Duelym 0,1 mg/g + 1 mg/g Augengel im Einzeldosisbehältnis – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Duelym^® 0,1 mg/g + 1 mg/g Augengel im Einzeldosisbehältnis

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 g Augengel enthält 0,1 mg Bimatoprost und 1,37 mg Timololmaleat entsprechend 1 mg Timolol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augengel

Farbloses, milchig-schimmerndes Gel

pH-Wert: 6,9 – 7,5

Osmolalität: 270 – 330 mosmol/kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Duelym wird angewendet zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks (IOP) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, die auf die topische Anwendung von Betablockern oder Prostaglandinanaloga nur unzureichend ansprechen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist ein Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) einmal täglich, entweder am Morgen oder am Abend. Die Anwendung muss jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.

Die Anwendung kann morgens oder abends erfolgen, je nachdem, wie es für den Patienten am angenehmsten ist. Es hat sich gezeigt, dass die abendliche Instillation den erhöhten Augeninnendruck etwas besser senkt als die Dosis am Morgen.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass eine vergessene Dosis nicht nachzuholen, sondern einfach das übliche Einnahmeschema fortzusetzen ist.

Die Dosis darf einen Tropfen täglich in das/die betroffene(n) Auge(n) nicht übersteigen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Beeinträchtigung der Leber

Duelym wurde bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber nicht untersucht. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten.

Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Duelym wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duelym bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Anwendung am Auge.

Die Anwendung von Duelym wurde bei Kontaktlinsenträgern nicht untersucht. Daher sind die Kontaktlinsen vor dem Eintropfen des Augengels zu entfernen und können nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Werden mehrere topische Augenarzneimittel angewendet, muss deren Anwendung mindestens 15 Minuten vor der Anwendung von Duelym erfolgen. Es wird empfohlen, Duelym zuletzt zu verabreichen.

Ein Einzeldosis-Behältnis enthält genug Augengel zur Behandlung beider Augen.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Dieses Arzneimittel ist ein steriles Augengel und enthält keine Konservierungsmittel. Das Augengel ist sofort nach Öffnen des Einzeldosisbehältnisses zur Anwendung an dem/den betroffenen Auge/n anzuwenden. Da die Sterilität nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnisses nicht aufrechterhalten werden kann, muss der verbleibende Inhalt sofort nach der Anwendung verworfen werden.

Durch das Abdrücken des Tränenkanals oder dem Schließen der Augenlider für zwei Minuten wird die systemische Resorption reduziert. Dies kann zu einer Abnahme der systemischen Nebenwirkungen und Zunahme der lokalen Wirksamkeit führen.

Patienten sind darauf hinzuweisen:

• den Kontakt zwischen der Tropfspitze und dem Auge oder Augenlid zu vermeiden, - das Augengel sofort nach dem ersten Öffnen des Einzeldosisbehältnisses anzuwenden und das

  Einzeldosisbehältnis nach Gebrauch zu entsorgen,

• die ungeöffneten Einzeldosisbehältnisse im Beutel aufzubewahren.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Reaktive Atemwegserkrankungen, einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung. - Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, atrioventrikulärem Block 2. oder

  1. 3. Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert ist, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie andere topisch applizierte ophthalmische Wirkstoffe wird Duelym systemisch resorbiert. Wegen der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und sonstigen Nebenwirkungen auftreten, wie bei systemischen beta-adrenergen Blockern. Nach einer topischen Anwendung am Auge ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen geringer als bei systemischer Gabe. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzerkrankung, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie muss die Therapie mit einem Betablocker kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen müssen auf Anzeichen der Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit dürfen Betablocker bei Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen/Erkrankungen (z. B. schwere Verlaufsformen einer Raynaud-Krankheit oder eines Raynaud-Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege

Nach Anwendung einiger ophthalmischen Beta-Blockern wurde über respiratorische Reaktionen berichtet, einschließlich Todesfällen aufgrund von Bronchospasmus bei Asthmatikern. Duelym ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) nur mit Vorsicht anzuwenden und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Endokrine Erkrankungen

Hypoglykämie/Diabetes: Betablocker dürfen bei Patienten mit Neigung zu spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes nur mit Vorsicht angewendet werden, da sie die Anzeichen und Symptome eines akuten Blutzuckerabfalls maskieren können.

