Fachinformation - Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/10 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/10 mg – Filmtabletten
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/20 mg – Filmtabletten
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/40 mg – Filmtabletten
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/80 mg – Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/10 mg – Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 10 mg Atorvastatin (als Calcium Trihydrat).
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/20 mg – Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 20 mg Atorvastatin (als Calcium Trihydrat).
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/40 mg – Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 40 mg Atorvastatin (als Calcium Trihydrat).
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/80 mg – Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 80 mg Atorvastatin (als Calcium Trihydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/10 mg – Filmtablette enthält 2,74 mg Lactose. Jede Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/20 mg – Filmtablette enthält 3,76 mg Lactose. Jede Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/40 mg – Filmtablette enthält 5,81 mg Lactose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/10 mg – Filmtabletten
Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von ca. 8,1 mm.
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/20 mg – Filmtabletten
Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit Abmessungen von ca. 11,6 mm x 7,1 mm.
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/40 mg – Filmtabletten
Weiße, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Abmessungen von ca. 16,1 mm x 6,1 mm.
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/80 mg – Filmtabletten
Gelbe, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit Abmessungen von ca. 19,1 mm x 7,6 mm.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hypercholesterinanämie
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist begleitend zu einer Diät als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten mit primärer (heterozygoter und homozygoter, familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie angezeigt, die bereits mit Atorvastatin und Ezetimib zusammen als Monopräparate in der gleichen Dosisstärke behandelt werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist 1 Filmtablette pro Tag. Die empfohlene maximale Dosis von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist 10 mg/80 mg pro Tag.
Der Patient soll eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten und diese Diät auch während der Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma fortsetzen.
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma eignet sich nicht zur Initialtherapie. Eine Initialtherapie oder eventuelle Dosisanpassungen sind nur mit den Monopräparaten vorzunehmen. Nach Einstellung auf die geeignete Dosis ist die Umstellung auf das Kombinationspräparat in der entsprechenden Stärke möglich.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten vor.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 7, siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) wird die Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma nicht empfohlen. Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Gleichzeitige Anwendung mit Gallensäure-bindenden Arzneimitteln
Die Einnahme von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma muss mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure-bindenden Arzneimittels erfolgen.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Bei Patienten, welche die Virostatika Elbasvir/Grazoprevir zur Behandlung von Hepatitis-C oder Letermovir zur Vorbeugung einer Cytomegalievirus-Infektion gemeinsam mit Atorvastatin einnehmen, ist eine Atorvastatin-Dosis von 20 mg/Tag nicht zu überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die Einnahme von Atorvastatin ist bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin einnehmen, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Art der Anwendung
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist zum Einnehmen. Die Filmtablette ist mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser) zu schlucken. Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma kann als Einzeldosis zu jeder Tageszeit (vorzugsweise aber immer zur gleichen Tageszeit) unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist in der Schwangerschaft, während der Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer, anhaltender Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes (ULN) sowie bei Patienten, die mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung von Hepatitis-C behandelt werden, kontraindiziert.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myopathie/Rhabdomyolyse
Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetmib ein Statin ein. Jedoch wurde Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib, sowie sehr selten nach gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit anderen Arzneimitteln, die für ein erhöhtes Rhabdomyolyserisiko bekannt sind, berichtet.
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und Myalgie, Myositis sowie Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Kreatininphosphokinase (CK)-Spiegel (˃ 10-Fache des oberen Normwertes, ULN), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist und zum Nierenversagen führen kann. In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen, einschließlich Atorvastatin, über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune mediated necrotising myopathy, IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika von IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatininkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung bereits bestehender Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8.). Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist bei einer Verschlimmerung der Symptome abzusetzen. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) angewendet wurde.
Vor Behandlungsbeginn
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolyse mit Vorsicht zu verschreiben. In folgenden Fällen ist die Kreatininkinase-Aktivität (ACPK) vor Behandlungsbeginn zu bestimmen: • eingeschränkte Nierenfunktion
- Hypothyreose
- erbliche Muskelerkrankungen in der Eigen- oder Familienanamnese • muskuläre Toxizität mit einem Statin oder Fibrat in der Anamnese
- Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder erheblicher Alkoholkonsum • ältere Patienten (> 70 Jahre); die Notwendigkeit einer solchen Messung ist zu erwägen, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolyse vorliegen • Umstände, bei denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel eintreten kann, wie beispielsweise Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen
In solchen Situationen werden eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung und eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen.
Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (> 5-Fache des oberen Normwertes, ULN) erhöht sind, ist die Therapie nicht zu beginnen.
Kreatinphosphokinase-Bestimmung
Die Kreatinphosphokinase (CK) soll nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstiegs gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (> 5-Fache des oberen Normwertes, ULN), sind zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchzuführen, um die Ergebnisse zu bestätigen.
Überwachung während der Therapie
Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der
Skelettmuskeln umgehend zu berichten; insbesondere, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen oder wenn die Muskelbeschwerden und Symptome nach Absetzen der Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma anhalten. • Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma auftreten, ist der CK-Wert zu messen. Wenn dieser wesentlich (> 5-Fache des oberen Normwertes, ULN) erhöht ist, ist die Therapie abzubrechen.
