Fachinformation - Duabrima 2 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Duabrima 2 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Lösung enthält:
2,0 mg Brimonidintartrat entsprechend 1,3 mg Brimonidin
5,0 mg Timolol als 6,8 mg Timololmaleat
Jeder Tropfen enthält 0,06 mg Brimonidintartrat und 0,15 mg Timolol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter
Wirkung
Enthält 10,87 mg Phosphate pro ml.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Augentropfen, Lösung.
Klare, grünlich-gelbliche wässrige Lösung, praktisch frei von Partikeln. Die Lösung hat einen pH-Wert von 5,9-7,9 und eine Osmolalität von 280-320 mOsm/kg.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom oder erhöhtem Augeninnendruck, die auf lokal am Auge angewandte Betablocker unzureichend ansprechen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älteren Patienten) Es wird empfohlen, zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden jeweils 1 Tropfen Duabrima in das/die betroffene(n) Auge(n) einzuträufeln.
Kinder und Jugendliche
Duabrima darf bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen, Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen und Abschnitt 4.9 Überdosierung).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duabrima bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Daher wird die Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4, Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).
Anwendung bei Nieren- und Leberinsuffizienz
Duabrima wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht. Daher ist bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten.
Art der Anwendung
Wie auch bei anderen Augentropfen wird empfohlen, den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel für 2 Minuten zu komprimieren (punktuelles Verschließen) oder die Augenlider 2 Minuten zu schließen, um eine eventuelle systemische Resorption zu reduzieren. Dies sollte unmittelbar nach jeder Instillation der Augentropfen erfolgen. Dies kann zu einer Reduzierung der systemischen Nebenwirkungen und zu einer höheren lokalen Wirksamkeit führen.
Um eine Kontamination des Auges oder der Augentropfen zu vermeiden, darf die Tropferspitze nicht mit irgendeiner Oberfläche in Kontakt kommen.
Bei Verwendung von mehr als einem topischen Augenarzneimittel sollten die verschiedenen Arzneimittel in Abständen von mindestens 5 Minuten eingeträufelt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Reaktive Atemwegserkrankungen einschließlich Asthma bronchiale oder anamnestisch bekanntes
Bronchialasthma, schwere chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen.
Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block 2. oder 3.
Grades, der nicht mit einem Herzschrittmacher kontrolliert wird, manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.
Anwendung bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) (siehe Abschnitt 4.8). • Patienten, die eine Therapie mit Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) erhalten. • Patienten, die Antidepressiva erhalten, die die noradrenerge Neurotransmission beeinflussen (z. B.
trizyklische Antidepressiva und Mianserin).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Kinder und Jugendliche
Kinder im Alter von 2 Jahren und älter, insbesondere Kinder in der Altersgruppe von 2-7 Jahren und/oder mit einem Körpergewicht ≤ 20 kg sollten mit Vorsicht behandelt und aufgrund des häufigen Auftretens und der Schwere von Somnolenz engmaschig kontrolliert werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duabrima bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis 17 Jahren) ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Augenerkrankungen
In klinischen Studien mit Brimonidin/Timolol traten bei einigen Patienten allergische Reaktionen (allergische Konjunktivitis und allergische Blepharitis) auf. Eine allergische Konjunktivitis, die typischerweise zwischen dem 3. und 9. Behandlungsmonat auftrat, wurde bei 5,2% der Patienten beobachtet und führte bei insgesamt 3,1% der Patienten zum Studienabbruch. Über allergische Blepharitis wurde gelegentlich berichtet (<1%). Bei Auftreten von allergischen Reaktionen sollte die Behandlung mit Duabrima beendet werden.
Es wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen am Auge bei Anwendung 0,2%iger Brimonidintartrat-Augentropfen berichtet, von denen einige in Zusammenhang mit einem Anstieg des Augeninnendrucks standen.
Duabrima wurde bei Patienten mit Engwinkelglaukom nicht untersucht.
