wie die Anwendung von alpha1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, ist kaum dialysierbar.

In Bezug auf Indapamid

Symptome

Bis zu einer Dosis von 40 mg, also dem 27-Fachen der therapeutischen Dosis, kam es unter Indapamid zu keinen toxischen Erscheinungen.

Akute Intoxikationen äußern sich vor allem durch Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts (Hyponatriämie, Hypokaliämie). Klinisch kann es zu Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, Krämpfen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszuständen, Polyurie oder Oligurie bis hin zu Anurie (durch Hypovolämie) kommen.

Behandlung

Sofortmaßnahmen sind eine rasche Elimination durch Magenspülung und/oder Verabfolgung von Aktivkohle. Danach Wiederherstellung eines normalen Wasser- und Elektrolythaushaltes in einem darauf spezialisierten Zentrum.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ramipril und Diuretika

ATC-Code: C09BA05

Ramindap ist eine Kombination aus Ramipril, einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, und Indapamid, einem Chlorsulfamoyl-Diuretikum. Seine pharmakologischen Eigenschaften leiten sich sowohl aus den Eigenschaften der einzelnen Bestandteile als auch aus der additiven synergistischen Wirkung der beiden Bestandteile in der Kombination ab.

Wirkmechanismus

In Bezug auf Ramipril

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym

Dipeptidylcarboxypeptidase I (auch als Angiotensin-Converting-Enzyme oder Kininase II bekannt). Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des Vasodilatators Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykininabbaus führen zu einer Vasodilatation. Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, verursacht Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteronsekretion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population mit niedriger Reninaktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

In Bezug auf Indapamid

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. Der Wirkmechanismus besteht in der Hemmung der Natriumrückresorption im proximalen Teil des distalen Nierentubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Bezug auf Ramipril

Antihypertensive Eigenschaften:

Die Anwendung von Ramipril bewirkt eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Anwendung von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei den meisten Patienten zeigt sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung einer Einzeldosis ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Anwendung. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden an.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3 bis 4 Wochen erreicht. Es wurde belegt, dass die antihypertensive Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.

Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Herzinsuffizienz:

Ramipril ist neben der herkömmlichen Diuretikatherapie und optionalen Herzglykosiden nachweislich bei Patienten mit Herzinsuffizienz des funktionalen Schweregrads II–IV der New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation wirksam. Der Wirkstoff hat eine positive Wirkung auf die kardiale Hämodynamik (Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks, Verringerung des Gesamtwiderstands peripherer Gefäße, Zunahme des Herzminutenvolumens und Verbesserung des Herzindexes). Ramipril verminderte auch die neuroendokrine Aktivierung.

Klinische Sicherheit

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde.

Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sind ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für Nebenwirkungen vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso Nebenwirkungen und besondere schwerwiegende Nebenwirkungen (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

In Bezug auf Indapamid

In klinischen Studien der Phase II und III erwies sich Indapamid als Monotherapie über 24 Stunden als blutdrucksenkend wirksam, wobei die antihypertensive Wirkung bereits mit Dosierungen erzielt wurde, bei denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach ausgeprägt waren.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid steht mit einer Verbesserung der arteriellen Compliance und einer Verminderung des peripheren Gesamtwiderstands und des arteriolären Widerstands in Zusammenhang.

Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziden und verwandten Diuretika wird bei einer bestimmten Dosis ein Plateau der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher hat bei fehlender Wirksamkeit eine Dosiserhöhung zu unterbleiben.

Darüber hinaus wurde bei Hypertonikern kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid: - fettstoffwechselneutral ist (kein Einfluss auf Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-

Cholesterin);

• kohlehydratstoffwechselneutral ist, auch bei Hypertonikern mit gleichzeitig bestehendem

  Diabetes mellitus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In Bezug auf Ramindap

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril und Indapamid hat im Vergleich zur getrennten Anwendung keinen Einfluss auf deren pharmakokinetische Eigenschaften.

In Bezug auf Ramipril

Resorption

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert: Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Unter Berücksichtigung der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56 % und wird durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Anwendung von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 %.

Die maximalen Plasmakonzentrationen des einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, Ramiprilat, werden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher Ramiprildosen nach etwa 4 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat etwa 56 %.

Biotransformation

Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt vorwiegend renal.

Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine verlängerte terminale Eliminationsphase. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Anwendung von 5 bis 10 mg Ramipril 13 bis 17 Stunden und länger bei der Anwendung der niedrigeren Dosen 1,25 bis 2,5 mg. Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2):

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2):

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.

