Inegy 10 mg/10 mg - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Inegy mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelvinafir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) sowie mit Ciclosporin, Danazol und Gemfibrozil. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund des in Inegy enthaltenen Wirkstoffs Simvastatins ist das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Dosen von Inegy (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann bei gleichzeitiger Gabe mit Fusidinsäure erhöht sein. Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Inegy erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist in Bezug auf CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Inegy mit Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelvinafir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat beinhalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Ist eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC ca. um das 5-Fache oder mehr erhöhen) unvermeidbar, muss die Therapie mit Inegy während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines anderen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Inegy mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Der gleichzeitige Genuss von Grapefruitsaft ist während der Behandlung mit Inegy zu vermeiden.

Simvastatin darf nicht zusammen mit systemischen Darreichungsformen von Fusidinsäure gegeben werden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Therapie mit Fusidinsäure. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige mit Todesfolge) (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden wenn sie jegliche Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen werden. Sollte in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig sein, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Inegy mit Fusidinsäure nur im Einzelfall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von höheren Inegy Dosen als 10 mg/20 mg pro Tag mit lipidsenkenden Dosen von Niacin (> 1 g/Tag) ist zu vermeiden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Selten standen Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gleichzeitigen Verabreichung eines HMG-CoA-Hemmers und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1g/Tag) in Verbindung. Jedes dieser Arzneimittel kann bereits bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf die kardiovaskuläre Situation beobachtet.

Ärzte, die eine Kombinationsthe­rapie mit Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1 g/Tag) bzw. Niacin-hältigen Arzneimitteln in Erwägung ziehen, müssen demzufolge den möglichen Nutzen sorgfältig gegen die potentiellen Risiken abwägen und die Patienten hinsichtlich irgendwelcher subjektiver und objektiver Symptome wie Muskelschmerzen, -ziehen oder -schwäche sorgfältig überwachen, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate und wenn die Dosis einer der Arzneimittel erhöht wird.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nikotinsäure/La­ropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffrei­setzung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Inegy und Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Die Kombination von Inegy in Dosen über 10 mg/20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit HoFH ist eine gemeinsame Anwendung von Inegy in höheren Dosen als 10 mg/40 mg täglich und Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die gleichzeitig mit Inegy, vor allem Inegy in hohen Dosen, andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Wird Inegy gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor (Substanzen, welche die AUC ca. um das 2 – 5-Fache erhöhen) gegeben, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4 Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen eine Maximaldosis von 10 mg/20 mg Inegy nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP – „Breast Cancer Resistant Protein“) Efflux Transporters. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit von der verordneten Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht. Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von Inegy 10 mg/20 mg bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer gemeinsamen Verabreichung von Inegy und Fibraten wurde nicht untersucht. Wird Simvastatin gleichzeitig mit Fibraten (insbesondere Gemfibrozil) verabreicht, besteht ein erhöhtes Myopathie-Risiko. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Inegy und Gemfibrozil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ebenfalls wird daher die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvas­tatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Inegy bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko. Ziehen Sie die Fachinformation von Daptomycin heran, um weitere Informationen bezüglich dieser potenziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvas­tatin) und weitere Empfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Leberenzyme

In kontrollierten klinischen Studien zur Ko-Administration wurden bei Patienten, die Simvastatin zusammen mit Ezetimib erhielten, Erhöhungen der Transaminasenwerte (> dem 3-fachen des oberen Normwertes) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

In der IMPROVE-IT-Studie erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Inegy 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder Simvastatin 40 mg einmal täglich (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem 3-fachen des ULN) 2,5 % in der Inegy-Gruppe und 2,3 % in der Simvastatin-Gruppe (siehe Abschnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder Inegy 10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mediane Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) unter Inegy 0,7 % und 0,6 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Es werden daher vor Beginn der Behandlung mit Inegy Leberfunktionstests empfohlen und danach immer dann, wenn sie klinisch angezeigt sind. Bei Patienten, deren Dosis auf 10 mg/80 mg titriert wird, sind zusätzlich vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach der Dosiserhöhung auf 10 mg/80 mg und danach in regelmäßigen Abständen (z. B. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahrs zu testen. Besondere Aufmerksamkeit ist auf Patienten zu richten, die während der Therapie erhöhte Transaminasen­spiegel entwickeln. Bei diesen Patienten sind die Messungen umgehend zu wiederholen und häufiger durchzuführen. Schreiten die Transaminasener­höhungen weiter fort, insbesondere bis zum Dreifachen des oberen Normwerts und persistieren, ist das Arzneimittel abzusetzen. Es sollte beachten werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter Myopathie/Rhab­domyolyse ).

Selten wurde bei Patienten nach Markteinführung, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sollten während der Behandlung mit Inegy schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Inegy nicht fortgesetzt werden.