Systemische Effekte
Wie andere lokal am Auge angewandte Arzneimittel kann Duabrima systemisch resorbiert werden. Eine Verstärkung der systemischen Resorption der einzelnen Wirkstoffe ist nicht beobachtet worden. Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen wie bei systemisch eingesetzten Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach lokaler Verabreichung am Auge ist geringer als bei systemischer Verabreichung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen
Nach Verabreichung von Timolol wurde über Herzreaktionen einschließlich, in seltenen Fällen, Todesfällen im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz berichtet. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotonie muss die Behandlung mit Betablockern kritisch überprüft und es sollte eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Erwägung gezogen werden.
Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen müssen auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Reizleitungszeit dürfen Betablocker bei Patienten mit AV-Block 1. Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.
Wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen der Behandlung erforderlich wird, sollte dies zur Verhinderung von Herzrhythmusstörungen, Herzinfarkt und plötzlichem Tod – wie bei systemischen Betablockern – ausschleichend erfolgen.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Kreislaufstörungen bzw. -erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung bzw. des Raynaud-Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Atemwegserkrankungen
Nach Anwendung einiger ophthalmologischer Betablocker wurde über respiratorische Reaktionen einschließlich Todesfällen infolge Bronchospasmus bei Asthmatikern berichtet. Bei Patienten mit leichter/moderater chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist Duabrima mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
Hypoglykämie/Diabetes
Betablocker dürfen bei Patienten mit Neigung zu spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes nur mit Vorsicht angewendet werden, da sie die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.
Hyperthyreose
Betablocker können auch die Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.
Duabrima muss bei Patienten mit metabolischer Azidose und unbehandeltem Phäochromozytom mit Vorsicht angewendet werden.
Hornhauterkrankungen
Ophthalmologische Betablocker können zu Augentrockenheit führen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sind mit Vorsicht zu behandeln.
Andere Betablocker
Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können bei Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, durch die Gabe von Timolol verstärkt werden. Die Reaktion dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Anaphylaktische Reaktionen
Unter einer Behandlung mit Betablockern reagieren Atopiker und Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte möglicherweise stärker auf wiederholte Exposition mit solchen Allergenen, während sie möglicherweise nicht bzw. nur unzureichend auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen üblicherweise eingesetzte Dosierung von Adrenalin ansprechen.
Aderhautabhebung
Bei einer Behandlung mit Substanzen, die die Kammerwassersekretion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach filtrierenden Verfahren über Aderhautabhebung berichtet.
Chirurgische Anästhesie
Ophthalmologische Betablocker können die systemische Wirkung von Beta-Agonisten, z. B. Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.
Phosphatpuffer
Duabrima enthält Phosphate, die in seltenen Fällen wolkige Flecken, durch Anlagerung von Calcium während der Behandlung auf der Kornea, verursachen können.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit der fixen Kombination von Brimonidin / Timolol durchgeführt. Obwohl mit Duabrima keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei gleichzeitiger Anwendung zentral dämpfender Mittel (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) an die theoretische Möglichkeit einer additiven oder potenzierenden Wirkung zu denken.
Wird eine ophthalmologische Betablocker-Lösung gleichzeitig mit oral angewendeten Calcium-Kanal- Blockern, beta-adrenergen blockierenden Substanzen, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin angewendet, kann es zu additiven Wirkungen mit Blutdruckabfall und/oder ausgeprägter Bradykardie kommen. Darüber hinaus wurde nach Applikation von Brimonidin sehr selten (<1 von 10 000) über Fälle von Blutdruckabfall berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Duabrima mit systemisch angewandten blutdrucksenkenden Arzneimitteln ist daher Vorsicht geboten.
Gelegentlich wurde über eine Mydriasis aufgrund gleichzeitiger Anwendung von ophthalmologischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet. Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Unter Betablockern kann die hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clonidin verstärkt werden. Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verlangsamter Puls, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Quinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Betablockern mit Anästhetika kann eine kompensatorische Tachykardie abschwächen und das Risiko einer Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb muss der Anästhesist informiert werden, wenn der Patient Duabrima anwendet.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Duabrima mit jodhaltigen Kontrastmitteln oder intravenös appliziertem Lidocain ist Vorsicht geboten.
Cimetidin, Hydralazin und Alkohol können die Plasmakonzentration von Timolol erhöhen.
Es liegen keine Daten zur Konzentration zirkulierender Katecholamine nach Anwendung von Duabrima vor. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Abbau und die Aufnahme zirkulierender Amine beeinflussen können, wie z. B. Chlorpromazin, Methylphenidat und Reserpin, ist jedoch Vorsicht geboten.
