Lipocomb 40 mg/10 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.

Lipocomb 40 mg/10 mg Hartkapseln.

2.

Jede Kapsel enthält 40 mg Rosuvastatin (als Zink) und 10 mg Ezetimib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Hartkapseln.

Unmarkierte, selbstschließende Coni-Snap-Hartgelatinekapsel der Größe 0 mit roter Kappe und gelbem Körper gefüllt mit zwei Tabletten. Die Kapsellänge beträgt etwa 21,7 mm (± 0,5 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1

Lipocomb ist begleitend zu einer Diät zur Behandlung von primärer Hypercholeste­rolemie bei erwachsenen Patienten indiziert, die mit den individuellen Substanzen adäquat kontrolliert sind, die gleichzeitig in derselben Dosierung wie in der Fixdosiskombi­nation, aber als getrennte Produkte, verabreicht werden.

4.2

Dosierung

Lipocomb ist bei erwachsenen Patienten indiziert, deren Hypercholeste­rinämie adäquat mit getrennt eingenommenen Monokomponenten­präparaten der gleichen Dosen wie der empfohlenen Kombination kontrolliert wird.

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten und während seiner Behandlung mit Lipocomb diese Diät fortfuhren.

Die empfohlene Tagesdosis ist eine Kapsel der entsprechenden Wirkstärke mit oder ohne Nahrung. Lipocomb Hartkapseln sind nicht zur Initialbehandlung geeignet. Es sollte eine Initialbehandlung oder, falls nötig, eine Dosisanpassung nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden, und nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.

Lipocomb sollte entweder > 2 Stunden vor oder > 4 Stunden nach der Gabe eines Gallensäurebinders eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lipocomb bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8,5.1 und 5.2 beschrieben; e­ine

Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Eine Anfangsdosis von 5 mg Rosuvastatin wird für Patienten > 70 Jahre empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Kombination ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Es sollte die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden, und nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die empfohlene Anfangsdosis ist 5 mg Rosuvastatin für Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (Creatinin Clearance <60 ml/min). Die Fixdosis-Kombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponenten­präparate angewendet werden.

Lipocomb 40 mg/10 mg Hartkapseln sind bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung kontraindiziert. Die Anwendung von Rosuvastatin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung ist für alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4,3 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh Scores von 5 bis 6). Die Behandlung mit Lipocomb wird bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh Score 7 bis 9) oder schwerer (Child-Pugh-Wert > 9) Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Lipocomb ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rasse

Erhöhte systemische Exposition von Rosuvastatin wurde bei asiatischen Patienten beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die empfohlene Anfangsdosis ist 5 mg Rosuvastatin für Patienten mit asiatischer Abstammung. Die Fixdosis-Kombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponenten­präparate angewendet werden.

Lipocomb 40 mg/10 mg Hartkapseln sind bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2).

Genetische Polymorphismen

Spezielle Arten von genetischen Polymorphismen sind bekannt, die zu einer Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, bei welchen solch ein Polymorphismus bekannt ist, wird eine Reduktion der Dosierung von Lipocomb empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit Prädisposition für Myopathie

Die empfohlene Anfangsdosis ist 5 mg Rosuvastatin für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten einer Myopathie (siehe Abschnitt 4.4). Die Fixdosis-Kombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponenten­präparate angewendet werden.

Lipocomb 40 mg/10 mg Hartkapseln sind bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Begleittherapie

Rosuvastatin ist ein Substrat für unterschiedliche Transportproteine (z. B. OATP1B1 und BCRP). Das Myopathie-Risiko (einschließlich Rhabdomyolyse) ist erhöht, wenn Lipocomb gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Plasmakonzentration von Rosuvastatin aufgrund von Wechselwirkungen mit diesen Transportproteinen erhöhen können (z. B. Ciclosporin und bestimmte Proteasehemmer, einschließlich Kombinationen von Ritonavir mit Atazanavir, Lopinavir und/oder Tipranavir; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Nach Möglichkeit sollten alternative Medikamente, und, falls nötig, ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung mit Lipocomb in Betracht gezogen werden. In Situationen, in denen die gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel mit Lipocomb unvermeidbar ist, sollten der Nutzen und das Risiko der gleichzeitigen Behandlung und Dosisanpassungen von Rosuvastatin sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Lipocomb sollte einmal täglich zur gleichen Tageszeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Kapsel sollte als Ganzes mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

4.3

4.4

4.5

Gegenanzeigen

Ciclosporin; Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Cyclosporin waren die Rosuvastatin AUC Werte im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin-Plasmakonzentra­tionen.

