Fixapost 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fixapost® 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost und Timololmaleat entsprechend 5 mg Timolol.

Ein Tropfen enthält etwa 1,5 Mikrogramm Latanoprost und 0,15 mg Timolol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 ml Augentropfen Lösung enthält 50 mg Macrogolglyce­rolhydroxyste­arat (Ph. Eur.) (Poly(oxyethylen)-40-Rizinusöl)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis.

Leicht gelbliche und opaleszierende Flüssigkeit, nahezu partikelfrei.

pH-Wert : 5,7 – 6,2

Osmolalität: 300–340 mosmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Fixapost wird angewendet bei Erwachsenen (einschließlich älteren Patienten) zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) beim Offenwinkelglaukom und bei okulärer Hypertension bei Patienten, bei denen als Augentropfen angewendete Betablocker oder Prostaglandin-Analoga nicht ausreichend wirksam sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)

Die empfohlene Therapie ist 1 Tropfen einmal täglich in das/die betroffene/n Auge/n.

Falls eine Dosis vergessen wurde, soll die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden. Die Dosis von 1 Tropfen täglich in das/die betroffene/n Auge/n darf nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fixapost bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Anwendung am Auge.

Um eine eventuelle systemische Resorption zu minimieren, wird, wie bei anderen Augentropfen auch, empfohlen, den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel für zwei Minute zu komprimieren (punktueller Verschluss). Dies soll unmittelbar nach Installation jedes Tropfens erfolgen.

Kontaktlinsen sollen vor dem Eintropfen der Augentropfen herausgenommen und können nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Bei einer Therapie mit verschiedenen topischen Ophthalmika müssen diese jeweils im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.

Jedes Einzeldosisbehältnis enthält genug Augentropfenlösung zur Behandlung beider Augen.

Nur zur Einmalanwendung.

Dieses Arzneimittel ist eine sterile Lösung, die kein Konservierungsmit­tel enthält. Die Lösung eines Einzeldosisbehältnis­ses muss sofort nach dem Öffnen am/an den betroffenen Auge/n verwendet werden. Da die Sterilität nach dem Öffnen eines Einzeldosisbehältnis­ses nicht aufrechterhalten werden kann, muss jeder zurückbleibende Inhalt sofort nach der Anwendung verworfen werden.

Die Patienten müssen angewiesen werden:

– den Kontakt zwischen der Tropfspitze und dem Auge oder Augenlid zu vermeiden,

– die Augentropfen unmittelbar nach dem ersten Öffnen des Einzeldosisbehältnis­ses anzuwenden und den Behälter nach der Anwendung zu verwerfen,

– das ungeöffnete Einzeldosisbehältnis im Beutel aufzubewahren.

4.3 Gegenanzeigen

Fixapost ist kontraindiziert bei Patienten mit

– reaktiven Atemwegserkran­kungen einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung.

– Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialem Block, atrioventrikulärem Block 2. oder 3. Grades (der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert ist) , manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock.

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Systemische Wirkungen

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika wird auch Fixapost systemisch resorbiert. Wegen der betaadrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und sonstigen Nebenwirkungen auftreten, wie bei systemischen betaadrenergen Blockern. Nach einer topischen Anwendung am Auge ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen geringer als bei systemischer Gabe. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie muss die Therapie mit einem Betablocker kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sind auf Symptome für eine Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu beobachten.

Wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit dürfen Betablocker bei Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Über kardiale Reaktionen und seltene Todesfälle im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz wurde nach Gabe von Timolol berichtet.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen/Erkrankun­gen (z. B. schwere Verlaufsformen einer Raynaud-Krankheit oder eines Raynaud-Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege

Über Atembeschwerden einschließlich letal verlaufender Bronchospasmen bei Asthmatikern wurde nach Verabreichung von einigen ophthalmologischen Betablockern berichtet. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) muss Fixapost vorsichtig eingesetzt werden und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Hypoglykämie/ Diabetes

Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes dürfen Betablocker nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Hyperthyreose

Betablocker können auch Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.