Inegy ist mit Vorsicht bei Patienten zu verabreichen, die in erheblichen Mengen Alkohol zu sich nehmen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da die Wirkung einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung nicht bekannt ist, wird Inegy für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Diabetes mellitus

Es liegen Hinweise vor, dass Arzneimittel aus der Klasse der Statine den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes, Hyperglykämien verursachen, die eine gängige Diabetesbehandlung erfordern. Die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt jedoch dieses Risiko und dies sollte daher kein Grund für den Abbruch einer Statin-Behandlung sein. Risiko-Patienten (Nüchtern-Glukose von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sind entsprechend der nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie in einer kontrollierten klinischen Studie an heranwachsenden Jungen (Tanner Stadium II oder darüber) und Mädchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.

In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen oder Mädchen erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Dauer des Menstruationszyklus der Mädchen. Jedoch wurde die Auswirkung von Ezetimib über einen längeren Zeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10–17 Jahren nicht untersucht.

Ezetimib wurde nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Langzeitwirkung einer Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Fibrate

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und 4.5).

Antikoagulanzien

Wird Inegy zusätzlich zu Warfarin, anderen Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ oder Fluindion verabreicht, ist die International Normalized Ratio (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenerkrankung

Unter einigen Statinen einschließlich Simvastatin wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet, insbesondere bei einer Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8.). Bestehende Anzeichen können Dyspnoe. nicht-produktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) sein. Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, ist die Therapie mit Inegy abzubrechen.

Sonstiger Bestandteil

Patienten mit der seltenen, erblich bedingten Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Inegy enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu natriumfrei.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder

Transportermecha­nismen (z.B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen und zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse­risiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Simvastatin und/oder möglicher Auswirkungen auf Enzyme oder Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen aller gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, ist während einer gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin mit Fibraten erhöht. Außerdem kommt es zu einer pharmakokinetischen Interaktion zwischen Simvastatin und Gemfibrozil, die zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin führt (siehe unten „Pharmakokinetische Wechselwirkungen“ und die Abschnitte 4.3 und 4.4).In seltenen Fällen standen Myopathie/Rhab­domyolyse mit der gleichzeitigen Einnahme von Simvastatin und Niacin in lipidmodifizi­erenden Dosen (> 1 g/Tag) in Zusammenhang (siehe Abschnitt 4.4).

Fibrate können die Cholesterinau­sscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In einer präklinischen Studie an Hunden erhöhte Ezetimib Cholesterin in der Gallenblase (siehe Abschnitt 5.3). Auch wenn die Bedeutung dieser präklinischen Befunde für den Menschen unbekannt ist, wird die gemeinsame Gabe von Inegy mit Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Empfehlungen zur Verschreibung interagierender Substanzen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Informationen werden in den Abschnitten 4.2, 4.3 und 4.4 angeführt)

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die mit einem erhöhten Risiko für Myopathie/Rhab­domyolyse assoziiert sind

Interagierende Substanzen	Verschreibungsem­pfehlung
Potente CYP3A4 Inhibitoren, wie z. B. Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Hemmer (z.B. Nelvinafir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Cobicistat Ciclosporin Danazol Gemfibrozil	Kontraindiziert mit Inegy.
Andere Fibrate Fusidinsäure	Mit Inegy nicht empfohlen.
Niacin (Nikotinsäure) (> 1 g/Tag)	Anwendung mit Inegy bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.
Amiodaron Amlodipin	Eine Tagesdosis von 10 mg/20 mg Inegy darf nicht überschritten werden.

Verapamil Diltiazem Niacin (> 1 g/Tag) Elbasvir Grazoprevir
Lomitapid	Bei Patienten mit HoFH darf eine Tagesdosis von 10 mg/40 mg Inegy nicht überschritten werden.
Daptomycin	Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Inegy bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).
Ticagrelor	Dosen von mehr als 10/40 mg Inegy täglich werden nicht empfohlen.
Grapefruitsaft	Der Genuss von Grapefruitsaft ist während der Therapie mit Inegy zu vermeiden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Inegy

Inegy

Niacin: In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen bedingte die gleichzeitige Gabe von Inegy (10 mg/20 mg pro Tag über 7 Tage) und Niaspan mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung (1000 mg über 2 Tage und 2.000 mg über 5 Tage, jeweils nach einem fettreduziertem Frühstück) eine leichte Erhöhung der mittleren AUCs von Niacin (22 %) und Nicotinursäure (19 %). In der gleichen Studie wurde durch die gleichzeitige Gabe von Niaspan die mittleren AUCs von Ezetimib (9 %), Gesamt-Ezetimib (26 %), Simvastatin (20 %) und Simvastatinsäure (35 %) leicht erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit höheren Dosen Simvastatin wurden nicht durchgeführt.

Ezetimib

Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von Inegy zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin: In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplan­tation mit einer Kreatin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib um das 3,4-fache vergrößert (Bereich: 2,3– bis 7,9-fache), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation, die Ezetimib alleine erhielt, aus einer anderen Studie (n = 17). In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplan­tation mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine um das 12-fache erhöhte Gesamt-Ezetimib-Exposition auf, im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen, die Ezetimib alleine einnahmen. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 Probanden führte die Gabe von 20 mg Ezetimib/Tag über 8 Tage und einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin am 7. Tag im Mittel zu einer Vergrößerung der AUC von Ciclosporin um 15 % (Bereich: Verkleinerung um 10 % bis Vergrößerung um 51 %), verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es stehen keine Daten aus kontrollierten Studien über die Veränderung der Ciclosporin-Exposition durch die gemeinsame Anwendung mit Ezetimib bei Patienten nach einer Nierentransplan­tation zur Verfügung.