- Bei anhaltenden und starken Muskelbeschwerden ist auch dann ein Abbruch der Therapie zu erwägen, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (≤ 5-Fache des oberen Normwertes, ULN).
- Wenn die Symptome abgeklungen und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma oder einem anderen statinhaltigen Arzneimittel in der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung erwogen werden.
- Die Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma muss abgebrochen werden, wenn klinisch signifikant erhöhte CK-Werte auftreten (> 10-Fache des oberen Normwertes) oder wenn eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln
Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin - als Bestandteil von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie z. B. starke Hemmer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und bestimmte HIV-Protease Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir, Ledipasvir/sofosbuvir usw.). Darüber hinaus kann die Gefahr einer Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Fibrinsäurederivaten, Virostatika zur Behandlung von Hepatitis C (HCV) (z. B. Boceprevir, Telaprevir, Elbasvir/Grazoprevir), Erythromycin oder Ezetimib. Wenn möglich, sind alternative (nicht wechselwirkende) Therapiemaßnahmen statt dieser Arzneimittel in Erwägung zu ziehen.
In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma unumgänglich ist, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Komedikation durchgeführt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma empfohlen. Bei starken CYP3A4-Hemmern muss außerdem eine niedrigere Initialdosis von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma in Erwägung gezogen werden und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist nicht zusammen mit systemischen Darreichungsformen von Fusidinsäure anzuwenden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie mit Fusidinsäure. Sofern die systemische Anwendung von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination anwendeten, wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit tödlichem Ausgang, siehe Abschnitt 4.5). Der Patient ist darauf hinzuweisen, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn er Symptome von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerkt.
Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.
In Ausnahmefällen, in denen eine längere systemische Anwendung von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, ist eine gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma mit Fusidinsäure nur im Einzelfall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht zu ziehen.
Daptomycin
Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Atorvastatin und Ezetimib/Atorvastatin) mit Daptomycin berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bei alleiniger Anwendung Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es ist in Erwägung zu ziehen, bei Patienten, die Daptomycin anwenden, Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma vorübergehend auszusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Weitere Informationen zu dieser möglichen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Atorvastatin und Ezetimib/Atorvastatin) sowie weitere Hinweise zur Überwachung finden Sie in der Fachinformation von Daptomycin (siehe Abschnitt 4.5.).
Leberenzyme
In kontrollierten Studien zur gleichzeitigen Anwendung wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin anwendeten, Erhöhungen der Transaminasen (≥3-Fache des oberen Normwertes, ULN) in Folge beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Leberfunktionstests sind vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchzuführen. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten, sind Leberfunktionstests durchzuführen. Patienten, bei denen sich ein erhöhter Transaminasenspiegel entwickelt, sind zu überwachen bis sich die Werte wieder normalisieren. Falls die Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes, ULN, andauert, wird eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma emfpohlen.
Bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, ist Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma mit Vorsicht anzuwenden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer erhöhten Exposition gegenüber Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz wird die Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Fibrate
Die Sicherheit und Wirksamkeit der gemeinsamen Anwendung von Ezetimib mit Fibraten sind nicht erwiesen. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Ciclosporin
Eine Therapie mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma und Ciclosporin anwenden, sind die Ciclosporin-Konzentrationen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Antikoagulanzien
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma und Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Schlaganfallprävention durch aggressive Senkung des Cholesterinspiegels (SPARCL) Im Rahmen einer Post-hoc-Analyse verschiedener Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kürzlich einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, wurde eine höhere Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei Patienten, die initial mit 80 mg Atorvastatin behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo festgestellt. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die vor Studieneintritt bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall oder einen lakunären Infarkt hatten. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von 80 mg Atorvastatin bei Patienten mit vorausgegangenem hämorrhagischem Schlaganfall oder lakunären Infarkt ist unklar, und das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls muss vor dem Beginn der Behandlung sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Interstitielle Lungenkrankheit
Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und eine Verschlechterung des Allgemeinzustands (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, ist die Statintherapie abzubrechen.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Wirkstoffklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für Diabetes mellitus haben, Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch durch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und soll daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sind Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte zu überwachen.
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma enthält Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transportproteine (z. B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen und zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko führen. Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Atorvastatin und/oder möglicher Auswirkungen auf Enzyme oder Transportproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen von allen gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Bei gemeinsamer Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma
Ezetimib
Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die zunehmende Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von Ezetimib zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Ciclosporin: In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, führte eine Einzeldosis von 10 mg Ezetimib zu einem 3,4-fachen Anstieg der mittleren AUC von Gesamt-Ezetimib (Bereich von 2,3 bis 7,9-fach), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel anwendete, eine 12-fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf, im Vergleich zu gleichzeitigen Kontrollen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu im Mittel zu einer Vergrößerung der AUC von Ciclosporin um 15 % (Bereich: Verkleinerung um 10 % bis Vergrößerung um 5! % ) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es stehen keine Daten aus kontrollierten Studien über die Veränderung der Ciclosporin-Exposition durch die gemeinsame Anwendung mit Ezitimib bei Patienten nach einer Nierentransplantation zur Verfügung. Eine Therapie mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma und Ciclosporin anwenden, sind die Ciclosporin-Konzentrationen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diesen Erhöhungen keine klinische Bedeutung beigemessen wird, wird die gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma mit Fibraten nicht empfohlen.
