Demelan 5 mg Schmelztabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Demelan 5 mg-Schmelztabletten

Demelan 10 mg-Schmelztabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Demelan 5 mg-Schmelztabletten

1 Schmelztablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid entsprechend 4,56 mg Donepezil als freie Base.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Lactose-Monohydrat…………………..…….131,25 mg

Aspartam (E 951)………………………..…........5,0 mg

Demelan 10 mg-Schmelztabletten

1 Schmelztablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid entsprechend 9,12 mg Donepezil als freie Base.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Lactose-Monohydrat…………………..…….262,5 mg

Aspartam (E 951)……………………..…........10,0 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette

Demelan 5 mg-Schmelztabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung „5“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

Demelan 10 mg-Schmelztabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung „10“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Demelan-Schmelztabletten sind indiziert zur symptomatischen Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ.

Demelan wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene/ältere Patienten

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag begonnen (einmal tägliche Gabe). Demelan ist am Abend unmittelbar vor dem Zubettgehen einzunehmen. Bei Schlafstörungen einschließlich abnormer Träume, Albträume oder Schlaflosigkeit (siehe Abschnitt 4.8) kann die morgendliche Einnahme von Demelan in Erwägung gezogen werden.

Der Patient lässt die Tablette zuerst vollständig auf der Zunge zergehen und schluckt sie dann entweder mit oder ohne Wasser. Da die Tabletten zerbrechlich sind, sind sie unmittelbar nach Öffnen des Blisters einzunehmen. Die Dosis von 5 mg/Tag ist mindestens einen Monat lang beizubehalten, um das initiale klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilen zu können und Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid zu erreichen. Nach einer klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg/Tag nach einem Monat kann die Demelan-Dosis bei Bedarf auf 10 mg/Tag (einmal tägliche Gabe) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 10 mg/Tag. Dosierungen über 10 mg/Tag wurden in klinischen Prüfungen nicht untersucht.

Die Behandlung ist von einem in der Diagnose und Behandlung von Demenz vom Alzheimer-Typ erfahrenen Arzt einzuleiten und zu überwachen. Die Diagnose hat nach anerkannten Richtlinien zu erfolgen (z.B. DSM IV, ICD 10). Eine Behandlung mit Donepezil ist nur dann einzuleiten, wenn dem Patienten eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Einnahme des Medikaments durch den Patienten regelmäßig überwacht. Eine Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, solange sich ein therapeutischer Nutzen für den Patienten feststellen lässt. Der klinische Nutzen von Donepezil ist daher regelmäßig neu zu bewerten. Bei Hinweisen darauf, dass kein therapeutischer Nutzen mehr gegeben ist, ist ein Absetzen der Therapie in Erwägung zu ziehen. Das individuelle Ansprechen auf eine Therapie mit Donepezil ist nicht vorhersehbar.

Bei Absetzen der Therapie kommt es zu einem allmählichen Rückgang der positiven Effekte von Demelan.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann das gleiche Dosierungsschema verwendet werden, da die Clearance von Donepezil hierdurch nicht beeinträchtigt wird.

Aufgrund möglicher erhöhter Exposition bei leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2) hat eine Dosissteigerung entsprechend der individuellen Toleranz zu erfolgen. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor.

Kinder und Jugendliche

Demelan wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Piperidinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezil bei Patienten mit schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ, anderen Formen der Demenz oder anderen Störungen der Gedächtnisleistung (z.B. altersbedingtem kognitiven Leistungsabfall) wurde nicht untersucht.

Narkose: Da es sich bei Donepezil um einen Cholinesterase-Hemmer handelt, ist bei einer Narkose mit einer Verstärkung der muskelentspannenden Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholintyp zu rechnen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen können Cholinesterase-Hemmer einen vagotonen Effekt auf die Herzfrequenz bedingen (z.B. Bradykardie). Diese Möglichkeit ist besonders bei Patienten mit “Sick-Sinus-Syndrom” oder anderen supraventrikulären Störungen des Reizleitungssystems des Herzens wie etwa SA- oder AV-Block zu beachten.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten ist die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause zu berücksichtigen.

Nach Markteinführung wurden Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Torsade de Pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehender QTc-Verlängerung oder QTc-Verlängerung in der Familienanamnese, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanter bestehender Herzerkrankung (z.B. nicht kompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Bradyarrhythmien) oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie). Eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein.