Vorsicht ist geboten bei Erstanwendung (oder Dosierungsänderung) eines gleichzeitig systemisch angewendeten Arzneimittels (unabhängig von der Darreichungsform), das Wechselwirkungen mit α- adrenergen Agonisten verursachen, oder deren Wirkung beeinflussen kann, wie z. B. Adrenorezeptor- Agonisten oder Antagonisten (z. B. Isoprenalin, Prazosin).
Obwohl mit Duabrima keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Prostamiden, Prostaglandinen, Carboanhydrasehemmern und Pilocarpin an die theoretische Möglichkeit eines additiven Augeninnendruck-senkenden Effekts zu denken.
Brimonidin ist bei Patienten kontraindiziert, die eine Therapie mit Monoaminoxidasehemmern (MAO- Hemmern) erhalten, und Patienten, die Antidepressiva erhalten, die die noradrenerge Neurotransmission beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin) (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die eine Therapie mit MAO-Hemmern erhalten haben, sollten nach dem Absetzen 14 Tage warten, bevor eine Behandlung mit Duabrima begonnen wird.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung der fixen Kombination Brimonidin/Timolol bei Schwangeren vor. Duabrima soll nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Brimonidintartrat
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Brimonidintartrat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei hohen maternal-toxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Timolol
Tierexperimentelle Studien haben bei Dosen, die signifikant höher waren als die klinisch angewandten Dosierungen, Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Fehlbildungen ergeben, haben aber bei oraler Gabe von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen gezeigt. Darüber hinaus wurden bei Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Neugeborene sind während der ersten Lebenstage sorgfältig zu überwachen, wenn Duabrima in der Schwangerschaft bis zum Zeitpunkt der Entbindung angewendet wird.
Stillzeit
Brimonidintartrat
Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin in die Muttermilch übertritt, ein Übergang in die Milch säugender Ratten wurde jedoch nachgewiesen.
Timolol
Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade hervorrufen zu können. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Duabrima soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Duabrima hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Duabrima kann vorübergehend verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Müdigkeit und/oder Schläfrigkeit verursachen und damit die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Der Patient sollte warten bis die Symptome abgeklungen sind, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.
4.8 Nebenwirkungen
Basierend auf klinischen Daten über 12 Monate waren die am häufigsten beobachteten Neben- wirkungen Hyperämie der Bindehaut (bei ca. 15% der Patienten) und Augenbrennen (bei ca. 11% der Patienten). Die Nebenwirkungen waren in der Mehrzahl dieser Fälle nur geringfügig ausgeprägt und führten nur bei 3,4% bzw. 0,5% der Fälle zum Therapieabbruch.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien mit Duabrima berichtet: Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Bei den Häufigkeitsangaben zum Auftreten von Nebenwirkungen wurden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10);
Häufig (≥1/100, <1/10);
Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100);
Selten (≥1/10 000, <1/1 000);
Sehr selten (<1/10 000),
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Hyperämie der Bindehaut, Augenbrennen.