Erkrankungen der Hornhaut

Ophthalmologische Betablocker können Augentrockenheit verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Betablocker

Bei Patienten, die bereits systemisch mit Betablockern behandelt werden und zusätzlich Timolol erhalten, kann die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade potenziert werden. Die Reaktion dieser Patienten muss engmaschig überwacht werden.

Begleitmedikation

Timolol kann mit anderen Arzneimitteln interagieren (siehe Abschnitt 4.5).

Andere Prostaglandina­naloga

Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandina­naloga oder Prostaglandin­derivaten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen

Patienten unter Betablockerthe­rapie, die laut Anamnese auf unterschiedliche Allergene mit Atopie oder schwerer anaphylaktischer Reaktion reagieren, können auf eine wiederholte Exposition mit diesen Allergenen reaktiver reagieren und sprechen möglicherweise auf die üblichen Dosen Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen nicht an.

Choroidea-Ablösung

Unter Anwendung von Kammerwassersup­pressoren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurden Choroidea-Ablösungen nach filtrierenden Operationen beobachtet.

Chirurgische Anästhesie

Ophthalmologische Betablocker können die systemischen betaagonistischen Wirkungen von beispielsweise Adrenalin blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Veränderungen der Irispigmentierung

Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe allmählich verändern. Bei 16 bis 20 % aller Patienten, die mit dem kombinierten Latanoprost/Timolol Referenzprodukt mit Konservierungsmit­tel bis zu 1 Jahr behandelt wurden, war ähnlich zu der Erfahrung mit Latanoprost Augentropfen eine verstärkte Irispigmentierung zu sehen (belegt durch Fotografien). Dieser Effekt wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Irides beobachtet, d. h. bei grün-braunen, gelb-braunen oder blau-/ grau-braunen Irides, und wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Bei Patienten mit homogen blauen, grauen, grünen oder braunen Augen wurde eine verstärkte Irispigmentierung über eine Behandlungsdauer von 2 Jahren hinweg bei klinischen Prüfungen mit Latanoprost nur selten beobachtet.

Die Veränderung der Irisfarbe erfolgt langsam und wird möglicherweise über mehrere Monate bis Jahre nicht wahrgenommen. Sie wird weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der braunen Pigmentierung beobachtet, die daraus resultierende Farbveränderung ist jedoch möglicherweise dauerhaft.

Weder Muttermale noch Sommersprossen der Iris wurden durch die Behandlung verändert.

Bisher wurde keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder an anderen Stellen der Vorderkammer des Auges beobachtet, die Patienten müssen jedoch regelmäßig untersucht werden. Falls eine verstärkte Pigmentierung auftritt, kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation die Behandlung abgesetzt werden.

Es wird empfohlen, Patienten vor Behandlungsbeginn über mögliche Veränderungen ihrer Augenfarbe zu informieren. Eine unilaterale Behandlung kann eine bleibende unterschiedliche Färbung der Augen zur Folge haben.

Veränderungen von Augenlidern und Wimpern

In Verbindung mit der Anwendung von Latanoprost wurde über eine Dunklerfärbung der Lidhaut berichtet, die reversibel sein kann.

Latanoprost kann zu allmählichen Veränderungen von Wimpern und Flaumhaaren des behandelten Auges führen: Wimpern und Flaumhaare können länger und dicker werden und ihre Pigmentierung und Anzahl kann sich erhöhen. Außerdem kann es zu fehlgerichtetem Wachstum der Wimpern kommen. Veränderungen der Wimpern sind nach einem Absetzen der Behandlung reversibel.

Glaukom

Es liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit Latanoprost beim entzündlich bedingten, neovaskulären oder beim chronischen Engwinkelglaukom, bei pseudophaken Patienten mit Offenwinkelglaukom und bei Pigmentglaukom vor. Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille. Dokumentierte Erfahrungen über den Einsatz von Latanoprost beim akuten Winkelblockglaukom fehlen jedoch. Es wird daher empfohlen, Fixapost in diesen Situationen bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungser­gebnisse nur mit Vorsicht angewendet werden.

Keratitis herpetica

Latanoprost ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese. Die Anwendung muss vermieden werden bei Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit Prostaglandin-Analoga steht.