Atorvastatin
Wirkung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel Atorvastatin
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat von MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hemmstoffe von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Atorvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, wie etwa Fibrinsäurederivate und Ezetimib, kann das Risiko erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
CYP3A4-Inhibitoren
Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich, ist die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, einigen Virostatika zur Behandlung von HCV (z. B. Elbasvir/Grazoprevir) und bestimmten HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.) zu vermeiden . In Fällen, in denen eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin nicht vermieden werden kann, ist eine niedrigere Initial- und Maximaldosis zu erwägen und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).
Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei Anwendung von Erythromycin zusammen mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko beobachtet. Es wurden keine Interaktionsstudien zu den Auswirkungen von Amiodaron oder Verapamil mit Atorvastatin durchgeführt. Amiodaron und Verapamil sind bekannte CYP3A4-Hemmer, und eine gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma kann daher zu einer erhöhten Atorvastatin Exposition führen. Deshalb ist bei einer gleichzeitigen Anwendung mit einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer eine niedrigere Maximaldosis von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma zu erwägen und es wird eine entsprechende klinische Überwachung des Patienten empfohlen. Nach Behandlungsbeginn oder einer Dosisanpassung des Hemmstoffs wird eine entsprechende klinische Kontrolle empfohlen.
BCRP (Breast Cancer Resistent Protein)-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. In Abhängigkeit von der verordneten Dosis ist deshalb eine Dosisanpassung von Atorvastatin in Erwägung zu ziehen. Die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin um das 1,9-Fache (siehe Tabelle 1). Demzufolge ist eine Tageshöchstdosis von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/20 mg bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir und Grazoprevir anwenden, nicht zu überschreiten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Induktoren von Cytochrom-P450 3A4
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P450 3A4 (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Cytochrom-P4503A4-Induktion und Hemmung des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1) wird die zeitgleiche Anwendung von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Anwendung von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin verbunden war. Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sind die Patienten sorgfältig hinsichtlich der Wirksamkeit zu überwachen.
Inhibitoren von Transportern
Hemmstoffe von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Letermovir) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportern auf die Konzentration von Atorvastatin in Hepatozyten sind nicht bekannt. Falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).
Die Anwendung von Atorvastatin bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Gemfibrozil/Fibrinsäurederivate: Die Anwendung von Fibraten allein wird gelegentlich mit muskulären Nebenwirkungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fibrinsäurederivaten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten derartiger Nebenwirkungen erhöht sein.
Ezetimib: Die alleinige Anwendung von Ezetimib wird mit dem Auftreten von muskulären Nebenwirkungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Risiko für das Auftreten derartiger Nebenwirkungen erhöht sein. Es wird eine angemessene klinische Überwachung des Patienten empfohlen.
Colestipol: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Anwendung von Colestipol zusammen mit Atorvastatin vermindert (relative Atorvastatin-Konzentration: 0,74). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Colestipol größer als bei alleiniger Anwendung der jeweiligen Arzneimittel.
Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit noch nicht bekannt. Bei Patienten, die diese Kombination anwendeten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit tödlichem Ausgang). Sofern eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die Behandlung mit Atorvastatin während der gesamten Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).
Colchicin: Obwohl keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Colchicin durchgeführt wurden, sind Fälle von Myopathie bekannt, bei denen Atorvastatin gleichzeitig mit Colchicin angewendet wurde. Atorvastatin und Colchicin dürfen nur mit besonderer Vorsicht zusammen verschrieben werden.
Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von HMG-CoA-Reduktasehemmern und Daptomycin erhöht sein. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma bei Patienten, die Daptomycin anwenden, vorübergehend auszusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).
Boceprevir: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Boceprevir war die Exposition mit Atorvastatin erhöht. Sofern eine gemeinsame Anwendung mit Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma erforderlich ist, ist die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma zu beginnen. Die Dosis ist unter sicherheitsbezogener Überwachung bis zur erwünschten klinischen Wirkung nach oben zu titrieren, ohne jedoch eine Tageshöchstdosis von 10 mg/20 mg zu überschreiten. Bei Patienten, die bereits Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma einnehmen, ist die Tageshöchstdosis von 10 mg/20 mg Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma während einer gleichzeitigen Behandlung mit Boceprevir nicht zu überschreiten. Wirkungen von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Ezetimib
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450- Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden. In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
Antikoagulanzien: In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib einnahmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma und Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Atorvastatin
Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von 10 mg Atorvastatin und mehreren Dosen Digoxin erhöhte sich die Steady-State-Plasmakonzentration von Digoxin geringfügig. Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, sind deshalb entsprechend zu überwachen.
Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin zusammen mit oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Norethisteron und Ethinylestradiol.