Die gleichzeitige Gabe von Lipocomb und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplan­tation mit einer Kreatinin-Clearance >50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4-fach vergrößert (Bereich von 2,3– bis 7,9fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n=17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplan­tation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12-fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%ige Vergrößerung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie zur Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei nierentransplan­tierten Patienten wurde nicht durchgeführt.

Gemfibrozil und andere lipidsenkende Arzneimittel: Die 40 mg Rosuvastatin Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung eines Fibrats kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nicht empfohlene Kombinationen

Proteasehemmer: Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition stark erhöhen (siehe Tabelle in Abschnitt 4.5). So wurde beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Gabe von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) bei gesunden Freiwilligen mit einer ungefähr dreifachen und siebenfachen Zunahme der AUC bzw., Cmax von Rosuvastatin assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einigen Proteasehemmer-Kombinationen kann nach einer sorgfältigen Abwägung der Dosisanpassungen von Rosuvastatin basierend auf der erwarteten Zunahme der Rosuvastatin-Exposition in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und Tabelle in Abschnitt 4.5), Die Kombination ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Es sollte die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden, und nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.

Inhibitoren der Transportproteine: Rosuvastatin ist ein Substrat für bestimmte Transportproteine, einschließlich des hepatischen Aufnahmetranspor­ters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRJP. Die gleichzeitige Gabe von Lipocomb und Arzneimitteln, die Hemmer dieser Transportproteine sind, kann zu erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzentra­tionen und einem erhöhten Myopathie-Risiko fuhren (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und Tabelle in Abschnitt 4.5).

Gemfibrozil und andere lipidsenkende Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil führte zu einem zweifachen Anstieg der Rosuvastatin Cmax und AUC (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf den Daten spezifischer Wechselwirkun­gsstudien sind keine pharmakokinetisch relevanten Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, es könnte jedoch eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten.

Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (> oder gleich 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie eine Myopathie hervorrufen können, wenn sie allein gegeben werden.

Bei Patienten unter Fenofibrat und Ezetimib sollte der Arzt über das mögliche Risiko einer Cholelithiasis und einer Gallenblasener­krankung informiert sein (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Wenn bei einem Patienten unter Ezetimib und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mäßig (auf das ca. 1,5– bzw. 1,7-Fache). Die Anwendung von Ezetimib mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht Fibrate können die Cholesterinau­sscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal den Cholesteringehalt in der Galle, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.

Fusidinsäure :

Wechselwirkun­gsstudien mit Rosuvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt.

Das Risiko für Myopathie einschließlich Rhabdomyolise kann durch die gleichzeitige Verabreichung von systemischer Fusidinsäure mit Statinen erhöht werden. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (unabhängig davon, ob sie pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides ist) ist bislang unbekannt. Es wurde von Rhabdomyolise (einschließlich einiger fataler Fälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.

Wenn eine Behandlung mit systemischer Fusidinsäure erforderlich wird, sollte die Rosuvastatin-Behandlung während der Dauer der Fusidinsäure-Behandlung ausgesetzt werden. Siehe hierzu auch Abschnitt 4.4.

Andere Wechselwirkungen

Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin zusammen mit einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antacida-Suspension führte zu einer Senkung der Rosuvastatin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn das Antacidum 2 Stunden nach Rosuvastatin verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Erythromycin: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Erythromycin führte zu einer 20% Abnahme der AUC (0–1) und zu einer 30% Senkung der Cmax von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung dürfte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Erythromycin, verursacht werden.

Cytochrom P450-Enzvme: Ergebnisse aus In-vitro- und In-vivo- Studien zeigen, dass Rosuvastatin auf Cytochrom P450-lsoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Außerdem ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme. Daher werden keine Arzneimittelwechsel­wirkungen aufgrund von Cytochrom-P450-vermitteltem Metabolismus erwartet. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und entweder Fluconazol (einem Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmstoff von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet.