Makulaödeme

Makulaödeme, einschließlich zystoider Makulaödeme, wurden während der Behandlung mit Latanoprost hauptsächlich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme beobachtet. Fixapost muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Fixapost enthält Macrogolglyce­rolhydroxyste­arat (Ph. Eur.)(Poly(oxy­ethylen)-40-Rizinusöl) das Hautreaktionen auslösen kann. Es liegen keine Langzeitunter­suchungen über die Sicherheit dieses Hilfsstoffs vor.

Doping

Die Anwendung von Fixapost kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Spezifische Arzneimittelin­teraktionsstu­dien mit Fixapost wurden nicht durchgeführt.

Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach der gleichzeitigen Gabe von zwei Prostaglandin-Analoga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.

Wenn eine ophthalmologische Betablocker-Lösung zusammen mit oralen Calciumkanalbloc­kern, betaadrenergen Blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metika oder Guanethidin gegeben wird, besteht die Möglichkeit eines additiven Effekts, der zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen kann.

Unter einer kombinierten Behandlung mit CYP-2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde über eine potenzierte systemische Betablockade (mit z. B. vermindertem Herzschlag, Depression) berichtet.

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können sich verstärken, wenn Fixapost Patienten verabreicht wird, die bereits einen oralen Betablocker erhalten. Die Anwendung von zwei oder mehr topischen Betablockern wird nicht empfohlen.

Mydriasis, die aus der gleichzeitigen Anwendung eines ophthalmologischen Betablockers zusammen mit Adrenalin (Epinephrin) resultierte, wurde gelegentlich berichtet.

Eine hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clonidin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern potenziert werden.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Latanoprost

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Latanoprost bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Timolol

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Bei oraler Einnahme von Betablockern haben epidemiologische Studien keine Missbildungen, jedoch das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung gezeigt. Wenn Betablocker bis zur Geburt gegeben wurde, wurden bei den Neugeborenen darüber hinaus Symptome einer Betablockade (wie z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet. Wenn Fixapost bis zur Geburt gegeben wird, muss das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.

Folglich soll Fixapost in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch ausreichende Spiegel zur Erzeugung klinischer Symptome einer Betablockade beim Kind auftreten. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Latanoprost und dessen Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Daher soll Fixapost bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben weder für Latanoprost noch für Timolol Hinweise auf eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fixapost hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Instillation von Augentropfen kann zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Sicht führen. Bis diese vorüber ist, dürfen Patienten nicht Auto fahren und keine Maschine bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen von Latanoprost betreffen das Auge. Daten aus der Verlängerungsphase von Studien mit dem kombinierten Latanoprost/Timolol Referenzprodukt mit Konservierungsmit­tel zeigen, dass 16 bis 20 % der Patienten eine verstärkte Pigmentierung der Iris entwickelten, die dauerhaft sein kann. 33 % der Patienten in einer 5-jährigen offenen Sicherheitsstudie mit Latanoprost entwickelten eine verstärkte Pigmentierung der Iris (siehe Abschnitt 4.4). Andere Nebenwirkungen am Auge sind meistens vorübergehend und treten bei Verabreichung der Dosis auf. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Timolol sind systemischer Art, einschließlich Bradykardie, Arrhythmie, Stauungsinsuf­fizienz, Bronchospasmus und allergischen Reaktionen.

Wie auch andere topisch applizierte Ophthalmika wird Timolol in die systemische Zirkulation resorbiert. Das kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern führen. Nach Anwendung topischer Ophthalmika ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen niedriger als bei systemischer Gabe. Die aufgeführten Nebenwirkungen schließen die in der Klasse der ophthalmologischen Betablocker gesehenen Nebenwirkungen ein.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien in Zusammenhang mit dem kombinierten Latanoprost/Timolol Referenzprodukt mit Konservierungsmit­tel sind im Folgenden aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden

Systemorganklas­sen	Sehr häufig ( > 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis< 1/100)
Erkrankungen des Nervensystems			Kopfschmerzen
Augenerkrankungen	Verstärkte Irispigmentierung	Augenschmerzen, Irritationen des Auges (einschließlich Stechen, Brennen, Jucken, Fremdkörpergefühl)	Erkrankung der Hornhaut, Konjunktivitis, Blepharitis, Hyperämi e des Auges, verschwommenes Sehen, verstärkte Tränensekretion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes			Hautausschlag, Juckreiz

Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Fixapost wurden entweder in klinischen Studien, Spontanmeldungen oder der vorhandenen Literatur berichtet.