Häufig: Augenstechen, allergische Konjunktivitis, Hornhauterosion, Keratitis punctata superficialis, Augenjucken, konjunktivale Follikulose, Sehstörungen, Blepharitis, Epiphora, trockenes Auge, Absonderungen aus dem Auge, Augenschmerzen, Augenreizung, Fremdkörpergefühl Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, Bindehautödem, follikuläre Konjunktivitis, allergische Blepharitis, Konjunktivitis, Mouches volantes, Asthenopie, Photophobie, papilläre Hypertrophie, Lidschmerzen, Bindehautblässe, Hornhautödem, Hornhautinfiltrate, Glaskörperablösung
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Synkope
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Dekompensierte Herzinsuffizienz, Palpitationen
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Rhinitis, trockene Nase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Mundtrockenheit
Gelegentlich: Geschmacksveränderung, Übelkeit, Durchfall
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Augenlidödem, Augenliidpruritus,
Augenliderythem
Gelegentlich: Allergische Kontaktdermatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schwächezustände
Die folgenden Nebenwirkungen wurden seit Markteinführung der Wirkstoffkombination berichtet:
Augenerkrankungen
Nicht bekannt: Verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt: Hypotonie
Hautkrankheiten
Nicht bekannt: Gesichtserythem
Zusätzliche Nebenwirkungen, die unter einer der Komponenten dieses Arzneimittels beobachtet wurden und möglicherweise auch unter Duabrima auftreten können:
Brimonidin
Augenerkrankungen: Iritis, Iridozyklitis (Uveitis anterior), Miosis
Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Beschwerden der oberen Atemwege, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Gastrointestinale Symptome
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Systemische allergische Reaktionen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hautreaktionen einschließlich Erytheme, Gesichtsödeme, Pruritus (Juckreiz), Ausschlag und Vasodilatation
In Fällen, in denen Brimonidin als Teil der medikamentösen Behandlung eines kongenitalen Glaukoms angewendet wurde, wurden bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren), die Brimonidin erhielten, Symptome einer Brimonidin-Überdosierung wie Bewusstlosigkeit, Lethargie, Somnolenz, Blutdruckabfall, Muskelhypotonie, Bradykardie, Hypothermie, Zyanose, Blässe, respiratorische Depression und Apnoe berichtet (siehe Abschnitt 4.3).
Ein häufiges Auftreten und ein hoher Schweregrad von Somnolenz wurde für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter, insbesondere für die Altersgruppe zwischen 2-7 Jahre und/oder mit einem Körpergewicht ≤ 20 kg, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Timolol
Wie andere topisch applizierte Augenarzneimittel wird Duabrima (Brimonidintartrat / Timolol) in den Blutkreislauf resorbiert. Die Resorption von Timolol kann ähnliche Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern verursachen.
Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Verabreichung ist niedriger als bei einer systemischen Verabreichung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Weitere Nebenwirkungen, die bei ophthalmischen Betablockern beobachtet wurden und die möglicherweise bei Duabrima auftreten können, werden im Folgenden aufgeführt:
Erkrankungen des Immunsystems: Systemische allergische Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokaler und generalisierter Hautausschlag, Pruritus, anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel: Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Albträume, Gedächtnisverlust, Halluzinationen Erkrankungen des Nervensystems: Apoplexie, zerebrale Ischämie, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Parästhesie
Augenerkrankungen: Keratitis, Aderhautablösung nach filtrierenden Operationen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“), verminderte Empfindlichkeit der Hornhaut, Hornhauterosion, Ptosis, Diplopie
Herzerkrankungen: Brustschmerzen, Ödem, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand, Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen: Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füße
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Bronchospasmus (überwiegend bei Patienten mit vorbestehender bronchospastischer Erkrankung), Dyspnoe, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Psoriasis-artiger Ausschlag oder Exazerbation einer Psoriasis, Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenmarkerkrankungen: Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Müdigkeit
Berichtete Nebenwirkungen von phosphathaltigen Augentropfen:
Sehr selten wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
4.9 Überdosierung
Seltene berichtete Fälle von einer Überdosierung von Brimonidin/Timolol bei Menschen führten nicht zu negativen Folgen. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und unterstützend; die Atemwege des Patienten sind dabei stets offenzuhalten.
Brimonidin
Ophthalmologische Überdosierung (Erwachsene)
Bei den eingegangenen Meldungen entsprachen die berichteten Ereignisse meist denen, die bereits als Nebenwirkungen gelistet sind.
Systemische Überdosierung durch unbeabsichtigtes Verschlucken (Erwachsene) Es stehen nur sehr begrenzte Informationen über eine versehentliche Einnahme von Brimonidin bei Erwachsenen zur Verfügung. Die einzige bislang berichtete Nebenwirkung war eine Hypotonie. Es wurde berichtet, dass auf die Hypotonie-Episode eine Rebound-Hypertonie folgte. Orale Überdosierungen anderer α2-Agonisten führten zu Symptomen wie Blutdruckabfall, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen, Miosis, Apnoe, Hypotonie, Hypothermie, Atemwegsdepression und Krampfanfällen.