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

Vitamin-K-Antagonisten: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmem kann der Beginn der Behandlung mit Rosuvastatin oder eine Steigerung der Rosuvastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-KDAntagonisten (z. B. Warfarin oder ein anderes Cumarin-Antikoagulans) behandelt wurden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Ein Absetzen oder eine Senkung der Rosuvastatin Dosis kann zu einer Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine geeignete Überwachung der INR wünschenswert.

In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten, Bei gleichzeitiger Gabe von Lipocomb und Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Kontrazeptiva/Hor­monersatzthera­pie (HRT): Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der Ethinyl-Östradiol-und Norgestrel-AUC. Dieser Konzentration­sanstieg sollte bei der Wahl der Dosis des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatzthe­rapie erhalten, und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch eingehend bei Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.

In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel).

Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von Ezetimib zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Statine : Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

Andere Arzneimittel: Basierend auf Daten spezifischer Wechselwirkun­gsstudien sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin zu erwarten.

In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.

Wechselwirkungen, die Dosisanpassungen von Rosuvastatin erfordern (siehe auch nachfolgende Tabelle 1): Wenn es notwendig ist, Rosuvastatin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln anzuwenden, die bekanntermaßen die Exposition gegenüber Rosuvastatin erhöhen, sollten die Dosen angepasst werden. Beginnen Sie mit einer 1× täglichen 5-mg-Dosis Rosuvastatin, falls die erwartete Zunahme der Exposition (AUC) etwa 2-fach oder höher ist. Die maximale tägliche Dosis sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition eine tägliche Rosuvastatin-Dosis von 40 mg, die ohne interagierende Arzneimittel eingenommen wurde, voraussichtlich nicht übersteigt, beispielsweise eine Rosuvastatin- Dosis von 20 mg mit Gemfibrozil (1,9-fache Zunahme) und eine Rosuvastatin-Dosis von 10 mg mit der Kombination Atazanavir/Ri­tonavir (3,1-fache Zunahme).

Wenn ein Arzneimittel die AUC von Rosuvastatin um weniger als das Zweifache erhöht, muss die Anfangsdosis nicht verringert werden, aber Vorsicht ist geboten, wenn die Dosis auf über 20 mg erhöht wird.

Tabelle 1 Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; in absteigender Größe) aus veröffentlichten klinischen Studien

Die als x-fache Veränderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen gleichzeitiger Gabe und Rosuvastatin allein dar. Die als % angegebenen Veränderungen stellen den Unterschied in % zu Rosuvastatin allein dar.

Eine Zunahme wird als “$”, keine Veränderung als “^” Verringerung als “l” angezeigt

**Es wurden mehrere Interaktionsstudien bei verschiedenen Rosuvastatin-Dosierungen durchgeführt.

Die Tabelle zeigt das signifikanteste Verhältnis.

AUC = Bereich unter der Kurve, OD = einmal täglich; B1D – zweimal täglich; TID – dreimal täglich; QID = viermal täglich

Die folgenden Arzneimittel/Kom­binationen hatten, bei gleichzeitiger Verabreichung, keinen klinisch signifikanten Einfluss auf das AUC-Verhältnis von Rosuvastatin:

Aleglitazar 0,3 mg 7 Tage; Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage; Fluconazol 200 mg OD, 11 Tage;

Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Rifampin 450 mg OD 7 Tage; Silymarin 140 mg TID, 5 Tage.

Die Kombination ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Es sollte die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden, und nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.

4.6

Lipocomb ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten entsprechende kontrazeptive Maßnahmen anwenden.

Schwangerschaft

Rosuvastatin:

Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbi­osynthese notwendig für die Entwicklung des Fötus sind, ist das potentielle Risiko aufgrund der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase größer als die Vorteile einer Behandlung während der Schwangerschaft. In Tierstudien wurde die toxische Wirkung von Lipocomb auf die Reproduktionsto­xizität nur begrenzt nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Lipocomb schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Ezetimib:

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Rosuvastatin:

Rosuvastatin wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Es liegen keine Daten vor, ob Rosuvastatin in die menschliche Muttermilch Übertritt (siehe Abschnitt 4.3).