Für Latanoprost sind dies:

Tabelle 2 zu Nebenwirkungen: Latanoprost

Systemorganklasse	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:	Keratitis herpetica
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel
Augenerkrankungen	Veränderungen an Wimpern und Flaumhaaren (länger, dicker, stärker pigmentiert sowie erhöhte Anzahl); Keratitis punctata, periorbitales Ödem; Iritis; Uveitis; Makulaödem ,einschließlich zystoides Makulaödem; trockenes Auge, Keratitis, Hornhautödem; Hornhauterosion; Trichiasis; Iriszyste; Photophobie; Veränderungen des Periorbitalbereichs und des Lids, die zu einer Vertiefung des Oberlidsulkus führen, Augenlidödem; lokal begrenzte Hautreaktion auf den Augenlidern; Pseudopemphigoid der Bindehaut

	des Auges; Dunklerfärbung der Lidhaut
Herzerkrankungen	Angina pectoris; instabile Angina pectoris; Palpitationen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Asthma, Verstärkung von bestehendem Asthma, Atemnot
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Myalgie, Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Brustschmerzen

Für Timolol sind das:

Tabelle 3 zu Nebenwirkungen: Timololmaleat (Anwendung am Auge)

Systemorganklasse	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Immunsystems	Systemische allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria, lokalisierter und generalisierter Ausschlag, Pruritus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	Gedächtnisverlust, Schlaflosigkeit, Depressionen, Albträume, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems	Zerebrovaskuläre Zwischenfälle, zerebrale Ischämie, Schwindel, vermehrte Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Parästhesie, Kopfschmerzen, Synkope
Augenerkrankungen	Ablösung der Choroidea nach einer filtrierenden Operation (siehe Abschnitt 4.4), Hornhauterosion, Keratitis, Diplopie, reduzierte Empfindlichkeit der Hornhaut, Anzeichen und Symptome von okulärer Irritation (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Tränen und Rötung), trockene Augen, Ptosis, Blepharitis, verschwommenes Se­hen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Tinnitus
Herzerkrankungen	Herzstillstand, Herzinsuffizienz, atrioventrikulärer Block, Stauungsinsuf­fizienz, Schmerzen im Brustbereich, Arrhythmien, Bradykardie, Ödeme, Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Kalte Hände und Füße, Hypotonie, Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehendem bronchospastischen Leiden), Husten, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Mundtrockenheit, Dysgeusie, Dyspepsie, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hautausschlag, psoriasisartiger Ausschlag, Verschlechterung von Psoriasis, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie, Fatigue

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen,

Traisengasse 5,

1200 WIEN,

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207,

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Daten zur Überdosierung von Fixapost am Menschen liegen nicht vor.

Symptome

Symptome einer systemischen Überdosierung mit Timolol sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und Herzstillstand.

Außer okulären Reizungen und Bindehauthyperämie sind keine weiteren Nebenwirkungen nach Überdosierung von Latanoprost bekannt.

Behandlung

Bei Auftreten von Symptomen einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein.

Falls dieses Arzneimittel unbeabsichtigter weise verschluckt wurde, könnte folgende Information von Nutzen sein:

Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.

Magenspülung, falls erforderlich.

Latanoprost wird weitestgehend während der ersten Leberpassage metabolisiert.

Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg bei gesunden Probanden verursachte keine

Symptome. Eine Dosis von 5,5 bis 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale

Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Diese Symptome waren mild bis mittelschwer und verschwanden ohne Behandlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmikum; Betablocker; Timolol-Kombinationen ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Fixapost enthält die beiden Wirkstoffe Latanoprost und Timololmaleat. Diese beiden Substanzen senken einen erhöhten Augeninnendruck (IOD) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die Kombination beider Substanzen bewirkt eine stärkere Augeninnendruc­ksenkung als jede Substanz einzeln verabreicht.