Hyperthyreose: Betablocker können auch Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.

Andere Betablocker

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können bei Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, durch die Gabe von Timolol verstärkt werden. Das Ansprechen dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5)

Anaphylaktische Reaktionen

Unter einer Behandlung mit Betablockern reagieren Atopiker und Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte möglicherweise stärker auf wiederholte Kontakte mit solchen Allergenen und nicht auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen üblicherweise eingesetzte Dosierung von Adrenalin ansprechen.

Chirurgische Anästhesie

Ophthalmologische Betablocker können die systemische Wirkung von Beta-Agonisten, z. B. von Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Augenerkrankungen

Erkrankungen der Hornhaut

Ophthalmologische Betablocker können Augentrockenheit verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Prostaglandinanaloga-assoziierten Periorbitopathie (PAP) und Pigmentveränderung der Iris Patienten sind vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit einer Prostaglandinanaloga-assoziierten Periorbitopathie (PAP) und einer verstärkten Irispigmentierung zu informieren, da diese Veränderungen während der Behandlung mit Bimatoprost beobachtet wurden. Einige dieser Veränderungen können bleibend sein und ein eingeschränktes Blickfeld sowie – wenn nur ein Auge behandelt wird – ein unterschiedliches Aussehen der Augen zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.8).

Aderhautablösung

Bei der Behandlung mit Substanzen, die die Kammerwassersekretion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), wurde nach filtrierenden Verfahren über Aderhautablösung berichtet. Makulaödeme

Nach der Behandlung mit Prostaglandin-Analoga am Auge wurde über Makulaödeme einschließlich zystoider Makulaödeme berichtet. Duelym ist daher mit Vorsicht bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit gerissener hinterer Linsenkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für ein Makulaödem (z. B. intraokuläre Operationen, retinale Venenverschlüsse, entzündlichen Augenerkrankungen und diabetische Retinopathie) anzuwenden.

Andere Erkrankungen

Prostaglandinanaloga können Entzündungen verschlimmern, daher ist Duelym bei Patienten mit akuten intraokularen Entzündungen (z. B. Uveitis) mit Vorsicht anzuwenden.

Nach der Anwendung von Bimatoprost am Auge gab es seltene Spontanberichte über eine Reaktivierung früher vorhandener Hornhautinfiltrate oder Augeninfektionen. Duelym ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte erheblicher Virusinfektionen des Auges (z. B. Herpex simplex) oder Uveitis/Iritis mit Vorsicht anzuwenden.

Bimatoprost/Timolol Kombinationen wurde bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen, mit neovaskulärem und mit entzündlich bedingtem Winkelblock-, kongenitalem- sowie Engwinkelglaukom nicht untersucht.

Studien zu Bimatoprost bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertonie haben gezeigt, dass die Exposition des Auges mit mehr als 1 Bimatoprost-Dosis täglich die IOD-senkende Wirkung vermindern kann. Patienten, die Duelym in Kombination mit anderen Prostaglandinanaloga anwenden, müssen auf Änderungen des Augeninnendrucks hin überwacht werden.

Hautkrankheiten

In Bereichen, in denen Bimatoprost wiederholt mit der Hautoberfläche in Kontakt kommt, besteht die Möglichkeit von Haarwachstum. Daher ist es wichtig, Duelym wie vorgeschrieben anzuwenden und zu vermeiden, dass die Flüssigkeit über die Wange oder andere Hautbereiche läuft.

Doping

Die Anwendung von Duelym kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Duelym durchgeführt. Da Duelym Bimatoprost und Timolol enthält, können alle Wechselwirkungen, die mit diesen Wirkstoffen einzeln identifiziert wurden, auch mit Duelym auftreten.