Ezetimib:

Studien an Ratten haben gezeigt dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch Übertritt.

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die menschliche Fertilität vor. Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5,3).

4.7

Lipocomb hat keinen oder einen zu vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fälligkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien zur Bestimmung der Wirkung von Rosuvastatin und/oder Ezetimib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fälligkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man beim Lenken eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass Schwindel auftreten kann.

4.8

4.9

Es gibt keine Daten in der publizierten Literatur zur Rosuvastatin-Überdosierung.

Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung mit Rosuvastatin.

In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die-Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer

Hypercholeste­rinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Einige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib wurden berichtet; meistens traten keine Nebenwirkungen auf. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend.

Bei Überdosierung sollten der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Maßnahmen in die Wege geleitet werden. Es sollten Leberfunktionstests und CPK-Werte überprüft werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen; HMG-CoA-Reduktasehemmer in Kombination mit anderen Mitteln, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen; ATC-code: C10BA06

Rosuvastatin

Wirkmechanismus

Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigke­itsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, einer Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.

Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch es die Aufnahme und den Abbau von LDL beschleunigt, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Partikeln reduziert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Rosuvastatin senkt erhöhtes LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin und Triglyceride und erhöht

HDLCholesterin. Außerdem senkt es ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht ApoA-I (siehe Tabelle unten). Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und nonHDLC/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.

Ansprechen auf die Behandlung von Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie (Typ Ila und 11h) (angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Prozent)

Eine therapeutische Wirkung wird innerhalb 1 Woche nach Beginn der Therapie erzielt, und 90% des maximalen Ansprechens wird in 2 Wochen erreicht. Ein maximales Ansprechen wird gewöhnlich in 4 Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.

Ezetimib

Wirkmechanismus

Ezetimib gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsen­kenden Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrin Säurederivate und Phytosterine). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Steroltransporter an. dem Niemann-Pick-C1-Like-1 (NPC1L1)-Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinre­sorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung. In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholeste­rinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinre­sorption um ca. 54%.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinre­sorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Eine positive Wirkung von Ezetimib auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.

Die Gabe von Ezetimibe in Kombination mit einem Statin reduziert wirksam das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.

Gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Ezetimib

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppen­studie beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Ezetimib (10 mg) zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung verglichen mit der Auftitrierung von Rosuvastatin von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n=440). Die gepoolten Daten zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Ezetimib zu stabilem Rosuvastatin 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21 % reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte eine Verdoppelung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7 % (Unterschied zwischen den Gruppen von 15,2 %, p < 0,001). Einzeln betrachtet reduzierten Ezetimib plus Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12,3 % Unterschied, p < 0,001), und Ezetimib plus Rosuvastatin 10 mg reduzierten LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 20 mg (17,5 % Unterschied, p< 0,001).

Eine 6-wöchige, randomisierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Rosuvastatin 40 mg allein oder in Kombination mit Ezetimib 10 mg bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine koronare Herzerkrankung zu untersuchen (n=469). Signifikant mehr Patienten unter Rosuvastatin/E­zetimib als unter Rosuvastatin allein erreichten ihren ATP-III-LDL-Cholesterin-Zielwert (<100 mg/dl, 94.0% vs 79.1%, p <0.001), Rosuvastatin 40 mg war wirksam bei der Verbesserung des atherogenen Lipidprofils in dieser Hochrisiko-Population.

Eine randomisierte offene, 12-wöchige Studie untersuchte das Ausmaß der LDL-Verringerung in jedem Behandlungsarm (Rosuvastatin 10 mg plus Ezetimib 10 mg, Rosuvastatin 20 mg/Ezetimib 10 mg, Simvastatin 40/Ezetimib 10 mg, Simvastatin 80/Ezetimib 10 mg). Die Verringerung von der Baseline mit den niedrig dosierten Rosuvastatin-Kombinationen betrug 59,7 %, was den niedrig dosierten Simvastatin-Kombinationen signifikant überlegen war, 55,2 % (p < 0,05). Die Behandlung mit der hoch dosierten Rosuvastatin-Kombination verringerte das LDL-Cholesterin um 63,5 % verglichen mit einer Verringerung um 57,4 % mit der hoch dosierten Simvastatin-Kombination (p < 0,001).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lipocomb eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von erhöhtem Cholesterin gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Kombinationsbe­handlung von Rosuvastatin und Ezetimib

Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib führte zu einer 1,2-fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin bei hypercholeste­rinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.