Die gleichzeitige Anwendung von Inegy und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib ungefähr um das 1,5 – bzw. 1,7 – fache. Auch wenn diese Erhöhungen als klinisch nicht signifikant betrachtet werden, ist die gleichzeitige Gabe von Inegy mit Gemfibrozil kontraindiziert. Ebenfalls wird die gleichzeitige Gabe mit anderen Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Simvastatin

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Hemmer von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin. Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelvinafir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als 10-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (wirksamer Betahydroxysäu­reMetabolit). Telithromycin führte zu einer 11-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelvinafir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ist eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC ca. um das 5-Fache oder mehr erhöhen) unvermeidbar, muss die Therapie mit Inegy während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines anderen Statins in Erwägung gezogen werden).

Vorsicht ist geboten, wenn Inegy mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ticagrelor: Die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor und Simvastatin erhöhte Cmax von Simvastatin um 81% und die AUC um 56% sowie Cmax der Simvastatinsäure um 64% und die AUC um 52%, wobei es einzelne Erhöhungen um das 2 – bis 3 – fache gab. Die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor mit Simvastatin Dosen über 40 mg täglich kann zu Nebenwirkungen von Simvastatin führen und ist gegen den potentiellen Nutzen abzuwägen. Simvastatin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin Dosen von mehr als 40 mg wird nicht empfohlen.

Fluconazol: Selten wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Fluconazol über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin: Das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus nicht vollständig geklärt ist, vergrößert Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Dieser Anstieg der AUC von Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine Hemmung von CYP3A4 und/oder von OATP1B1 zurückzuführen.

Danazol: Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9 – fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierun­gsweges und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit noch nicht geklärt. Bei Patienten, die diese Kombination erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige mit Todesfolge). Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen.

Sofern eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die Behandlung mit Inegy während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Amiodaron: Das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Inegy darf daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron-hältige Arzneimittel erhalten, nicht überschritten werden.

Kalziumkanalbloc­ker

Verapamil: Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Pharmakokinetik-Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Inegy darf daher 10/20 mg pro Tag bei Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil behandelt werden, nicht überschritten werden.

Diltiazem: Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Pharmakokinetik-Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Inegy darf daher 10/20 mg pro Tag bei Patienten, die gleichzeitig mit Diltiazem behandelt werden, nicht überschritten werden.

Amlodipin: Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Myopathien. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Die Dosis von Inegy darf daher 10/20 mg pro Tag bei Patienten, die gleichzeitig mit Amlodipin behandelt werden, nicht überschritten werden.

Lomitapid: Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit HoFH eine Dosis von Inegy 10/40 mg nicht überschritten werden, sofern diese gleichzeitig Lomitapid erhalten.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten, die gleichzeitig mit Inegy (vor allem in hohen Dosen) andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisi­ko haben.

Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins: Simvastatinsäure ist ein Substrat des OATP1B1-Transportproteins. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“) Inhibitoren: Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Grapefruitsaft: Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9 -fachen Erhöhung.

Der Genuss von Grapefruitsaft ist daher während der Therapie mit Inegy zu vermeiden.

Colchizin: Es liegen Berichte über Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Colchizin und Simvastatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Enge klinische Überwachung der Patienten, die eine Kombination dieser Arzneimittel anwenden, wird empfohlen.

Rifampicin: Da Rifampicin ein starker Induktor des CYP3A4 ist, kann bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) ein Wirksamkeitsverlust von Simvastatin auftreten. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) für Simvastatin-Säure um 93 % erniedrigt.

Niacin: Es wurden Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse unter Simvastatin in Kombination mit lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvas­tatin) und Daptomycin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von Inegy auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Ezetimib

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

Antikoagulanzien: In einer Studie mit 12 männlichen Probanden hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der International Normalized Ratio (INR) bei Patienten unter einer Warfarin- oder Fluindion-Therapie berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei zusätzlicher Gabe von Inegy zu Warfarin, einem anderen Antikoagulans vom Cumarin-Typ oder Fluindion ist die International Normalized Ratio (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Simvastatin

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentra­tionen von P450 3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien: In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholeste­rinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 – 40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ. Die Prothrombinzeit, angegeben als International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurde sehr selten über Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit vor Beginn einer Therapie mit Inegy und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit auftreten.

Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter der Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Inegy geändert oder Inegy abgesetzt, ist dieselbe Vorgehensweise einzuhalten. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie während einer Schwangerschaft normalerweise kaum Einfluss auf das mit einer primären Hypercholeste­rinämie verbundene Langzeitrisiko ha­ben.

Inegy

Inegy ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Zur Anwendung von Inegy während einer Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Untersuchungen zur Kombinationsthe­rapie haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Simvastatin

Die Sicherheit von Simvastatin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren durchgeführt. Selten wurde über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren berichtet. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein, gegenüber der Gesamtpopulation, erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien.

Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine 2,5-fache oder größere Zunahme kongenitaler Anomalien im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation zu erwartende Häufigkeit auszuschließen.