Gastrointestinale Erkrankungen: Patienten mit erhöhtem Ulkusrisiko, z.B. Patienten mit Ulkuskrankheit in der Anamnese oder solche mit gleichzeitiger Gabe von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs), sind auf entsprechende Symptome zu überwachen. In den klinischen Prüfungen mit Donepezil ergab sich jedoch im Vergleich zu Placebo keine erhöhte Inzidenz von Ulkuskrankheit oder gastrointestinalen Blutungen.

Urogenitaltrakt: Cholinergika können Blasenhalsobstruktionen verursachen; in den klinischen Prüfungen mit Donepezil wurden solche Wirkungen allerdings nicht beobachtet.

Neurologische Störungen: Krampfanfälle. Cholinergika gelten als mögliche Auslöser von generalisierten Krampfanfällen. Diese können allerdings auch ein Symptom der Alzheimer-Krankheit sein.

Cholinergika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

MNS (Malignes Neuroleptisches Syndrom) ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung und durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität, veränderten Bewusstseinszustand und erhöhte Serum-Kreatinin-Phosphokinase-Level gekennzeichnet. Weitere Anzeichen können eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.

Sehr selten wurde berichtet, dass MNS in Zusammenhang mit Donepezil auftrat, besonders bei Patienten mit gleichzeitiger Antipsychotika-Therapie.

Wenn bei einem Patienten Symptome und Anzeichen auftreten, die auf ein MNS hindeuten oder bei unerklärlich hohem Fieber ohne klinische Manifestation von MNS, ist die Behandlung zu beenden.

Lungenkrankheiten: Angesichts ihrer cholinergen Wirkungen sind Cholinesterase-Hemmer bei Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenkrankheiten in der Krankengeschichte nur mit entsprechender Vorsicht zu verschreiben.

Eine gleichzeitige Gabe von Donepezil mit anderen Hemmern der Acetylcholinesterase bzw. mit Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems ist zu vermeiden.

Schwere Leberinsuffizienz: Für diese Patientengruppe liegen keine Daten vor.

Mortalität in klinischen Studien zu Vaskulärer Demenz

Drei klinische Studien über jeweils 6 Monate an Patienten, die den NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz entsprachen, wurden durchgeführt. Die NINDS-AIREN Kriterien wurden festgelegt um Patienten mit Demenz aufgrund vaskulärer Ursachen zu identifizieren und Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ ausschließen zu können. In der ersten Studie waren die Mortalitätsraten 2/198 (1,0%) unter 5 mg Donepezilhydrochlorid, 5/206 (2,4%) unter 10 mg Donepezilhydrochlorid und 7/199 (3,5%) unter Placebo. In der zweiten Studie lag die Mortalität bei 4/208 (1,9%) unter 5 mg Donepezilhydrochlorid, 3/215 (1,4%) unter 10 mg Donepezilhydrochlorid und 1/193 (0,5%) unter Placebo. In der dritten Studie lag die Mortalität bei 11/648 (1,7%) unter 5 mg Donepezilhydrochlorid und 0/326 (0%) unter Placebo. Die durchschnittliche Mortalitätsrate in den drei Studien zu vaskulärer Demenz unter Donepezilhydrochlorid (1,7%) war zahlenmäßig höher als in der Placebo-Gruppe (1,1%), dieser Unterschied war aber statistisch nicht signifikant. Die Mehrzahl der Todesfälle bei Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Placebo einnahmen, war auf verschiedene Ursachen im Zusammenhang mit der Gefäßerkrankung zurückzuführen und war bei einer älteren Bevölkerung mit vaskulären Erkrankungen zu erwarten. Eine Auswertung aller schweren nichtfatalen und fatalen vaskulären Zwischenfälle zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens zwischen der Gruppe unter Donepezilhydrochlorid und der unter Placebo.