Rosuvastatin

Resorption: Maximale Rosuvastatin-Plasmaspiegel werden ungefähr 5 Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 20%.

Verteilung: Rosuvastatin wird großteils von der Leber aufgenommen, dem primären Ort der Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt ca. 1341. Ungefähr 90% von Rosuvastatin wird an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransfonna­tion: Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10%). In-vitro Metabolisierun­gsstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf Cytochrom P450 basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Isoenzym, 2C19, 3A4 und 2D6 waren in geringerem Ausmaß beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl- und Laktonmetaboliten. Der N-Desmethylmetabolit ist etwa 50% weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Laktonform als klinisch unwirksam angesehen wird.

Mehr als 90% der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmeraktivität wird Rosuvastatin zugeschrieben.

Elimination: Annähernd 90% der Rosuvastatin-Dosis wird unverändert im Stuhl ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nicht resorbiertem aktivem Wirkstoff), und der Rest wird über den Harn eliminiert. Ca. 5% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die PlasmaElimina­tionshalbwertsze­it beträgt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit nimmt bei höheren Dosen nicht zu. Die geometrische durchschnittliche Plasma-Clearance beträgt ca. 50 l/Stunde (Abweichungsko­effizient 21,7%).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist bei der Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber der Membrantransporter OATP-C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber wichtig.

Linearität: Die systemische Exposition von Rosuvastatin erhöht sich im Verhältnis zur Dosis. Es gibt keine Änderungen der pharmakokinetischen Parameter nach täglichen Mehrfach-Dosen.

Spezielle Patientengruppen

Alter und Geschlecht: Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Exposition von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie scheint ähnlich oder niedriger als bei erwachsenen Patienten mit Dyslipidämie zu sein (siehe „Pädiatrische Patientengruppen” weiter unten).

Rasse: Pharmakokinetische Studien zeigten bei Asiaten (Japaner, Chinesen, Filipino, Vietnamesen und Koreaner) eine etwa2-fache Erhöhung der mittleren AUC und Cmax verglichen mit Kaukasiern, Inder zeigten eine ungefähr 1,3-fachc Erhöhung der mittleren AUC und Cmax.

Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Gruppen mit kaukasischem und schwarzem Ursprung.

Niereninsuffi­zienz: In einer Studie mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades hatte eine leichte bis mäßige Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethvlmeta­boliten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (CrCl <30ml/min) zeigten eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9fache Erhöhung der N-Desmethylmeta­bolitkonzentra­tion im Vergleich zu gesunden Probanden.

Steadystate Plasmakonzentra­tionen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50% höher als im Vergleich zu gesunden Probanden.

Leberinsuffizi­enz: In einer Studie mit Patienten unterschiedlicher Schweregrade von Leberfunktion­störungen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin Belastung bei Patienten mit Child-Pugh Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh Scores von 8 und 9) eine Erhöhung der systemischen Exposition um mindestens das 2-fache im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh Scores.

Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh Scores über 9.

Genetische Polymorphismen; Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit genetischen Polymorphismen des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die individuellen Polymorphismen von SLCO1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA sind mit einer höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) assoziiert verglichen mit den Genotypen SLCO1B1 c.521TT oder ABCG2 c.421CC. Diese spezifische Genotypisierung wurde in der klinischen Praxis nicht erwiesen, aber für Patienten, die bekanntermaßen diese Arten von Polymorphismen haben, wird eine niedrigere tägliche Dosis von Lipocomb empfohlen.

Pädiatrische Patientengruppen:

Zwei pharmakokinetische Studien mit Rosuvastatin (als Tablette) unter pädiatrischen Patienten im Alter von 10–17 oder 6–17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (insgesamt 214 Patienten) zeigten, dass die Exposition von pädiatrischen Patienten mit der Exposition Erwachsener vergleichbar oder niedriger ist. Die Rosuvastatin-Exposition war hinsichtlich der Dosis und der Zeit über einen Zeitraum von 2 Jahren vorhersehbar.