Obwohl es keine Hinweise dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter mit Simvastatin oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von jener in der Gesamtpopulation beobachteten, abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, die als Vorstufe in der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Inegy darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit Inegy muss für die Dauer der Schwangerschaft unterbrochen werden, oder bis eine Schwangerschaft definitiv ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.3).

Ezetimib

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib während einer Schwangerschaf­t vor.

Stillzeit

Inegy darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Inegy in die menschliche Muttermilch übertreten (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Ezetimib

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die menschliche Fertilität vor. Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von weiblichen oder männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Simvastatin

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkun­gen

Die Sicherheit von Inegy (oder der Ko-Administration von Ezetimib und Simvastatin, entsprechend der Dosis von Inegy) wurde bei ungefähr 12.000 Patienten in klinischen Studien untersucht.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Inegy bei Patienten, die mit Inegy behandelt wurden (n = 2.404) häufiger als bei Patienten unter Plazebo (n = 1.340) beobachtet, in klinischen Studien mit Ezetimib oder Simvastatin bei Patienten unter Behandlung mit Inegy (n = 9,595) häufiger als unter einer Monotherapie mit Statinen (n = 8,883) beobachtet. Dies wurde auch nach Markteinführung bei

Anwendung von Inegy oder Ezetimib oder Simvastatin berichtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig ( > 1/10), häufig ( > 1/100, <1/10), gelegentlich ( > 1/1.000, < 1/100), selten ( > 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt	Thrombozytopenie, Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten	Anaphylaxie
Nicht bekannt	Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Nicht bekannt	Verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich	Schlafstörungen, Schlaflosigkeit
Nicht bekannt	Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich	Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien
Nicht bekannt	Periphere Neuropathie, Gedächtnisschwäche
Augenerkrankungen
Selten	Verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt	Hitzewallungen, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Nicht bekannt	Husten, Dyspnoe, interstitielle Lungenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Gelegentlich	Abdominalschmerzen, Abdominalbeschwer­den, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, Blähungen, Übelkeit, Erbrechen Spannen der Bauchdecke, Diarrhoe, trockener Mund, gastroösophageale Refluxkrankheit
Nicht bekannt	Obstipation, Pankreatitis, Gastritis
Leber – und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt	Hepatitis/Gel­bsucht, Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang, Cholelithiasis, Cholezystitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Gelegentlich	Pruritus, Ausschlag, Urtikaria
Sehr selten	lichenoide Arzneimittele­xantheme
Nicht bekannt	Alopezie, Erythema multiforme, Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Häufig	Myalgie
Gelegentlich	Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche,

	Beschwerden im Bereich des Stützapparates, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Schmerzen im Bereich des Stützapparates,
Sehr selten	Muskelriss
Nicht bekannt	Muskelkrämpfe, Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4); Tendinopathie, gelegentlich einschließlich Sehnenruptur, immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten	Gynäkomastie
Nicht bekannt	erektile Dysfunktion,
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, starke Müdigkeit, Unwohlsein, periphere Ödeme,
Nicht bekannt	Schmerzen;
Untersuchungen
Häufig	Erhöhungen von ALT und/oder AST sowie der CK im Serum
Gelegentlich	Erhöhung von Bilirubin, Erhöhung von Harnsäure im Blut, Erhöhung von GammaGlutamyl­transferase, Erhöhung der INR, Protein im Urin, Gewichtsabnahme
Nicht bekannt	Erhöhung der alkalischen Phosphatase, abnorme Leberfunktionstests

* Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf, im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (1,0 % bzw. 0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy – IMNM), eine autoimmunbedingte Myopathie, berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen. Muskelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne Zeichen einer signifikanten Entzündung; Besserung unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

In einer Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer

Hypercholeste­rinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (> dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvas­tatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (> dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

Diese Studie war nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte

In der IMPROVE-IT-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 18.144 Patienten entweder mit Inegy 10 mg/40 mg (n = 9.067; 6% der Patienten wurden auf Inegy 10/80 mg hochtitriert) oder Simvastatin 40 mg (n = 9.077;

27 % der Patienten wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert) behandelt wurden, zeigten sich innerhalb der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren ähnliche Sicherheitsprofile bei beiden Behandlungsgruppen. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6% bei Patienten unter Inegy und 10,1 % bei Patienten unter Simvastatin. Die Inzidenz einer Myopathie betrug 0,2% in der Inegy-Gruppe und 0,1 % in der Simvastatin-Gruppe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das > 10-fache des ULN oder als zwei aufeinanderfolgende Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das > 5 bis < 10-fache des ULN. Die Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der Inegy-Gruppe und 0,2 % in der Simvastatin-Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das > 10-fache des ULN mit einem Nachweis auf eine Nierenschädigung oder als zwei aufeinanderfolgende Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das > 5 bis < 10-fache des ULN mit Nachweis auf eine Nierenschädigung oder mit einer Serumkreatinkinase (CK) von > 10.000 IE/L ohne Nachweis auf eine Nierenschädigung. Die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem 3-fachen des ULN) betrug 2,5 % in der Inegy-Gruppe und 2,3 % in der Simvastatin-Gruppe (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die Gallenblase betreffend, wurden bei 3,1 % der Patienten in der Inegy-Gruppe im Vergleich zu 3,5 % der Patienten in der Simvastatin-Gruppe berichtet. Die Inzidenz stationärer Einweisungen aufgrund einer Cholezystektomie betrug 1,5 % bei beiden Behandlungsgruppen.