Bimatoprost

Arzneimittelwechselwirkungen sind beim Menschen nicht zu erwarten, da die systemischen Konzentrationen von Bimatoprost nach der Anwendung von Bimatoprost 0,1 mg/g am Auge extrem niedrig sind (< 0,1 ng/ml).

Bimatoprost wird durch mehrere Enzyme und über mehrere Stoffwechselwege metabolisiert (siehe Abschnitt 5.2) und in präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf die Enzyme des hepatischen Arzneimittelmetabolismus beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Bimatoprost und Glaukom-Therapeutika, außer topischen Betablockern, wurde während einer begleitenden Glaukomtherapie nicht untersucht.

Bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertonie besteht die Gefahr, dass die IOD-senkende Wirkung von Prostaglandinanaloga (z. B. Bimatoprost) vermindert wird, wenn sie in Kombination mit anderen Prostaglandinanaloga angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Timolol

Wird eine ophthalmische Betablocker-Lösung gleichzeitig mit oralen Calciumkanalblockern, beta-adrenergen Blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathikomimetika oder Guanethidin angewendet, kann es zu additiven Wirkungen mit der Gefahr eines Blutdruckabfalls und/oder einer ausgeprägten Bradykardie kommen.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verringerte Herzfrequenz, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Gelegentlich wurde über eine Mydriasis aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von ophthalmischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung der fixen Kombination von Bimatoprost mit Timolol bei Schwangeren vor. Duelym ist während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Bimatoprost

Es liegen keine oder nicht ausreichenden Daten für die Anwendung von Bimatoprost bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei hohen maternal-toxischen Dosen, die deutlich über denen in der klinischen Praxis verwendet werden, eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, aber bei oraler Gabe von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen gezeigt. Darüber hinaus wurden beim Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Blutdruckabfall, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Entbindung gegeben wurden.

Wenn Duelym bis zur Entbindung angewendet wird, ist das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig zu überwachen. Tierexperimentelle Studien mit Timolol haben bei Dosen, die signifikant über den in der klinischen Praxis zur Anwendung kommenden lagen, Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Duelym ist während der Stillzeit nicht anzuwenden.

Bimatoprost

Es ist nicht bekannt, ob Bimatoprost oder seine Metabolite beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Bimatoprost in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Timolol

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch ausreichende Spiegel zur Erzeugung klinischer Symptome einer Betablockade beim Kind auftreten. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Fertilität

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von Bimatoprost und Timolol auf die menschliche Fertilität vor.

Bei Ratten hat die Behandlung mit Bimatoprost und Timolol keine Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Duelym hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls es unmittelbar nach dem Eintropfen zu vorübergehend verschwommenem Sehen kommt, muss - wie auch bei anderen Augenarzneimitteln - der Patient warten bis er wieder klar sieht, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

4.8 Nebenwirkungen

a)Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den klinischen Studien der Phasen II und III wurden insgesamt 307 Patienten mit Duelym behandelt, wobei die Behandlungsdauer 3 Monate betrug. Während klinischen Studien betrafen die meisten mit Duelym gemeldeten Nebenwirkungen das Auge und waren von leichter bis mittlerer Intensität (siehe Abschnitt 5.1). Keine war schwerwiegend. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren okuläre Hyperämie (12,7 %), trockene Augen (5,2 %), Augenreizung (4,2 %), Fremdkörpergefühl im Auge (2,3 %) und Augenjucken (1,6 %).

b)Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse nach abnehmendem Schweregrad innerhalb der jeweiligen Häufigkeitsgruppe aufgeführt.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die in den klinischen Studien mit Duelym verbundenen Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei beiden Wirkstoffen (Bimatoprost oder Timolol) beobachtet und können möglicherweise auch bei Duelym auftreten. Zusätzliche Nebenwirkungen, die speziell im Zusammenhang mit der Anwendung von Bimatoprost oder Timolol in klinischen Studien, in der Anwendungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen oder in der verfügbaren Literatur berichtet wurden, sind in Tabelle 2 und 3 aufgeführt.