Warfarin: In einer klinischen Studie bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Warfarin führte die gleichzeitige Einnahme von 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin während der ersten 4 Behandlungstage zu einer leichten Verkürzung der Prothrombinzeit um ca. 1,7 Sekunden, die innerhalb von 15 Tagen Anwendung von Atorvastatin wieder Normalwerte erreichte. Obwohl nur in sehr seltenen Fällen über klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien berichtet wurde, ist bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ einnehmen, vor der ersten Anwendung von Atorvastatin und während der ersten Therapiephase die Prothrombinzeit so häufig zu bestimmen, dass sichergestellt ist, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit auftritt. Wenn dann eine stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ üblich ist, kontrolliert werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin verändert oder die Therapie abgebrochen wird, ist in gleicher Weise zu verfahren. Bei Patienten ohne Antikoagulanzientherapie wurde Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.
Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel und Dosierung | Atorvastatin |
| Dosis (mg) | AUC- Verhältnis | Klinische Empfehlungen# | |
Tipranavir 500mg zweimal täglich/Ritonavir 200 mg zweimal täglich, 8 Tage (Tag 14 bis 21) | 40 mg and Tag 1, 10 mg an Tag 20 | 9,4 | Falls eine gleichzeitige Anwendung mit Atorvastatin notwendig ist, 10 mg/Tag Atorvastatin nicht überschreiten. Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen. |
| Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden, 10 Tage | 20 mg als Einmalgabe | 7,9 | |
Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, gleichbleibende Dosis | 10 mg einmal täglich über 28 Tage | 8,7 | |
Lopinavir 400 mg zweimal täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 14 Tage | 20 mg einmal täglich über 4 Tage | 5,9 | Falls eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin- Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren Atorvastatin-Dosen wird eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen. |
| Clarithromycin 500 mg zweimal täglich, 9 Tage | 80 mg einmal täglich über 8 Tage | 4,5 | |
Saqinavir 400 mg zweimal täglich/Ritonavir (300 mg zweimal täglich von Tag 5 bis 7, Erhöhung auf 400 mg zweimal tägloch an Tag 8), an den Tagen 4 bis 18, jeweils 30 Minuten nach der Atorvastatin-Dosis | 40 mg einmal täglich über 4 Tage | 3,9 | Falls eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin- Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 40 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. |
Darunavir 300 mg zweimal täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 9 Tage | 10 mg einmal täglich über 4 Tage | 3,4 | |
| Itraconazol 200 mg einmal täglich, alle 4 Tage | 40 mg als Einzeldoses | 3,3 | |
Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 14 Tage | 10 mg einmal täglich über 4 Tage | 2,5 | |
| Fosamprenavir 1400 mg zweimal täglich, 14 Tage | 10 mg einmal täglich über 4 Tage | 2,3 | |
| Letermovir 480 mg einmal täglich, 10 Tage | 20 mg als Einzeldosis | 3,29 | Bei gleichzeitiger Anwendung mit Präparaten, die Letermovir enthalten, ist eine Atorvastatin-Tagesdosis von 20 mg nicht zuüberschreiten. |
| Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich, 14 Tage | 10 mg einmal täglich über 28 Tage | 1,74 | Keine besonderen Empfehlungen. |
Elbasvir 50 mg einmal täglich/Grazoprevir 200 mg einmal täglich, 13 Tage | 10 mg Einzeldosis | 1,95 | Bei gleichzeitiger Anwendung mit Präpareten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist eine Atorvastatin-Tagedosis von 20 mg nicht zu überschreiten. |
Glecaprevir 400 mg einmal täglich/Pibrentasvir 120 mg einmal täglich, 7 Tage | 10 mg einmal täglich über 7 Tage | 8,3 | Die gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). |
| Grapefruitsaft, 240 ml einmal täglich* | 40 mg als Einzeldosis | 1,37 | Die gleichzeitige Einnahme großer Mengen an Grapefruitsaft zusammen mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. |
| Diltiazem 240 mg einmal täglich, 28 Tage | 40 mg als Einzeldosis | 1,51 | Nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung von Diltiazem wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. |
| Erythromycin 500 mg viermal täglich, 7 Tage | 10 mg als Einzeldosis | 1,33 | Es werden eine niedrigere Maximaldosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. |
| Amlodipin 10 mg als Einmalgabe | 80 mg als Einzeldosis | 1,18 | Keine besonderen Empfehlungen. |
| Cimetidin 300 mg viermal täglich, 2 Wochen | 10 mg einmal täglich über 2 Wochen | 1,00 | Keine besonderen Empfehlungen. |
| Colestipol 10 mg zweimal täglich, 24 Wochen | 40 mg einmal täglich über 8 Wochen | 0,74** | Keine besonderen Empfehlungen. |
Antazidasuspension aus Magnesium- und Aluminiumhydroxid, 30 ml viermal täglich, 17 Tage | 10 mg einmal täglich über 15 Tage | 0,66 | Keine besonderen Empfehlungen. |
| Efavirenz 600 mg einmal täglich, 14 Tage | 10 mg über 3 Tage | 0,59 | Keine besonderen Empfehlungen. |
| Rifampin 600 mg einmal täglich, 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung) | 40 mg als Einzeldosis | 1,12 | Falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin zusammen mit Rifampin unter klinischer Überwachung empfohlen. |
| Rifampin 600 mg einmal täglich, 5 Tage (getrennte Verabreichung) | 40 mg als Einzeldosis | 0,20 | |
| Gemfibrozil 600 mg zweimal täglich, 7 Tage | 40 mg als Einzeldosis | 1,35 | Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. |
| Fenofibrat 160 mg einmal täglich, 7 Tage | 40 mg als Einmalgabe | 1,03 | Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. |
| Boceprevir 800 mg dreimal täglich 7 Tage | 40 mg als Einmalgabe | 2,3 | Er werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Die Atorvastatin-Dosis soll bei gleichzeitiger Gabe von Boceprevir 20 mg täglich nicht überschreiten. |
| Ledipasvir + Sofusbuvir | Nicht bekannt | ↑ Statine | Wechselwirkungen mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern und Ledipasvir+Sofusbuvir können nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen mit Ledipasvir+Sofusbuvir sollte eine Verringerung der Statindosis in Betracht gezogen und eine sorgfältige Überwachung hinsichtlich Nebenwirkungen der Statins erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). |
& Angabe als Verhältnis der Behandlungen (gleichzeitig angewendete Arzneimittel plus
Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine).
# Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5
* Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die
Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Grapefruitsaft (240 ml) führte darüber hinaus zu einer 20,4 %igen Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5fache sowie die AUC der aktiven (Atorvastatin und Metaboliten) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren um das 1,3fache.
** Verhältnis basierend auf einer einzelnen Probe 8 bis 16 Stunden nach der Dosierung.
Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
| Atorvastatin und Dosierung | Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel | ||
| Arzneimittel/Dosierung (mg) | AUC&- Verhältnis | Klinische Empfehlungen | |
| 80 mg einmal täglich über 10 Tage | Digoxin 0,25 mg einmal täglich, 20 Tage | 1,15 | Patienten, die Digoxin einnehmen, sind in geeigneter Weise zu überwachen. |
| 40 mg einmal täglich über 22 Tage | Orales Kontrazeptivum einmal täglich, 2 Monate -Norethindron 1 mg -Ethinylestradiol 35 µg | 1,28 1,19 | Keine besonderen Empfehlungen. |
| 80 mg einmal täglich über 15 Tage | *Phenazon 600 mg als Einzeldosis | 1,03 | Keine besonderen Empfehlungen. |
| 10 mg als Einmalgabe | Tipranavir 500 mg zweimal | 1,08 | Keine besonderen Empfehlungen. |
| täglich/Ritonavir 200 mg zweimal täglich, 7 Tage | |||
10 mg einmal täglich über 4 Tage | Fosamprenavir 1400 mg zweimal täglich, 7 Tage | 0,73 | Keine besonderen Empfehlungen. |
10 mg einmal täglich über 4 Tage | Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 14 Tage | 0,99 | Keine besonderen Empfehlungen. |
& Angabe als Verhältnis der Behandlungen (gleichzeitig angewendete Arzneimittel plus
Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine).
* Bei gleichzeitiger Anwendung von Mehrfachdosen von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur
Geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Pheanzon.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma in der Schwangerschaft vor.
Atorvastatin
Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fötus die Konzentration von Mevalonat, einem Vorprodukt der Cholesterinbiosynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das Absetzen einer lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft hat für gewöhnlich nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko verbunden mit einer primären Hypercholesterinämie haben.
Ezetimib
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien zur Anwendung von Ezetimib in der Monotherapie ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryofötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma ist während der Stillzeit kontraindiziert.
Atorvastatin
Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3).
Ezetimib
Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma auf die menschliche Fertilität vor.
In tierexperimentellen Studien hatten Atorvastatin oder Ezetimib keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über Schwindel berichtet wurde.