Kinder und Jugendliche
Einige Berichte über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse nach versehentlicher Einnahme von Brimonidintartrat-haltiger Augenlösung durch pädiatrische Patienten wurden publiziert oder dem Zulassungsinhaber gemeldet. Die Patienten zeigten Symptome einer zentralnervösen Depression, typischerweise temporäres Koma oder einen reduzierten Bewusstseinsgrad, Lethargie, Somnolenz, Hypotonie, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, respiratorische Depression sowie Apnoe und bedurften intensivmedizinischer Versorgung, soweit angezeigt mit Intubation. Von allen Patienten wurde eine vollständige Erholung, meist innerhalb von 6 bis 24 Stunden, berichtet.
Timolol
Symptome einer systemischen Timolol-Überdosierung umfassen: Bradykardie, Blutdruckabfall, Bronchospasmus, Kopfschmerzen, Schwindel und Herzstillstand. In einer Studie an Patienten konnte gezeigt werden, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika – Glaukommittel und Miotika ATC-Code: S01ED51
Wirkmechanismus
Duabrima besteht aus zwei Wirkstoffen – Brimonidintartrat und Timololmaleat. Diese beiden Komponenten senken einen erhöhten Augeninnendruck (IOD) durch einander ergänzende Wirk- mechanismen. Der daraus resultierende Gesamteffekt bewirkt eine im Vergleich zu den Einzel- substanzen stärkere Augeninnendrucksenkung. Duabrima weist einen raschen Wirkungseintritt auf. Brimonidintartrat ist ein α2-adrenerger Rezeptoragonist, der eine 1000-fach höhere Selektivität für den α2-adrenergen Rezeptor, als für den α1-adrenergen Rezeptor besitzt. Diese Selektivität hat keine Mydriasis zur Folge, und bei xenogenen Transplantaten menschlicher Retinazellen kommt es nicht zur Vasokonstriktion in den Mikrogefäßen.
Man geht davon aus, dass Brimonidintartrat den Augeninnendruck durch einen gesteigerten uveoskleralen Abfluss und eine Reduktion der Kammerwasserproduktion senkt. Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger β1- und β2-Rezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathikomimetische Eigenwirkung, ohne direkte Myokard-depressorische Wirkung und ohne lokal- anästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Timolol senkt den Augeninnendruck durch eine Verminderung der Kammerwasserproduktion. Der genaue Wirkungsmechanismus ist zwar nicht eindeutig geklärt, doch ist eine Hemmung der gesteigerten cAMP-Synthese infolge endogener β-adrenerger Stimulation wahrscheinlich.
Klinische Wirksamkeit
In drei kontrollierten, klinischen Doppelblindstudien bewirkte Brimonidin/Timolol (2x täglich) eine klinisch relevante zusätzliche Senkung der mittleren Tages-IOD Werte im Vergleich zu Timolol (2x täglich) und Brimonidin (2x oder 3x täglich), jeweils als Monotherapie angewendet. In einer Studie bei Patienten, deren Augeninnendruck nach einer mindestens dreiwöchigen Anfangsphase unter einer beliebigen Monotherapie unzureichend eingestellt war, wurde während einer dreimonatigen Therapiephase unter Brimonidin/Timolol (2x täglich), Timolol (2x täglich) bzw. Brimonidin (2x täglich) eine zusätzliche Abnahme der mittleren Tages-IOD Werte um 4,5, 3,3 bzw. 3,5 mmHg verzeichnet. In dieser Studie konnte zum Zeitpunkt vor der morgendlichen Dosierung eine signifikante zusätzliche Senkung des Augeninnendrucks nur im Vergleich mit Brimonidin, aber nicht mit Timolol gezeigt werden; es bestand jedoch ein positiver Trend mit Überlegenheit bei allen anderen Kontrollzeitpunkten. In den zusammengefassten Daten der anderen beiden Studien zeigte sich durchgängig eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Timolol.
Darüber hinaus war die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Brimonidin/Timolol derjenigen einer kombinierten Behandlung mit Brimonidin und Timolol (jeweils 2x täglich) durchweg nicht unterlegen.
Die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Brimonidin/Timolol wurde in Doppelblind-Studien von bis zu 12 Monaten Dauer nachweislich aufrechterhalten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Duabrima
Die Plasmakonzentrationen von Brimonidin und Timolol wurden im Rahmen einer Cross-over-Studie bestimmt, in der die Monotherapie-Behandlungen bei gesunden Probanden mit Duabrima verglichen wurden. Bezüglich der Brimonidin- und Timolol-AUC-Werte bestanden zwischen Duabrima und den jeweiligen Monotherapie-Behandlungen keine statistisch signifikanten Unterschiede. Nach Applikation von Duabrima betrugen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Brimonidin 0,0327 und die von Timolol 0,406 ng/ml.