Latanoprost, ein Prostaglandin-F2a-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserab­flusses senkt. Der

Hauptwirkmecha­nismus ist ein erhöhter uveoskleraler Abfluss. Zusätzlich wurde beim Menschen eine gewisse Steigerung des Kammerwasserab­flusses (Abnahme des trabekulären Abflusswiderstan­des) beschrieben. Latanoprost hat keinen signifikanten Effekt auf die Kammerwasserpro­duktion, die BlutKammerwasser-Schranke oder die intraokuläre Blutzirkulation. Mittels Fluoreszenzan­giographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte. Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.

Timolol ist ein beta-1– und beta-2-adrenerger (nichtselektiver) Rezeptorblocker ohne signifikante intrinsische sympathomimetische, direkt myokardial dämpfende oder membranstabili­sierende Eigenwirkung. Timolol senkt den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserpro­duktion im Ziliarepithel drosselt.

Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt, beruht jedoch wahrscheinlich auf Inhibition einer erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene beta-adrenerge Stimulation. Timolol beeinflusst die Permeabilität der Blut-Kammerwasser-Schranke für Plasmaproteine nicht signifikant. Bei Kaninchen hatte Timolol nach chronischer Behandlung keine Wirkung auf die Durchblutung des Auges.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkung:

In Studien zur Dosisfindung bewirkte das kombinierte Latanoprost/Timolol Referenzprodukt mit Konservierungsmit­tel deutlich größere Senkungen des mittleren täglichen IOD verglichen zu Latanoprost und Timolol einmal täglich als Monotherapie verabreicht. In zwei kontrollierten klinischen Doppelblindstudien über 6 Monate wurde die augeninnendruc­ksenkende Wirkung des kombinierten Latanoprost/Timolol Referenzprodukts mit Konservierungsmit­tel bei Patienten mit einem IOD von mindestens 25 mm Hg oder mehr mit der Wirkung von Latanoprost und Timolol jeweils als Monotherapie verglichen. Nach einer 2– bis 4-wöchigen Einstiegsphase mit Timolol (mittlere Senkung des IOD ab Einstellung von 5 mm Hg) wurden nach 6 Monaten Behandlung weitere Senkungen des mittleren täglichen IOD von 3,1 mm Hg bei dem kombinierten Latanoprost/Timolol Referenzprodukt mit Konservierungsmit­tel, 2,0 mm Hg bei Latanoprost und 0,6 mm Hg bei Timolol (zweimal täglich) beobachtet. Bei Fortsetzung der Behandlung nach

Entblindung war nach 6 weiteren Monaten die IOD-senkende Wirkung des kombinierten Latanoprost/Timolol Referenzprodukts mit Konservierungsmit­tel immer noch anhaltend. Vorhandene Daten weisen darauf hin, dass eine Anwendung am Abend den Augeninnendruck effektiver senkt als eine Anwendung am Morgen. Dennoch muss bei der Entscheidung, ob eine morgendliche oder abendliche Anwendung empfohlen wird, der persönliche Lebensstil des Patienten und seine voraussichtliche Compliance mit einbezogen werden.

Es muss beachtet werden, dass Studiendaten zufolge bei nicht ausreichender Wirksamkeit der Fixkombination eine Einzelanwendung von Timolol zweimal täglich und Latanoprost einmal täglich dennoch wirksam sein kann.

Die Wirkung des kombinierten Latanoprost/Timolol Referenzprodukts mit Konservierungsmit­tel tritt innerhalb 1 Stunde ein, und die maximale Wirkung ist nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Bei wiederholter Anwendung wird eine adäquate Augeninnendruc­ksenkung während 24 Stunden nach Applikation aufrechterhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit In einer dreimonatigen, randomisierten, für den Prüfer verblindeten Studie, wurde Fixapost ohne Konservierungsmit­tel mit dem Referenzprodukt mit Konservierungsmit­tel (Latanoprost/Ti­molol 50 Mikrogramm/5 mg pro ml) an 242 Patienten mit okulärer Hypertonie oder mit Offenwinkelglaukom verglichen, bei denen bestätigt wurde, dass eine Monotherapie zur Kontrolle der Symptome nicht ausreichend ist. Vor Studienbeginn wurden die Patienten über mindestens 2 Monate mit dem Referenzprodukt oder einem Generikum (Fixkombination von Latanoprost/Timolol 50 Mikrogramm/5 mg pro ml mit Konservierungsmit­tel) behandelt und kontrolliert.