4.8 Nebenwirkungen
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklas se | Nebenwirkung | Häufigkeit | ||
| Atorvastat in | Ezetimib | Ezetimib + Statin | ||
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nasopharyngitis | Häufig | - | - |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie | Selten | Nicht bekannt * | - |
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergische Reaktionen | Häufig | - | - |
| Anaphylaktische Reaktionen | Sehr selten | - | - | |
| Überempfindlichkeitsreaktionen , einschließlich Urtikaria, Anaphylaxie und Angioödem | - | Nicht bekannt* | - | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen | Hyperglykämie | Häufig | - | - |
Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie | Gelegentli ch | - | - | |
| Verminderter Appetit | - | Gelegentli ch | - | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Albträume, Schlaflosigkeit | Gelegentli ch | - | - |
| Depression | - | Nicht bekannt* | - | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Häufig | - | Häufig |
| Schwindel | Gelegentli ch | Nicht bekannt* | - | |
| Hypoästhesie, Störung der Geschmackswahrnehmung, Amnesie | Gelegentli ch | - | - | |
| Parästhesien | Gelegentli ch | Nicht bekannt* | Gelegentli ch | |
| Periphere Neuropathie | Selten | - | - | |
| Myasthenia gravis | Nicht bekannt* | - | Nicht bekannt* | |
| Augenerkrankung en | Verschwommenes Sehen | Gelegentli ch | - | - |
| Sehstörungen | Selten | - | - | |
| Okuläre Myasthenie | Nicht bekannt* | - | Nicht bekannt* | |
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | Gelegentli ch | - | - |
| Hörverlust | Sehr selten | - | - | |
| Gefäßerkrankunge n | Hitzewallung, Hypertonie | - | Gelegentli ch | - |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten | Häufig | - | - |
| Husten | - | Gelegentli ch | - | |
| Dyspnoe | - | Nicht bekannt* | - | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts | Flatulenz, Diarrhö | Häufig | Häufig | - |
| Obstipation | Häufig | Nicht bekannt* | - | |
| Übelkeit, Dyspepsie | Häufig | Gelegentli ch | - | |
| Erbrechen, Aufstoßen | Gelegentli ch | - | - | |
| Pankreatitis | Gelegentli ch | Nicht bekannt* | - | |
| Abdominale Schmerzen | Gelegentli ch | Häufig | - | |
| Gastroösophageale Refluxkrankheit | - | Gelegentli ch | - | |
| Trockener Mund, Gastritis | - | - | Gelegentli ch | |
Leber- und Gallenerkrankung en | Hepatitis | Gelegentli ch | Nicht bekannt* | - |
| Cholestase | Selten | - | - | |
| Leberversagen | Sehr selten | - | - | |
| Cholelithiasis, Cholecystitis | - | Nicht bekannt* | - | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebe s | Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus | Gelegentli ch | - | Gelegentli ch |
| Alopezie | Gelegentli ch | - | - | |
| Andioödem, bullöse Dermatitis einschl. Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse | Selten | - | - |
| Erythema multiforme | Selten | Nicht bekannt* | - | |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkranku ngen | Arthralgie, Muskelspasmen | Häufig | Gelegentli ch | - |
| Gelenksschwellung | Häufig | - | - | |
Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen | Häufig | - | Gelegentli ch | |
| Muskelermüdung | Gelegentli ch | - | - | |
| Muskelschwäche | Gelegentli ch | - | Gelegentli ch | |
| Nackenschmerzen | Gelegentli ch | Gelegentli ch | - | |
| Myalgie | Häufig | Nicht bekannt* | Häufig | |
| Myositis, Tendopathie (gelegentlich erschwert durch Sehnenruptur) | Selten | - | - | |
Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie | Nicht bekannt | - | - | |
| Myopathie/Rhybdomyolyse/Mu skelriss | Selten | Nicht bekannt* | - | |
| Lupus-ähnliches Syndrom | Sehr selten | - | - | |
Erkrankungen der Geschlechtsorgan e und der Brustdrüse | Gynäkomastie | Sehr selten | - | - |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Periphere Ödeme | Gelegentli ch | - | Gelegentli ch |
| Asthenie | Gelegentli ch | Nicht bekannt* | Gelegentli ch | |
| Brustschmerzen | Gelegentli ch | Gelegentli ch | - | |
| Erschöpfung (Fatigue) | Gelegentli ch | Häufig | - | |
| Unwohlsein, Fieber | Gelegentli ch | - | - | |
| Schmerzen | - | Gelegentli ch | - | |
| Untersuchungen | Anormaler Leberfunktionstest, erhöhte Kreatininphosphokinase im Blut | Häufig | - | - |
| Positiver Test auf weiße Blutzellen im Urin | Gelegentli ch | - | - | |
| Erhöhung der ALT und/oder AST | - | Gelegentli ch | Häufig | |
CK-Erhöhungen im Blut, Erhöhung der Gamma- Glutamyltransferase, anormale Leberfunktionswerte | - | Gelegentli ch | - |
* Erfahrung nach Markteinführung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet: • Störung der Sexualfunktion
- Depression
in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit
(siehe Abschnitt 4.4)
- Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie in der Anamnese)
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
4.9 Überdosierung
Im Fall einer Überdosierung sind symptomatische und unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die CK-Serumspiegel zu überwachen.
Ezetimib
In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden über 14 Tage wie bzw. 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie über 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet, die meist nicht von Nebenwirkungen begleitet waren. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
Atorvastatin
Aufgrund der beträchtlichen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin ist eine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Ausscheidung durch Hämodialyse nicht zu erwarten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Kombinationen ATC-Code: C10BA05
Wirkmechanismus
Hohe Cholesterinwerte im Blut entstehen bei der intestinalen Resorption und der endogenen Biosynthese von Cholesterin. Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma enthält Ezetimib und Atorvastatin, zwei lipidsenkende Wirkstoffe mit komplementären Wirkmechanismen.
Ezetimib
Ezetimib gehört einer neuen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. Ezetimib ist nach Einnahme wirksam, seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen cholesterinsenkender Stoffe (z. B. Statine, Gallensäurebinder [Harze], Fibrinsäurederivate und Pflanzenstanole). Der molekulare Angriffspunkt von Ezetimib ist der Steroltransporter NiemannPick-C1-Like 1 (NPC1L1), der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.
Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung. In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %.
Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.
Atorvastatin
Atorvastatin ist im Gegensatz dazu ein selektiver und kompetitiver Inhibitor der Cholesterin Biosynthese in der Leber. Atorvastatin hemmt die HMG-CoA-Reduktase, ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym, das die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins, katalysiert. In der Leber werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL), sogenannte Transportproteine, eingebaut. Diese werden zum weiteren Transport von Cholesterin in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.
Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der Cholesterinbiosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl der LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende Arzneimittel anspricht.
In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Verminderung der Konzentrationen von Gesamtcholesterin (30 % - 46 %), LDL-Cholesterin (41 % - 61 %), Apolipoprotein B (34 % - 50 %) und Triglyzeriden (14 % - 33 %) führt und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.
Das Kombinationspräparat reduziert daher erhöhte Konzentrationen von Gesamtcholesterin (Gesamt C), LDL-C, Apolipoprotein B (Apo B), Triglyzeriden (TG) und Non-High-Density-Lipoprotein Cholesterin (non-HDL-C), und erhöht High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) durch die duale Hemmung der Cholesterin-Resorption und -Synthese.
Klinische Wirksamkeit
Primäre Hypercholesterinämie
In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 148 Männer und Frauen mit primärer Hypercholesterinämie und koronarer Herzkrankheit (KHK) randomisiert und erhielten 6 Wochen lang entweder eine Behandlung mit Ezetimib (EZE) 10 mg + Atorvastatin (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72) oder Placebo/Atorvastatin 10 mg (ATV; n = 76). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die mittlere prozentuale Veränderung des Low-Density Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) vom Ausgangswert bis zum Studienendpunkt. Nach 6 Wochen zeigte sich unter EZE + ATV eine signifikant größere angepasste mittlere Veränderung des LDL-C im Vergleich zur ATV-Monotherapie (-50,5 % vs. -36,5 %; p < 0,0001), was einer zusätzlichen Senkung des LDL-C um 14,1 % (95 %-KI: -17,90, -10,19) entspricht. Ein signifikant höherer Anteil der Patienten unter EZE + ATV erreichte das neue von der Joint British Societies (JBS 2) empfohlene LDL-C-Ziel von < 2 mmol/l (62 % vs. 12 % mit ATV allein; p < 0,0001) und den JBS 2- Mindestbehandlungsstandard von < 3 mmol/l (93 % vs. 79 % mit ATV allein). Bei Patienten, die EZE + ATV erhielten, war die Wahrscheinlichkeit, die LDL-C-Ziele zu erreichen, 12-mal höher (Odds-Verhältnis: 12,1; 95 %-KI: 5,8, 25,1; p < 0,0001) als bei Patienten, die eine ATV-Monotherapie erhielten.
In einer Meta-Analyse (KI, 2018) der Kombinationstherapie von Ezetimib und Atorvastatin und der Atorvastatin-Monotherapie wurden 17 randomisierte, parallele Gruppenstudien mit 5.206 Teilnehmern analysiert. Bei allen Studien handelte es sich um randomisierte, Parallelgruppenstudien von mehr als 4 Wochen Dauer und 9 Studien waren doppelblind. In die Studien wurden Patienten mit einem LDL-C-Wert > 70 mg/dl (hohes KHK-Risiko) oder mit Hypercholesterinämie eingeschlossen. Siebzehn Studien untersuchten die Veränderung von LDL-C, HDL-C und TC, während 15 Studien die TG-Veränderungen berichteten. Außerdem wurden vier Dosisvergleiche eingeschlossen: die Kombinationstherapie von Ezetimib (10 mg) und Atorvastatin (10 mg) (E10 + A10) versus Atorvastatin (20 mg) Monotherapie (A20); E10 + A10 vs. A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. Im Vergleich zur Atorvastatin-Monotherapie war die Gesamtwirksamkeit der Kombinationstherapie von Ezetimib und Atorvastatin zur Senkung von LDL-C (MD = -15,38, 95 %- KI: -16,17 bis -14,60; I2 = 26,2 %, n = 17 Studien), TC (MD = -9,51, 95 %-KI: -10,28 bis -8,74; I2 = 33,7 %, n = 17 Studien) und TG (MD = -6,42, 95 %-KI: -7,78 bis -5,06; I2 = 0 %, n = 15 Studien) und die Erhöhung von HDL-C (MD = 0,95, 95 %-KI: 0,34 bis 1,57; I2 = 0 %, n = 17 Studien) signifikant.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Es konnte gezeigt werden, dass das Kombinationspräparat bioäquivalent zu der gemeinsamen Anwendung von vergleichbaren Dosen von Ezetimib und Atorvastatin ist.
Resorption
Ezetimib
Nach oraler Anwendung wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (cmax) wird nach 1 - 2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4 - 12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es als 10 mg Tablette angewendet wurde.
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (cmax) werden nach 1 - 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis an. Nach oraler Anwendung sind Atorvastatin Tabletten im Vergleich zu einer oralen Lösung zu 95 - 99 % bioverfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt annähernd 12 % und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.
Verteilung
Ezetimib
Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88 - 92 % an Plasmaproteine gebunden.
Atorvastatin
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter. Atorvastatin wird zu ≥ 98 % an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation
Ezetimib
Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10 - 20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80 - 90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Atorvastatin
Atorvastatin wird vom Cytochrom-P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Produkte zum Teil durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase werden den aktiven Metaboliten zugewiesen.