Krebserkrankungen (definiert als jegliche neu diagnostizierte maligne Erkrankung) wurden im Verlauf der Studie bei 9,4 % beziehungsweise 9,5 % der Patienten diagnostiziert.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als 9.000 Patienten mit Inegy 10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4650) oder Plazebo (n = 4620) behandelt wurden, ergaben sich bei einer medianen Verlaufsbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter Inegy und 9,8 % der Patienten unter Plazebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhab­domyolyse betrug bei den mit Inegy behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Plazebogruppe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) wurde bei 0,7 % der Patienten unter Inegy und bei 0,6 % der Patienten in der Plazebogruppe festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich Krebserkrankungen (9,4 % unter Inegy, 9,5 % unter Plazebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen oder Pankreatitis.

Untersuchungen

In Studien zur Ko-Administration betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST > dem 3-fachen des oberen Normwerts in Folge) 1,7 % bei Patienten unter Inegy. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder fortgesetzter Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (> dem 10-fachen des oberen Normwertes) wurden bei 0,2 % der mit Inegy behandelten Patienten beobachtet.

Erfahrungen nach Markteinführung

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyn­drom berichtet, das mit einigen der folgenden Symptome einherging: Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsges­chwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung (Flushing), Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Erhöhungen von HbA1c und Nüchterngluco­sespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin, berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verrwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Über folgende zusätzliche Nebenwirkungen wurde bei einigen Statinen berichtet:

■ Schlafstörungen, einschließlich Albträume

■ sexuelle Dysfunktion

■ Diabetes mellitus: Die Häufigkeit wird davon abhängen, ob Risikofaktoren vorliegen (NüchternGlukose > 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie in der Anamnese) oder nicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 Wien, ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Inegy

Im Fall einer Überdosierung sind symptomatische und unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Eine Ko-Administration von Ezetimib (1.000 mg/kg) und Simvastatin (1.000 mg/kg) wurde von Mäusen und Ratten in Untersuchungen zur akuten Toxizität nach oraler Gabe gut vertragen. Bei diesen Tieren wurden keine klinischen Anzeichen einer toxischen Wirkung beobachtet. Die geschätzte orale LD50 lag für beide Spezies über 1.000 mg/kg Ezetimib sowie über 1.000 mg/kg Simvastatin.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag an 15 Probanden bis zu 14 Tage, bzw.

40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Es wurden wenige Fälle von Überdosierung gemeldet, wobei die meisten nicht mit unerwünschten Ereignissen einhergingen. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren nicht schwerwiegend.

Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäuse sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunde keine toxischen Effekte beobachtet.

Simvastatin

Über einige Fälle von Überdosierung wurde berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer in Kombination mit anderen Mitteln, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10BA02

Inegy (Ezetimib/Sim­vastatin) ist ein lipidsenkendes Arzneimittel, das selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt und die endogene Cholesterinsyn­these hemmt.

Wirkmechanismus

Inegy

Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Inegy enthält Ezetimib und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Inegy senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinre­sorption und -synthese.

Ezetimib

Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinre­sorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam und seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsen­kenden Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Der molekulare Angriffspunkt von Ezetimib ist das für den Sterol-Transport verantwortliche Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und der Phytosterine verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinre­sorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.

In einer 2-wöchigen klinischen Studie mit 18 Patienten mit Hypercholeste­rinämie hemmte Ezetimib, im Vergleich zu Placebo, die intestinale Cholesterinre­sorption um ca. 54 %.

Es wurden eine Reihe nicht-klinischer Untersuchungen durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib zur Hemmung der Cholesterinre­sorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder den fettlöslichen Vitaminen A und D.

Simvastatin

Nach oraler Einnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden Betahydroxysäure hydrolysiert. Diese ist ein starker Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigke­itsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Simvastatin senkt erwiesenermaßen normale und erhöhte Werte von LDL-Cholesterin. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, und somit auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt während der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt außerdem einen moderaten Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme der Verhältnisse von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In kontrollierten klinischen Studien führte Inegy zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeride und non-HDL-Cholesterin sowie einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie.

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Es wurde gezeigt, dass Inegy das Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte reduziert.

Im Rahmen der IMPROVE IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International­Trial), einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie wurden 18.144 Patienten untersucht, die innerhalb von 10 Tagen nach stationärer Einweisung aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (ACS; entweder akuter Myokardinfarkt [MI] oder instabile Angina pectoris [AP]) in die Studie eingeschlossen wurden. Patienten mit akutem Koronarsyndroms, die nicht mit einer lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren, hatten einen LDL-Cholesterin von < 125 mg/dl (< 3,2 mmol/l) und Patienten die bereits mit einer lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren, hatten < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l). Alle Patienten erhielten randomisiert 1:1 entweder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder Simvastatin 40 mg (n = 9.077) und wurden im Median über 6,0 Jahren nachbeobachtet.

Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 63,6 Jahre, 76 % waren Männer, 84 % waren kaukasischer Abstammung und 27 % waren Diabetiker. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlus­sereignisses lag der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert bei Patienten unter lipidsenkender Therapie (n = 6.390) bei 80 mg/dl (2,1 mmol/l) und bei Patienten ohne lipidsenkender Vortherapie (n = 11.594) bei 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Vor der stationären Aufnahme aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (Studieneinschlus­sereignis) erhielten 34 % der Patienten eine Vortherapie mit einem Statin. Nach einem Jahr lag der LDL-Cholesterinwert bei Patienten unter fortlaufender Behandlung bei 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) in der Inegy-Gruppe und 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) in der Simvastatin-Gruppe. Bei den Patienten unter fortlaufender Studienmedikation wurden grundsätzlich die Lipidwerte erhoben.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, schwerwiegende koronare Ereignisse (MCE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nachgewiesene instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung oder jegliche Art der Revaskularisierung mindestens 30 Tage nach Randomisierung) und nicht-tödlichem Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit Inegy hinsichtlich der Reduktion von Ereignissen des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, schwerwiegenden koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu einer Behandlung mit Simvastatin allein einen zusätzlichen Nutzen aufweist (Reduktion des relativen Risikos um 6,4 %, p = 0,016). Der primäre Endpunkt trat bei 2.572 von 9.067 Patienten (Kaplan-Meier [KM]-Ereignisrate nach 7 Jahren von 32,72 %) in der Inegy-Gruppe und bei 2.742 von 9.077 Patienten (KM-Ereignisrate nach 7 Jahren von 34,67 %) in der Simvastatin-Gruppe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle 2). Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Tabelle 2).

Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Betrachtung sämtlicher Schlaganfälle (unabhängig von der Ursache), jedoch wurde ein geringer, nicht-signifikanter Anstieg hämorrhagischer Schlaganfälle in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie-Gruppe beobachtet (siehe Tabelle 2). Das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall bei gemeinsamer Anwendung von Ezetimib mit einem stärker wirksamen Statin wurde im Rahmen von langfristigen Endpunktstudien nicht untersucht.

Der Behandlungeffekt mit Ezetimib/Simvas­tatin entsprach in vielen Subgruppen im Allgemeinen den Gesamtergebnissen, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Ausgangslipidwerte, vorhergehende Statintherapie, vorangegangener Schlaganfall und Bluthochdruck.

Abbildung 1: Effekt von Inegy auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, schwerwiegenden koronaren Ereignissen sowie nicht-tödlichem Schlaganfall

Tabelle 2

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse in der Behandlungsgruppe aller randomisierter Patienten in IMPROVE-IT-Studie

Ergebnis	Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mga (n = 9067) n K-M %c		Simvastatin 40 mgb (n = 9077) n K-M %c		Risikoquotient (95% CI)	p-Wert
Primärer kombinierter Wirksamkeitsen­dpunkt (kardiovaskulärer Tod, schwerwiegende koronare Ereignisse und nicht-tödlicher Schlaganfall)	2.572	32,72%	2.742	34,67%	0,936 (0,887; 0,988)	0,016
Sekundäre kombinierte Wirksamkeitsen­dpunkte
KHK Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, dringende koronare Revaskularisierung nach 30 Tagen	1.322	17,52%	1.448	18,88%	0,912 (0,847; 0,983)	0,016
Schwerwiegende koronare Ereignisse (MCE), nicht-tödlicher Schlaganfall, Tod (jegliche Ursache)	3.089	38,65%	3.246	40,25%	0,948 (0,903; 0,996)	0,035
Kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung jegliche Revaskularisierung nicht-tödlicher Schlaganfall	2.716	34,49%	2.869	36,20%	0,945 (0,897; 0,996)	0,035

Komponenten des primären kombinierten Endpunkts und ausgewählte Wirksamkeitsen­dpunkte (erstmaliges Auftreten eines jeweiligen Ereignisses zu jeglichem Zeitpunkt)
Kardiovaskulärer Tod	537	6,89%	538	6,84%	1,000 (0,887; 1,127)	0,997
Schwerwiegende koronare Ereignisse (MCE):
Nicht-tödlicher Myokardinfarkt	945	12,77%	1.083	14,41%	0,871 (0,798; 0,950)	0,002
Instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung	156	2,06%	148	1,92%	1,059 (0,846; 1,326)	0,618
Koronare Revaskularisierung nach 30 Tagen	1.690	21,84%	1.793	23,36%	0,947 (0,886; 1,012)	0,107
Nicht-tödlicher Schlaganfall	245	3,49%	305	4,24%	0,802 (0,678; 0,949)	0,010
Myokardinfarkt (tödlich und nicht-tödlich)	977	13,13%	1.118	14,82%	0.872 (0,800; 0,950)	0,002
Schlaganfall (tödlich und nichttödlich)	296	4,16%	345	4,77%	0,857 (0,734; 1,001)	0,052
Nicht-hämorrhagischer Schlaganfalld	242	3,48%	305	4,23%	0,793 (0,670; 0,939)	0,007
Hämorrhagischer Schlaganfalld	59	0,77%	43	0,59%	1.377 (0,930; 2,040)	0,110
Tod jegliche Ursache	1.215	15,36%	1.231	15,28%	0,989 (0,914; 1,070)	0,782

a 6 % wurden auf Ezetimib/Simvas­tatin 10/80 mg hochtitriert.

b 27 % wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert.

c Kaplan-Meier-Schätzung nach 7 Jahren.

d beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spezifizierten Schlaganfall.