Der primäre Endpunkt der Studie war die durchschnittliche Änderung des Augeninnendrucks im Vergleich zu Behandlungsbeginn an Tag 84.

An Tag 84 betrug die Reduktion des Augeninnendrucks durch Fixapost –0,49 mmHg und war damit ähnlich zur Reduktion unter dem kombinierten Referenzprodukt mit Konservierungsmit­tel (Latanoprost/Ti­molol 50 Mikrogramm/5 mg pro ml).

Betroffenes Auge (mITT -Gruppe)		Fixapost	Referenzprodukt
Ausgangswerte (D0)	n Mittelwert ± SD	124 15,6 ± 2,1	112 15,7 ± 2,1
D84	n Mittelwert ± SD	122 15,1 ± 2,4	110 15,2 ± 2,2
Änderung des Mittelwerts (D0 – D84)	n Mittelwert ± SD [95% CI]	122 -0,49 ± 1,80 [-0,81 ; –0,17]	110 -0,49 ± 2,25 [-0,92 ; –0,07]
Statistische Analyse	Angepasster Mittelwert ±SE [95%CI]	0,01 ± 0,25 [-0,48; 0,50]

CI= Konfidenzinterval (confidence interval); N= Anzahl der behandelten Patienten (number of patients in treatment group); mITT=modifizierte, beabsichtigte Anzahl der Behandelten (modified intent-to-treat); n= Anzahl der Patienten, für die die Daten ausgewertet wurden (number of patients with data); SE= Standardfehler (standard error); SD= Standardabweichung (standard deviation)

In dieser dreimonatigen Studie wurden für Fixapost keine Nebenwirkungen am Auge berichtet, außer denen, die bereits unter der Behandlung mit dem kombinierten Latanoprost/Timolol Referenzprodukt mit Konservierungsmit­tel dokumentiert worden sind.

Bei Fixapost traten an Tag 84 im Vergleich zum Referenzprodukt sowohl weniger subjektive Beschwerden bei der Instillation auf (Irritation/Bren­nen/Stechen: 20,5 % vs 41,8 %, p<0,001; Jucken: 4,9 % vs 13,9 %, p=0,010) als auch weniger subjektive Beschwerden im Laufe des Tages, unabhängig von der Instillation (Irritation/Bren­nen/Stechen: 7,4 % vs 12,7 %, p=0,094; Jucken: 1,6 % vs 13,6 %, p<0,001). Einige wenige systemische Nebenwirkungen wurden beobachtet, die für Timolol bereits berichtet worden sind, allerdings noch nicht aus klinischen Studien mit dem Referenzprodukt Latonoprost/Timolol mit Konservierungsmit­tel (siehe Absschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen, die mit gelegentlicher Häufigkeit aufgetreten sind, sind: Dysgeusie, Arrhythmie, Fatigue.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Latanoprost

Resorption

Latanoprost ist eine Isopropylester-Vorstufe die pharmakologisch an sich inaktiv ist. Nach Hydrolyse zur Säure durch Esterasen in der Kornea wird Latanoprost biologisch aktiv. Die Vorstufe wird gut durch die Kornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Latanoprost wird während der Hornhautpassage hydrolysiert und damit aktiviert.

Verteilung

Studien beim Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser (ca. 15 –30 ng/ml) etwa 2 Stunden nach topischer Anwendung von Latanoprost allein erreicht wird. Nach einer topischen Applikation am Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Segment, in der Bindehaut und im Gewebe der Augenlider verteilt.

Die Säure von Latanoprost hat eine Plasmaclearance von 0,40 l/h/kg und ein geringes Verteilungsvolumen (0,16 l/kg), was zu einer kurzen Plasmahalbwertszeit von 17 Minuten führt. Nach topischer Verabreichung am Auge beträgt die systemische Bioverfügbarkeit etwa 45 %. Die Plasmaprotein­bindung der Säure von Latanoprost beträgt 87 %.