Bimatoprost

Tabelle 2

* siehe auch c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Timolol

Wie andere topisch angewendete ophthalmische Arzneimittel wird Timolol in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Dies kann zu ähnlichen Nebenwirkungen führen wie bei systemischen Betablockern. Die Inzidenz systemischer Arzneimittelnebenwirkungen nach topischer Verabreichung am Auge ist geringer als bei systemischer Verabreichung. Die aufgelisteten Nebenwirkungen umfassen Reaktionen, die innerhalb der Klasse der ophthalmischen Betablocker auftreten. Zur Verringerung der systemischen Absorption siehe Abschnitt 4.2.

Tabelle 3

1. c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Prostaglandinanaloga-assoziierte Periorbitopathie (PAP)

Prostaglandinanaloga einschließlich Bimatoprost können periorbitale Lipodystrophien verursachen, die zu einer Vertiefung der Augenlidfurche, Ptosis, Enophthalmus, Augenlidretraktion, Rückbildung von Dermatochalasis und Sichtbarkeit der Sklera oberhalb des Unterlids führen können. Die Veränderungen sind in der Regel leicht, können bereits einen Monat nach Beginn der Behandlung mit Duelym auftreten und können möglicherweise das Blickfeld einschränken, selbst wenn der Patient selbst dies nicht bemerkt. PAP wird auch mit periokulärer Hauthyperpigmentierung oder -verfärbung und Hypertrichose in Zusammenhang gebracht. Alle Veränderungen wurden jedoch als teilweise oder vollständig reversibel berichtet, sobald die Behandlung abgesetzt oder auf eine andere Behandlung umgestellt wurde.

Hyperpigmentierung der Iris

Eine verstärkte Irispigmentierung ist wahrscheinlich bleibend. Die veränderte Pigmentierung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht. Die Langzeitwirkungen einer verstärkten Irispigmentierung sind nicht bekannt. Veränderungen der Irisfarbe aufgrund einer ophthalmischen Anwendung von Bimatoprost sind möglicherweise erst nach mehreren Monaten oder Jahren wahrnehmbar. Typischerweise erstreckt sich die braune Pigmentierung im Pupillenbereich konzentrisch in Richtung des Irisrandes und die gesamte Iris oder Teile davon werden bräunlicher. Weder Nävi noch Flecken der Iris scheinen von der Behandlung beeinflusst zu werden. Nach 12 Monaten betrug die Häufigkeit einer Hyperpigmentierung der Iris nach Anwendung von Bimatoprost 0,1 mg/ml Augentropfen 0,5 %. Nach 12 Monaten betrug die Häufigkeit mit Bimatoprost 0,3 mg/ml Augentropfen 1,5 % und erhöhte sich nach 3-jähriger Behandlung nicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Eine topische Überdosierung bei der Behandlung mit Duelym ist nicht zu erwarten oder mit Toxizität in Verbindung zu bringen.

Bimatoprost

Bei Überdosierung muss die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Falls Duelym versehentlich oral eingenommen wird, können die folgenden Informationen nützlich sein: In 2-wöchigen oralen Studien mit Mäusen und Ratten führten Bimatoprost-Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag zu keiner Toxizität. Eine Dosis von 100 mg/kg an Mäusen und Ratten entspricht einer für den Menschen äquivalenten Dosis von 8,1 bzw. 16,2 mg/kg. Diese Dosen sind mindestens um das 30-fache höher als die Menge an Bimatoprost, die bei versehentlicher Einnahme des Inhalts eines gesamten Packungsinhaltes Duelym (90 x 0,3 g-Einzeldosisbehältnisse, 27 g) durch ein Kind mit 10 kg Körpergewicht erreicht werden würde.