Primäre Hypercholeste­rinämie

In einer doppelblinden, placebokontro­llierten 8-wöchigen Studie wurden 240 Patienten mit Hypercholeste­rinämie untersucht, die bereits Simvastatin als Monotherapie erhielten, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6 –4,1 mmol/l [100–160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Nach der Randomisierung erhielten sie entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Simvastatin-Therapie.

Von den mit Simvastatin behandelten Patienten, die bei Studienbeginn über dem Zielwert für LDL-Cholesterin lagen (etwa 80 %), erreichten bei Studienende signifikant mehr Patienten unter Ezetimib mit Simvastatin den LDL-Cholesterin-Zielwert (76 %) als Patienten unter Placebo mit Simvastatin (21,5 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27 % vs. 3 %). Außerdem senkte Ezetimib zusätzlich zu Simvastatin signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden im Vergleich zu Placebo mit Simvastatin.

In einer multizentrischen, doppelblinden, Studie über 24 Wochen wurden 214 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen, die mit Thiazolidindionen (Rosiglitazon oder Pioglitazon) über mindestens 3 Monate und 20 mg Simvastatin über mindestens 6 Wochen behandelt wurden und deren LDL-Cholesterinwert im Mittel bei 2,4 mmol/l (93 mg/dl) lag. Nach der Randomisierung erhielten sie entweder 40 mg Simvastatin oder in Kombination jene Wirkstoffe, die Inegy 10 mg/20 mg entsprechen.

Inegy 10 mg/20 mg war signifikant wirksamer als die doppelte Simvastatin-Dosis von 40 mg in Bezug auf eine über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichte Reduktion hinausgehende Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21 % vs. 0 %), Gesamtcholesterin (-14 % vs. –1 %), Apolipoprotein B (-14 % vs. –2 %) und non-HDL-Cholesterin (-20 % vs. –2 %). Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen.

Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.

Die Wirksamkeit der verschiedenen Stärken von Inegy (10 mg/10 mg bis 10 mg/80 mg pro Tag) wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontro­llierten, 12-wöchigen Studie untersucht, die alle verfügbaren Dosierungen von Inegy und alle relevanten Dosierungen von Simvastatin umfasste. Ein Vergleich der Patienten unter allen Dosen von Inegy mit jenen unter allen Dosen von Simvastatin zeigte, dass Inegy signifikant stärker die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden (siehe Tabelle 2) sowie von Apolipoprotein B (-42 % vs. –29 %), non-HDL-Cholesterin (-49 % vs. –34 %) und C-reaktivem Protein (-33 % vs. –9 %) senkte. Die Wirkungen von Inegy auf die Werte von HDL-Cholesterin waren den unter Simvastatin beobachteten Werten ähnlich. Eine weitere Analyse zeigte, dass Inegy die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.

Tabelle 3

Das Ansprechen auf Inegy von Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie (mittlere Veränderunga in % zum Ausgangswert [unbehandelt]b)

Therapie

(Tagesdosis)	N	Gesamtcholesterin	LDL-Cholesterin	HDL-Cholesterin	Triglyzeridea
Gepoolte Daten (alle Dosen von Inegy)c	353	–38	–53	+8	–28
Gepoolte Daten (alle Dosen von Simvastatin)c	349	–26	–38	+8	–15
Ezetimib 10 mg	92	–14	–20	+7	–13
Placebo	93	+2	+3	+2	–2
Inegy pro Dosis 10 mg/10 mg	87	–32	–46	+9	–21
10 mg/20 mg	86	–37	–51	+8	–31
10 mg/40 mg	89	–39	–55	+9	–32
10 mg/80 mg	91	–43	–61	+6	–28
Simvastatin pro Dosis 10 mg	81	–21	–31	+5	–4
20 mg	90	–24	–35	+6	–14
40 mg	91	–29	–42	+8	–19
80 mg	87	–32	–46	+11	–26

a Für Triglyzeride, % Median-Veränderung vom Ausgangswert

b Ausgangswert – keine Behandlung mit einem lipidsenkenden Arzneimittel

c gepoolte Dosen von Inegy (10 mg/10 mg – 10 mg /80 mg) senkten im Vergleich zu Simvastatin signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhten die Werte von HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Placebo.

In einer Studie mit ähnlichem Design waren die Ergebnisse für alle Lipidparameter im Allgemeinen übereinstimmend. In einer gepoolten Analyse beider Studien war bei Patienten mit Triglyzeridwerten über oder unter 200 mg/dl das Ansprechen hinsichtlich der Lipidwerte auf Inegy vergleichbar.