Biotransformation und Elimination

Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.

Timolol

Resorption und Verteilung

Die maximale Konzentration von Timolol im Kammerwasser wird bei topischer Applikation der Augentropfen nach etwa 1 Stunde erreicht. Die Dosis wird teilweise systemisch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird 10 bis 20 Minuten nach topischer Applikation eines Tropfens pro Auge einmal täglich (300 Mikrogram­m/Tag) erreicht.

Biotransformation

Die Halbwertszeit von Timolol im Plasma beträgt 6 Stunden. Timolol wird hauptsächlich in der Leber abgebaut.

Elimination

Die Metaboliten werden zusammen mit unverändertem Timolol im Urin ausgeschieden.

Kombiniertes Latanoprost/Timolol Referenzprodukt mit Konservierungsmit­tel Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Latanoprost und Timolol beobachtet. Im Vergleich zur Monotherapie besteht 1 – 4 Stunden nach Verabreichung des kombinierten Latanoprost/Timolol Referenzprodukts mit Konservierungsmit­tel jedoch die ungefähr doppelte Konzentration der Latanoprost-Säure im Kammerwasser.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und das systemische Sicherheitsprofil der beiden Wirkstoffe sind gut dokumentiert. Am Kaninchen wurden nach topischer Anwendung sowohl der fixen Kombination als auch von gleichzeitig angewandten Latanoprost- und Timolol-Augentropfen weder okuläre noch systemische Nebenwirkungen beobachtet. Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und Karzinogenität mit jeder der Komponenten zeigten kein Risiko für den Menschen. Latanoprost hatte keine Auswirkungen auf die Wundheilung der Kornea am Kaninchenauge; Timolol hingegen, mehrmals täglich am Kaninchen- und Affenauge appliziert, hemmte diesen Prozess.

Latanoprost zeigte bei Ratten keinerlei Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und kein teratogenes Potenzial bei Ratten und Kaninchen. Embryotoxizitätsstu­dien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost nach Dosen bis zu 250 Mikrogram­m/kg/Tag intravenös verabreicht. Dagegen zeigten sich am Kaninchen bei Dosen von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa dem 100-Fachen der therapeutischen Dosis) und darüber embryotoxische Effekte, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet wa­ren.

Bei Ratten zeigte Timolol keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität, bei Mäusen, Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen.

Okuläre Toxizität

Die Anwendung am Auge von Fixapost Augentropfen bei Tieren zweimal täglich über 28 Tage zeigte keinerlei lokale oder systemisch toxische Wirkungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Macrogolglyce­rolhydroxyste­arat (Ph. Eur.)

Sorbitol (Ph. Eur.)

Macrogol 4000

Carbomer 974P

Natriumedetat (Ph.Eur)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen des Beutels: Einzeldosisbehältnis­se innerhalb von einem Monat verwenden. Nach dem ersten Öffnen des Einzeldosisbehältnis­ses: verwenden Sie dieses sofort und verwerfen das Einzeldosisbehältnis unmittelbar nach der Anwendung.

Die ungeöffneten Einzeldosisbehältnis­se im geöffneten Beutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Einzeldosisbehältnis­se im Beutel aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 Einzeldosis­behältnisse (LDPE) mit jeweils 0,2 ml Augentropfen, die in einem Beutel (Polyethylen/A­luminium/Poly­ester ) verpackt sind.

Packungsgrößen: 30 (6 × 5) oder 90 (18 × 5) Einzeldosisbehältnis­se.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Laboratoires THEA

12 rue Louis Blériot

63017 Clermont-Ferrand Cedex 2

Frankreich

Örtlicher Vertreter:

Thea Pharma GmbH

Mariahilfer Straße 103/3/52

1060 Wien

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 138361

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25.6.2018

Mehr Informationen über das Medikament Fixapost 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138361
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Laboratoires Thea, Rue Louis Blériot 12, 63017 Clermont- Ferrand Cedex 2, Frankreich