Brimonidin
Nach Anwendung von 0,2%-igen Augentropfen am menschlichen Auge sind die Brimonidin- Plasmakonzentrationen niedrig. Brimonidin wird im menschlichen Auge nicht umfangreich metabolisiert, und die Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen ca. 29%. Die mittlere scheinbare Halbwertszeit im systemischen Kreislauf betrug nach topischer Anwendung beim Menschen ungefähr 3 h.
Nach oraler Anwendung beim Menschen wird Brimonidin gut resorbiert und rasch eliminiert. Der größte Teil der Dosis (ca. 74%) wurde in Form von Metaboliten innerhalb von fünf Tagen über die Nieren ausgeschieden; im Urin konnte die Ausgangssubstanz nicht nachgewiesen werden. In-vitro- Studien, die an tierischem und menschlichem Lebergewebe durchgeführt wurden, lassen darauf schließen, dass der Metabolismus überwiegend durch Aldehydoxidase und über das Cytochrom-P450 erfolgt. Dieses lässt darauf schließen, dass die systemische Ausscheidung vor allem über den Leberstoffwechsel erfolgt.
Brimonidin bindet ohne unerwünschte Effekte umfangreich und reversibel an das Melanin in den Augengeweben. Beim Fehlen von Melanin erfolgt keine Akkumulation.
Brimonidin wird im menschlichen Auge nur gering metabolisiert.
Timolol
Nach Anwendung von 0,5%-igen Augentropfen am Auge von Patienten, die sich einer Katarakt- operation unterzogen, betrug eine Stunde nach der Anwendung die Timolol-Spitzenkonzentration im Kammerwasser 898 ng/ml. Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und dann umfangreich in der Leber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt ca. 7 h. Timolol wird in der Leber teilweise metabolisiert und als Timolol und dessen Metabolite über die Niere ausgeschieden. Die Plasmaproteinbindung von Timolol ist gering.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten wurde gut untersucht. Basierend auf den konventionellen Studien der Einzelkomponenten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Weitere Untersuchungen mit Brimonidin/Timolol zur chronischen Toxizität am Auge wiesen ebenfalls auf keine besondere Gefährdung des Menschen hin.
Brimonidin
In tierexperimentellen Untersuchungen war Brimonidin nicht teratogen, führte jedoch bei systemischen Expositionen, die etwa 37- bzw. 134-mal so hoch waren wie unter humantherapeutischer Anwendung, bei Kaninchen zu Aborten und bei Ratten zu vermindertem postnatalem Wachstum.
Timolol
In tierexperimentellen Studien führten Betablocker zu verminderter Durchblutung der Nabelschnur, vermindertem fetalem Wachstum, verzögerter Knochenbildung, erhöhtem intrauterinem Fruchttod und Tod in der Postnatalphase, waren jedoch nicht teratogen. Bei hohen maternalen Dosen wurde beim Kaninchen Embryotoxizität (Resorption) und bei Ratten fetale Toxizität (verzögerte Knochenbildung) beobachtet. In Teratogenitätsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben orale Dosen von Timolol in bis zum 4 200fachen der täglichen humantherapeutischen Dosierung von Duabrima keine Hinweise auf fetale Missbildungen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat
Salzsäure- und/oder Natriumhydroxid zur pH-Wert Einstellung
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Nach Anbruch: Innerhalb von 28 Tagen zu verwenden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
5 ml Duabrima Augentropfen sind in einer weißen, undurchsichtigen 11-ml-LDPE-Flasche mit weißer Novelia-Düse (HDPE und Silikon) und weißer HDPE-Kappe abgefüllt. Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich: Packungen mit 1 oder 3 Flaschen zu 5 ml.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Horus Pharma
22 Allee Camille Muffat Inedi 5
06200 Nice
Frankreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z. Nr.
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
10. STAND DER INFORMATION
05/2025
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht
rezept- und apothekenpflichtig