Timolol

Die häufigsten Symptome einer systemischen Timolol-Überdosierung sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und akute kardiovaskuläre Insuffizienz. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und unterstützend.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Beta-Adrenozeptorantagonisten, Timolol Kombinationen

ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Duelym ist eine fixe Kombination zweier Anti-Glaukom-Wirkstoffen, Bimatoprost und Timolol. Diese beiden Wirkstoffe senken den erhöhten Augeninnendruck durch sich ergänzende Wirkmechanismen. Die kombinierte Wirkung von Bimatoprost und Timolol in fixer Kombination führt nachweislich zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks im Vergleich dazu, wenn nur einer der beiden Wirkstoffe allein verabreicht wird.

Bimatoprost ist ein Wirkstoff mit potenter augeninnendrucksenkender Wirkung. Es ist ein synthetisches Prostamid, das zwar eine strukturelle Ähnlichkeit zu Prostaglandin F2α (PGF2α) aufweist, jedoch nicht über die bekannten Prostaglandinrezeptoren wirkt. Bimatoprost ahmt selektiv die Wirkungen von biosynthetischen Substanzen, sogenannten Prostamiden, nach. Die Struktur des Prostamidrezeptors wurde jedoch noch nicht identifiziert.

Der Mechanismus, über den Bimatoprost beim Menschen eine Senkung des Augeninnendrucks bewirkt, ist eine Verstärkung des Kammerwasserabflusses über das Trabekelwerk sowie eine Erhöhung des uveoskleralen Abflusses.

Timolol ist ein nicht selektiver β1- und β2-adrenerger Rezeptorblocker, ohne signifikante intrinsische sympathomimetische Eigenwirkung, ohne direkte myokarddepressive oder lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Timolol senkt den Augeninnendruck, indem es die Bildung von Kammerwasser im Ziliarepithel drosselt. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt, beruht jedoch wahrscheinlich auf Inhibition einer erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene beta-adrenerge Stimulation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Bimatoprost-induzierte Senkung des Augeninnendrucks beginnt ungefähr vier Stunden nach der ersten Anwendung und erreicht nach ungefähr 8 – 12 Stunden eine maximale Wirkung. Die Wirkung hält mindestens über 24 Stunden an.

Die Timolol induzierte Senkung des Augeninnendrucks beginnt ungefähr 20 Minuten nach der ersten Anwendung und erreicht nach ungefähr 1 – 2 Stunden eine maximale Wirkung. Die Wirkung hält mindestens über 24 Stunden an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer internationalen multizentrischen randomisierten, Prüfarzt-verblindeten, dreimonatigen klinischen Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Duelym 0,1 mg/g + 1 mg/g Augengel mit dem Referenzprodukt Bimatoprost/Timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung in einem Einzeldosisbehältnis (Vergleichspräparat) bezüglich der Senkung des Augeninnendrucks bei 554 Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension verglichen.

In Woche 12 um 8:00 Uhr betrug die angepasste mittlere+Standardfehler-(SF)-Senkung des Augeninnendrucks vom Ausgangswert im Studienauge (definiert als das Auge mit dem höchsten Augeninnendruck um 8:00 Uhr beim Ausgangswert) -11,01 ± 0,17 mmHg für Duelym und -10,97 ± 0,17 mmHg für das Referenzpräparat (Primäranalyse). Die angepasste Differenz des Mittelwerts + SF (Duelym minus Referenzpräparat) betrug -0,04 ± 0,24 mmHg [95 % KI: -0,51; 0,43], was zeigte, dass Duelym dem Referenzpräparat nicht unterlegen war (die Obergrenze des 95 % KI lag innerhalb des vordefinierten Bereichs von 1,5 mmHg).

Die Veränderung des mittleren täglichen Augeninnendrucks vom Ausgangswert bis Woche 12 war im Studienauge in der Duelym-Gruppe (-10,52 ± 3,27 mmHg) und in der Vergleichsgruppe (-10,70 ± 3,29 mmHg) ähnlich.

Duelym wies ein ähnliches Gesamtsicherheitsprofil wie das Referenzpräparat auf, obwohl im Vergleich zum Referenzpräparat weniger Patienten die Studie aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung abbrachen (0 [0,0 %] Patienten gegenüber 8 [2,9 %] Patienten).