Ezetimib

Resorption: Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib- Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzen­konzentration (Cmax) wird nach 1 – 2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4 –1 2 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Ezetimib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung: Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88 – 92% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation : Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkon­jugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10 – 20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80 – 90% der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib- Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Elimination: Nach oraler Gabe einer Dosis von 20 mg [l4C]Ezetimib an Probanden machte das Gesamt-Ezetimib ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma aus. Über einen Beobachtungsze­itraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Spezielle Patientengruppen

Alter und Geschlecht: Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt- Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18–45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich. Die Plasmakonzentra­tionen für Gesamtezetimib sind bei Frauen etwas höher (etwa 20 %) als bei Männern. Die LDL-C-Reduktion und das Sicherheitsprofil sind zwischen mit Ezetimib behandelten Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts notwendig.

Niereninsuffi­zienz: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=8; mittlere Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt- Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-Fachc vergrößert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplan­tation unter multipler Arzneimittelthe­rapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Leberinsuffizi­enz: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tagigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7–9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Lipocomb für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4 4).

Kinder und Jugendliche: Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern im Alter von >6 Jahren und Erwachsenen ähnlich. Es sind keine pharmakokinetischen Daten in der pädiatrischen Population im Alter von < 6 Jahren verfügbar Zur klinischen Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen gehören Patienten mit HoFH, HeFH oder Sitosterolämie.

5.3

In Koadministrati­onsstudien mit Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrati­onsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeu­tischen Dosis lagen (ca. 20-facher AUC-Level für Statine und 500– bis 2.000-facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten). In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro- Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Kanzerogenitätslan­gzeitstudien mit Ezetimib verliefen negativ.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbil­dungen (Blockwirbelbildung an Brust-und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet.

Rosuvastatin: Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Tests für die Wirkungen auf hERG wurden nicht evaluiert, Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien nicht festgestellt, waren aber bei Tieren bei Expositionsspi­egeln, die ähnlich den Spiegeln bei klinischer Exposition waren, zu beobachten: In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen wurden histopathologische Leberveränderungen, die wahrscheinlich auf die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin zurückzuführen sind, bei Mäusen, Ratten, in geringerem Maße mit Wirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen, beobachtet. Des Weiteren wurde bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden beobachtet. Bei der Ratte zeigte sich eine Reproduktionsto­xizität in Form von verminderter Geburtenanzahl, Geburtsgewicht und Überlebensrate der Nachkommen. Diese Ergebnisse wurden bei für die Muttertiere toxischen Dosen bei systemischer Exposition, die um ein Vielfaches höher als der therapeutische Expositionslevel waren, beobachtet

Ezetimib: In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (> 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkon­zentration in der Blasengalle um das 2,5– bis 3,5-fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig. Die Koadministration von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Effekten.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Kern:

Silifizierte mikrokristalline Cellulose (mikrokristalline Cellulose (E460) und hochdiperses

Siliciumdioxid (E551))

Hochdiperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E572)

Povidon (E1201)

Crosscarmellose-Natrium (E468)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Mannitol (E421)

Natriumdodecyl­sulfat (E514)

Niedrig substituierte Hydroxypropyl­cellulose (E463)

Kapselhülle

Kappe: Rotes Eisenoxid (E172), Titandioxid (E171). Gelbes Eisenoxid (El72), Gelatine

Körper: Gelatine, Gelbes Eisenoxid (E172), Titandioxid (E 1 7 1 )

6.2

Nicht zutreffend.

6.3

3 Jahre.

6.4

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Packungen von 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 Hartkapseln in kaltgeformten Blistern (OPA/Al/PVC//A1).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

Egis Pharmaceuticals PLC 1106

Budapest, Kereszturi ut 30–38.

Ungarn

8.

135784

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung : 19.09.2014

Verlängerung der Zulassung: 30.06.2019

10. STAND DER INFORMATION

August Oktober 2021

Mehr Informationen über das Medikament Lipocomb 40 mg/10 mg Hartkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135784
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Egis Pharmaceuticals PLC, Kereszturi ut 30-38, 1106 Budapest, Ungarn