In einer multizentrischen, doppelblind kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) wurden 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie randomisiert, wovon 357 Patienten Ezetimib 10 mg in Kombination mit 80 mg Simvastatin sowie 363 Patienten Simvastatin 80 mg über einen Zeitraum von 2 Jahren erhielten. Der primäre Endpunkt der Studie war den Effekt der Kombinationsthe­rapie Ezetimib/Simvas­tatin auf die Intima-Media-Dicke (IMT) der Arteria carotis zu untersuchen und ihn mit dem Effekt der Simvastatin Monotherapie zu vergleichen. Wie dieser Surrogatmarker die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität beeinflusst, konnte noch nicht gezeigt werden.

Wie die Ultraschall Untersuchung (B Mode) zeigte, gab es zwischen den beiden Therapiegruppen keine signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt (Änderung der mittleren IMT aller sechs Karotidensegmente). Während der zweijährigen Studiendauer erhöhte sich die Intima-Media-Dicke um 0,0111 mm in der Gruppe der Kombinationsthe­rapie Ezetimib 10 mg und Simvastatin 80 mg beziehungsweise um 0,0058 mm in jener, die nur Simvastatin 80 mg erhielt (mittlere IMT der Karotiden zu Baseline: 0,68 mm bzw.0,69 mm).

Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg senkte LDL-C, Gesamtcholesterin, Apo B, und Triglyzeride signifikant verglichen mit Simvastatin 80 mg. Die prozentuelle Zunahme an HDL-C war in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Die Nebenwirkungen, über die für die Kombination Ezetimib 10 mg und Simvastatin 80 mg berichtet wurde entsprachen ihrem bekannten Sicherheitsprofil.

Inegy enthält Simvastatin. In zwei großangelegten, plazebokontro­llierten klinischen Studien, der Scandinavian Simvastatin Survival Study (20–40 mg; n = 4.444 Patienten) und der Heart Protection Study (40 mg; n = 20.536 Patienten) wurden die Wirkungen einer Simvastatintherapie bei für koronare Ereignisse hochgefährdeten Patienten untersucht. Die Patienten litten entweder an einer KHK, Diabetes, peripheren Gefäßerkrankungen oder hatten bereits einen Schlaganfall oder ein anderes zerebrovaskuläres Ereignis in der Krankengeschichte. Simvastatin führt nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsri­sikos aufgrund der Reduktion KHK bedingter Todesfälle, nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisi­erender Eingriffe.

Die Studie „Study of the Effectivness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)“ verglich die Wirkung einer Behandlung mit Simvastatin 80 mg mit jener mit 20 mg (mediane Nachbeobachtung 6,7 Jahre) auf wichtige vaskuläre Ereignisse („Major Vascular Events“ (MVE), definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Eingriffe zur Revaskularisation, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Eingriffe zur Revaskularisation) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte.

Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: Simvastatin 20 mg (n = 1.553; 25,7 %) vs Simvastatin 80 mg (n = 1.477; 24,5 %); RR, 0,94; 95 % KI: 0,881.01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte betrug zwischen beiden Gruppen im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit Ausnahme der Häufigkeit von Myopathien, die bei Patienten mit Simvastatin 80 mg ca. 1,0 % betrug im Vergleich zu Patienten mit Simvastatin 20 mg mit 0,02 %. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Häufigkeit von Myopathien lag in den folgenden Jahren bei jeweils ca. 0,1 %.

Kinder und Jugendliche

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner Stadium II und darüber) und 106 Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten von 4,1 bis 10,4 mmol/l untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen Ezetimib in Kombination mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin allein sowie im Anschluss in einer offenen Studienverlängerung 20 Wochen Ezetimib in Kombination mit Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von Ezetimib und Simvastatin (alle Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs. 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs. 33 %) als Simvastatin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte (-17 % vs. –12 %) und HDL-Cholesterin (+7 % vs. +6 %) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. In der Woche 33 stimmten die Ergebnisse mit den Werten in Woche 6 überein, wobei signifikant mehr Patienten unter Ezetimib in Kombination mit 40 mg Simvastatin (62 %) das gemeinsame Behandlungsziel des NCEP (National Cholesterol Education Program) und der AAP (American Academy of Pediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Simvastatin (25 %) erreichten. In Woche 53, am Ende der offenen Studienverlänge­rung, blieben die Wirkungen auf die Lipidparameter konstant.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Inegy eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation Hypercholeste­rinämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie (HoFH)

In einer doppelblinden, randomisierten, 12-wöchigen Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer HoFH untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (n = 14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (n = 5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Inegy entsprechende Ko-Administration von Ezetimib und Simvastatin (10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg gepoolt, n = 9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23 %, verglichen mit dem Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.

Bei jenen Patienten, die eine Inegy (10 mg/80 mg) entsprechende Ko-Administration von Ezetimib und Simvastatin (n = 5) erhielten, kam es zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29 %, verglichen mit dem Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.

Mehr Informationen über das Medikament Inegy 10 mg/10 mg - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-25673
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Organon Austria GmbH, Gertrude-Fröhlich-Sandner Straße 2-4, Tower 9, Floor 7 -, 1100 Wien, Österreich