Elimination
Ezetimib
Nach oraler Anwendung einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
Atorvastatin
Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic-anion transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat der Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten. Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 - 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt. Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.
Ezetimib
Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern ≥ 6 Jahren ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Kinder < 6 Jahren liegen nicht vor. Die klinischen Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie.
Atorvastatin
In einer offenen Studie über 8 Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter: 6 - 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium 2 (n = 24) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C von ≥ 4 mmol/l einmal täglich entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin als Kautablette oder mit 10 bis 20mg Atorvastatin-Tabletten, behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariable im populations-pharmakokinetischem Modell von Atorvastatin. Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie die bei Erwachsenen. Über den gesamten Konzentrationsbereich von Atorvastatin und O-Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und TC beobachtet.
Ältere Patienten
Ezetimib
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18 - 45 Jahre). Die Senkung von LDL-Cholesterin und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar.
Atorvastatin
Der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.
Eingeschränkte Leberfunktion
Ezetimib
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 - 9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden.
Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Atorvastatin
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind deutlich erhöht (cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit einer chronischen, durch Alkohol bedingten Lebererkrankung (Child-Pugh B).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Ezetimib
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie, u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
Atorvastatin
Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten oder ihre Wirkungen auf die Lipide.
Geschlecht
Ezetimib
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.
Atorvastatin
Die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer cmax- und ca. 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
SLCO1B1-Polymorphismus
Atorvastatin
Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe einschließlich Atorvastatin geschieht u. a. über den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphie besteht das Risiko einer erhöhten Aufnahme von Atorvastatin, was zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Ein Polymorphismus in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC), führt, im Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT), zu einer 2,4-fach höheren Atorvastatin-Exposition (AUC). Bei diesen Patienten ist darüber hinaus eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin möglich. Eventuelle Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Ezetimib
In tierexperimentellen Studien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer einjährigen Studie an Hunden wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden. Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Ezetimib verliefen negativ. Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen nach Mehrfachgabe von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.
Atorvastatin
In vier In-vitro-Tests und einem In-vivo-Testsystem zeigte Atorvastatin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen. Bei Mäusen kann es jedoch bei hohen Dosen (die zu einer 6- bis 11-fach höheren AUC0-24h führen, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und zu hepatozellulären Karzinomen bei den weiblichen Tieren. Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und war nicht teratogen. Bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Kaninchen eine fötotoxische Wirkung beobachtet. Bei einer Exposition des Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen kam es bei Ratten zu einer verzögerten Entwicklung und einer verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die Atorvastatin-Konzentrationen sind bei Ratten im Plasma und der Milch ähnlich. Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt.
Gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Statinen
In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Statinen (einschließlich Atorvastatin) wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die typischerweise im Zusammenhang mit Statinen auftreten. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt, als sie bei alleiniger Anwendung von Statinen beobachtet werden. Dies wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung zurückgeführt. Derartige Wechselwirkungen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Mehrfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20-facher AUC-Level für Statine und 500- bis 2.000-facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten). In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl von Schwanzwirbeln) beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Effekten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose 101 (E 460)
Mannitol (E 421)
Calciumcarbonat (E 170)
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Polysorbat 80 (E 433)
Eisenoxid gelb (E 172)
Magnesiumstearat (E 470b)
Povidon K29/32 (E 1201)
Natriumdodecylsulfat (E 487)
Filmüberzug:
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg – Filmtabletten – Opadry Weiß OY-L-28900 bestehend aus:
Lactose Monohydrat
Hypromellose 2910 (E 464)
Titandioxid (E 171)
Macrogol 4000 (E 1521)
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/80 mg – Filmtabletten – DrCoat FCU bestehend aus: Hypromellose 2910 (E 464)
Titandioxid (E 171)
Talkum (E 553b)
Macrogol 400
Eisenoxid gelb (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg – Filmtabletten: OPA/Al/PVC//Al-Blisterpackungen mit 10, 30, 90 und 100 Filmtabletten. OPA/Al/PVC//Al perforierte Einzeldosisblisterpackungen mit 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Filmtablette.
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/80 mg – Filmtabletten:
OPA/Al/PVC//Al-Blisterpackungen mit 10, 30, Bündelpackungen mit 90 (2 Packungen zu 45 Filmtabletten) und Bündelpackungen mit 100 (2 Packungen zu 50 Filmtabletten) Filmtabletten. OPA/Al/PVC//Al perforierte Einzeldosisblisterpackungen mit 10 x 1, 30 x 1, Bündelpackungen mit 90 x 1 (2 Packungen zu 45 x 1 Filmtablette) und Bündelpackungen mit 100 x 1 (2 Packungen zu 50 x 1 Filmtablette) Filmtablette.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
1A Pharma GmbH, Jakov-Lind-Straße 5 Top 3.05, 1020 Wien, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/10 mg – Filmtabletten Z.Nr.: 140861 Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/20 mg – Filmtabletten Z.Nr.: 140862 Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/40 mg – Filmtabletten Z.Nr.: 140863 Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/80 mg – Filmtabletten Z.Nr.: 140864
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 22.10.2021
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2023
REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.