Stillzeit

Eine einzelne orale Dosis Ramipril ergab keine nachweisbare Konzentration von Ramipril und seinen Metaboliten in der Muttermilch. Jedoch ist der Effekt von Mehrfachdosen nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Profil von Ramipril wurde bei 30 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie im Alter von 2-16 Jahren und einem Körpergewicht ≥ 10 kg untersucht. Nach Dosen von 0,05 bis 0,2 mg/kg wurde Ramipril schnell und umfangreich zu Ramiprilat metabolisiert. Maximale Plasmaspiegel von Ramiprilat traten innerhalb von 2 bis 3 Stunden auf. Die Ramiprilat-Ausscheidung korrelierte stark mit dem Logarithmus des Körpergewichts (p<0,01) und mit der Dosis (p<0,001). Die Clearance und das Verteilungsvolumen stiegen mit steigendem Kindesalter bei jeder Dosisgruppe an. Die Dosis von 0,05 mg/kg führte bei Kindern zu einer vergleichbaren Wirkstoffbelastung wie 5 mg Ramipril bei Erwachsenen. Die Dosis von 0,2 mg/kg resultierte bei Kindern in einer höheren Wirkstoffbelastung als die für Erwachsene empfohlene Maximaldosis von 10 mg pro Tag.

In Bezug auf Indapamid

Bei der Darreichungsform von Indapamid 1,5 mg handelt es sich um eine Retardformulierung, die den in einem Matrixsystem gleichmäßig verteilten Wirkstoff verzögert freisetzt.

Resorption

Das aus der Matrix freigesetzte Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird zwar die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig erhöht, doch bleibt die insgesamt resorbierte Wirkstoffmenge davon unbeeinflusst. Der maximale Plasmaspiegel nach einer Einzeldosis wird ca. 12 Stunden nach Einnahme erreicht. Durch wiederholte Anwendung lassen sich die zwischen zwei Dosen auftretenden Plasmaspiegelschwankungen herabsetzen. Es bestehen intraindividuelle Schwankungen.

Verteilung

Indapamid wird zu 79 % an Plasmaproteine gebunden.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (im Mittel bei 18 Stunden). Der Steady-State wird nach 7 Tagen erreicht.

Auch bei wiederholter Anwendung kommt es nicht zur Akkumulation.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal (70 % der Dosis) sowie fäkal (22 %) in Form von pharmakologisch inaktiven Metaboliten.

Hochrisikopatienten

Die pharmakokinetischen Parameter sind bei niereninsuffizienten Patienten unverändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Bezug auf Ramipril

Die orale Verabreichung von Ramipril bei Nagern und Hunden zeigte keine akute Toxizität. Studien mit chronischer oraler Verabreichung bei Ratten, Hunden und Affen ergaben Anzeichen von Elektrolytverschiebungen im Plasma und Blutbildveränderungen bei allen drei Spezies. Bei Hunden und Affen wurde ab einer Tagesdosis von 250 mg/kg Körpergewicht als Ausdruck der pharmakodynamischen Aktivität von Ramipril eine erhebliche Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparats beobachtet. Tagesdosen von 2, 2,5 und 8 mg/kg Körpergewicht zeigten bei Ratten, Hunden bzw. Affen gute Verträglichkeit ohne Nebenwirkungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt. Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an tragende oder säugende Ratten führte bei den Nachkommen zu irreversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung).

Umfassende Studien zur Mutagenität mit mehreren Testmodellen ergaben keine Anzeichen für mutagene oder genschädigende Eigenschaften von Ramipril.

Bei sehr jungen Ratten, denen eine Einzeldosis Ramipril verabreicht wurde, wurden irreversible Nierenschäden beobachtet.

In Bezug auf Indapamid

Die höchsten p.o. verabreichten Dosen (40 bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten in verschiedenen Tiermodellen eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptvergiftungssymptome in den akuten Toxizitätsstudien nach intravenöser und intraperitonealer Verabreichung von Indapamid waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen, z.B. Bradypnoe und periphere Vasodilatation.

Tests mit Indapamid auf mutagene und kanzerogene Eigenschaften zeigten negative Resultate.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Schicht mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Lactose-Monohydrat

Povidon K30

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Schicht mit sofortiger Wirkstofffreisetzung

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Polyvinylalkohol

Natriumstearyl-Fumarat

Filmüberzug orange (für Stärke 10 mg/1,5 mg)

Polyvinylalkohol teilweise hydrolisiert

Kalziumcarbonat

Macrogol 4000

Talkum

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxid rot (E172)

Filmüberzug gelb (für Stärke 5 mg/1,5 mg)

Polyvinylalkohol teilweise hydrolisiert

Kalziumcarbonat

Macrogol 4000

Talkum

Eisenoxid gelb (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PA/Alu/PVC/Alu-Folien Blisterpackungen.

Packungen mit 30, 60 oder 100 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ABA-PHARM GmbH

8054 Graz, Österreich

E-Mail: office@abapharm.at

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Ramindap 5 mg/1,5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung Z.Nr.: Ramindap 10 mg/1,5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

07/2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.