Wie sich aus Studien mit Bimatoprost/Timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung, ergab, ist die augeninnendrucksenkende Wirkung von Bimatoprost/Timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung der Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Bimatoprost (einmal täglich) und Timolol (zweimal täglich) nicht unterlegen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duelym bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Duelym

In einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, Prüfarzt-verblindeten, dreimonatigen klinischen Phase-II-Studie an Patienten mit okulärer Hypertension oder Glaukom wurden die Plasmakonzentrationen von Bimatoprost und Timolol nach Behandlung mit Duelym oder Bimatoprost/Timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung, bestimmt. Die systemische Absorption von Bimatoprost wurde als vernachlässigbar angesehen, da die Plasmakonzentrationen in beiden Gruppen unter dem auswertbaren Schwellenwert von 0,100 ng/ml lagen. Bei Duelym wurden im Vergleich zu Bimatoprost/Timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung, signifikant niedrigere Plasmakonzentrationen von Timolol beobachtet (Tabelle 4).

Table 4. Plasmakonzentration von Timolol

AUC=Fläche unter der Kurve; CI=Konfidenzintervall; SD=Standardabweichung

Bimatoprost

Bimatoprost penetriert in vitro gut durch die menschliche Cornea und Sklera. Bei der Anwendung am Auge bei Erwachsenen ist die systemische Belastung durch Bimatoprost sehr gering, wobei eine Wirkstoffakkumulation ausbleibt. Nach einmal täglicher Gabe von je einem Tropfen 0,03 mg/ml Bimatoprost in beide Augen über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichung die Plasmaspitzenspiegel erreicht, innerhalb von 1,5 Stunden nach der Anwendung sank die Konzentration im Blut unter die Nachweisgrenze (0,025 ng/ml). Die Durchschnittswerte von C_max und AUC_{0-24 h} waren an Tag 7 und Tag 14 ähnlich (0,08 ng/ml bzw. 0,09 ng*h/ml). Dies lässt darauf schließen, dass sich in der ersten Woche der Anwendung am Auge ein Fließgleichgewicht der Bimatoprost-Konzentration eingestellt hatte.

Timolol

Die maximale Konzentration von Timolol im Kammerwasser wird bei topischer Applikation der Augentropfen nach etwa 1 Stunde erreicht. Die Dosis wird teilweise systemisch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird 10 bis 20 Minuten nach topischer Applikation eines Tropfens mit 5 mg/ml Timolol pro Auge einmal täglich (300 Mikrogramm/Tag) erreicht.

Verteilung

Bimatoprost

Die Verteilung von Bimatoprost ins Körpergewebe ist mäßig, das systemische Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt im Fließgleichgewicht 0,67 l/kg. Im menschlichen Blut wird Bimatoprost vor allem im Plasma gefunden. Die Plasmaproteinbindung von Bimatoprost liegt bei ca. 88 %.

Timolol

Die Plasmaproteinbindung von Timolol ist gering.

Biotransformation

Bimatoprost

Nach der Anwendung am Auge wird im zirkulierenden Blut vor allem unverändertes Bimatoprost gefunden. Bimatoprost wird dann durch Oxidation, N-Deethylierung und Glucuronidierung in eine Vielzahl von Metaboliten umgewandelt.

Timolol

Timolol wird weitgehend in der Leber abgebaut. Die Metabolisierung von Timolol erfolgt hautsächlich durch CYP2D6.

Elimination

Bimatoprost

Bimatoprost wird vorwiegend renal ausgeschieden. Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden bis zu 67 % einer intravenös verabreichten Dosis über den Urin und 25 % der Dosis über die Fäzes ausgeschieden. Die nach intravenöser Gabe bestimmte Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 45 Minuten; die Gesamt-Clearance aus dem Blut 1,5 l/h/kg.

Timolol

Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt ca. 4 bis 6 Stunden. Timolol und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Niere ausgeschieden.

Ältere Patienten

Bimatoprost

Nach zweimal täglicher Anwendung von Bimatoprost 0,3 mg/ml lag die mittlere AUC0-24 h bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit 0,0634 ng*h/ml signifikant höher als bei jungen gesunden Erwachsenen (0,0218 ng*h/ml). Diese Beobachtung ist jedoch klinisch nicht relevant, weil bei Älteren ebenso wie bei Jüngeren die systemische Exposition nach Anwendung am Auge sehr gering war. Es fanden sich keine Anzeichen einer Akkumulation von Bimatoprost im Blut und das Sicherheitsprofil war bei älteren und jüngeren Patienten gleich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsstudien am Auge mit wiederholter Anwendung einer fixen Kombination von Bimatoprost/Timolol mit höheren Konzentrationen der Wirkstoffe als in Duelym ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen. Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten ist gut belegt.

Bimatoprost

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Reproduktions- und Entwicklungsstudien an Nagern führte eine systemische Exposition, die um das 33- bis 41-fache über derjenigen lag, die nach Anwendung am Auge beim Menschen erreicht wird, speziesspezifisch zu Aborten und maternaler Toxizität (verkürzte Trächtigkeitsdauer, fetaler Tod und verringertes Körpergewicht der Jungtiere). Bei einer systemischen Exposition, die dem 103-fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach Verabreichung ins Auge entspricht, wurde bei Ratten keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet.

Nach oraler Behandlung mit Bimatoprost vom 7. Trächtigkeitstag bis zum 20. Laktationstag traten eine erhöhte Sterblichkeit und ein vermindertes Wachstum der Jungtiere auf. Die systemische Exposition war 41-mal so hoch wie diejenige, die beim Menschen nach Verabreichung ins Auge erreicht wurde. Es wurde festgestellt, dass Bimatoprost nach oraler Verabreichung in die Rattenmilch übergeht.

Bei Affen wurden in Studien zur Augentoxizität nach täglicher, okulärer Anwendung von Bimatoprostkonzentrationen ≥ 0,3 mg/ml über ein Jahr eine Zunahme der Irispigmentierung, sowie durch einen prominenten Sulcus oben und/oder unten und einen erweiterten Lidspalt des behandelten Auges gekennzeichnete, reversible, dosisabhängige periokuläre Veränderungen beobachtet. Es scheint, dass die verstärkte Irispigmentierung durch eine erhöhte Stimulation der Melaninproduktion in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht wird. Es wurden keine Funktionsbeeinträchtigungen oder mikroskopischen Veränderungen im Zusammenhang mit den periokulären Effekten beobachtet und der den periokulären Veränderungen zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Timolol

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Unerwünschte Wirkungen in Karzinogenitäts-, Reproduktions- und Entwicklungsstudien (d. h. verzögerte fetale Ossifikation, erhöhte fetale Resorptionen) wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der maximalen Exposition des Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet. Bei Ratten wurde bei Expositionen, die als ausreichend über der Exposition des Menschen liegend angesehen wurden, nach Verabreichung in die Augen keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet.

Augenverträglichkeit

Die Anwendung am Auge von Duelym bei Tieren einmal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen zeigte keine lokale oder systemische toxische Wirkung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol

Carbomer

Lysin-Monohydrat

Macrogol 4000

Natriumacetat-Trihydrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem Öffnen des Beutels: Einzeldosisbehältnisse innerhalb von 1 Monat verwenden. Nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnisses: Sofort verwenden und nach Gebrauch verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

Das Einzeldosisbehältnis im Beutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 Einzeldosisbehältnisse (LDPE) mit je 0,3 g Augengel, verpackt in Beuteln (Polyethylen/Aluminium/Polyethylen/PET).

Packungsgrößen: 10 (1x10), 30 (3x10) oder 90 (9x10) Einzeldosisbehältnisse.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Laboratoires THEA

Zone Industrielle du Brézet

12 rue Louis Blériot

63100 Clermont-Ferrand

Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

08.2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.