In gepoolten Studien zur Demenz vom Alzheimer-Typ (n=4146) und bei einem Poolen dieser Alzheimer-Studien mit anderen Demenz-Studien einschließlich der Studien bei vaskulärer Demenz (n=6888) war die Mortalität in der Placebo-Gruppe höher als in der Gruppe, die Donepezilhydrochlorid erhielt.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Demelan enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann bei Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten bewirken beim Menschen keine Hemmung des Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Metabolismus von Donepezilhydrochlorid wird durch die gleichzeitige Gabe von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst. In vitro-Studien haben gezeigt, dass die Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4 und, in geringem Ausmaß, 2D6 an der Metabolisierung von Donepezil beteiligt sind. In vitro durchgeführte Wechselwirkungsstudien zeigten, dass Ketoconazol und Chinidin als Hemmer von CYP3A4 bzw. 2D6 den Metabolismus von Donepezil hemmen. Aus diesem Grund könnten diese und andere Hemmer von CYP3A4 wie etwa Itraconazol und Erythromycin, sowie Hemmer des Isoenzyms CYP2D6 wie Fluoxetin den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer klinischen Prüfung an gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezilspiegel um etwa 30%. Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können die Donepezilspiegel verringern. Da die Größenordnung dieser Hemm- bzw. Induktionswirkung noch nicht bekannt ist, sind solche Kombinationen nur mit entsprechender Vorsicht einzusetzen. Donepezil besitzt das Potential, anticholinerg wirkende Arzneimittel zu beeinflussen. Es besteht auch die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Muskelrelaxantien oder Cholinergika bzw. mit Beta-Blockern, die auf das Reizleitungssystem des Herzens wirken.

Im Zusammenhang mit Donepezil wurden Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Donepezil in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein. Beispiele sind:

• Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin)
• Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol)
• Bestimmte Antidepressiva (z.B. Citalopram, Escitalopram, Amitriptylin) - Andere Antipsychotika (z.B. Phenothiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid, Ziprasidon) - Bestimmte Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin)

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Donepezil hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von Ratten und war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen.

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten bezüglich der Anwendung von Donepezil an schwangeren Frauen. Untersuchungen an Versuchstieren ergaben keine teratogene Wirkung, es zeigte sich jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Demelan ist, wenn nicht unbedingt notwendig, während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Stillzeit

Donepezil wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid in die Muttermilch übergeht, und es liegen diesbezüglich auch keine Untersuchungen an stillenden Müttern vor. Frauen unter Behandlung mit Demelan sollen daher nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezil hat geringen bzw. mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine Demenz kann eine Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bedingen. Zudem kann Donepezil, vor allem bei Einleitung der Behandlung oder bei Dosiserhöhung, Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe auslösen. Die Fähigkeit von Alzheimer-Patienten, unter Behandlung mit Donepezil weiterhin aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und komplexe Maschinen zu bedienen, ist vom behandelnden Arzt routinemäßig zu überprüfen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, werden tieferstehend nach Organklassen und Häufigkeit angeführt.

Die Häufigkeiten werden definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle ist die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

** Halluzinationen, anormale Träume, Alpträume, Agitation und aggressives Verhalten wurden berichtet, verschwanden bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung. *** In Fällen unerklärlicher Leberfunktionsstörungen ist ein Absetzen von Demelan in

Erwägung zu ziehen.

**** Berichten zufolge trat Rhabdomyolyse unabhängig von einem malignen neuroleptischen Syndrom und in engem zeitlichem Zusammenhang mit Beginn einer Donepezil-Therapie oder infolge einer Donepezil-Dosiserhöhung auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Die geschätzte mediane Letaldosis von Donepezil nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis an Mäuse und Ratten betrug 45 bzw. 32 mg/kg, oder etwa das 225fache bzw. 160fache der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis von 10 mg/Tag. Bei Versuchstieren wurden dosisabhängige Anzeichen einer cholinergen Stimulierung, einschließlich verminderter spontaner Aktivität, Bauchlage, taumelndem Gang, Tränenfluss, klonischer Krämpfe, Atemdepression, Speichelfluss, Miosis, faszikulärer Zuckungen und verminderter Körperoberflächentemperatur, beobachtet.

Eine Überdosierung mit Cholinesterase-Hemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Konvulsionen gekennzeichnet ist. Eine zunehmende Muskelschwäche kann ebenfalls auftreten und bei Beteiligung der Atemmuskulatur auch zum Tod führen.

Wie bei allen Fällen einer Überdosierung sind allgemeine unterstützende Maßnahmen angezeigt. Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Antidot bei einer Überdosierung mit Demelan eingesetzt werden. Es wird eine intravenöse Verabreichung von Atropinsulfat mit Titration bis zur klinischen Wirksamkeit empfohlen, d.h. eine intravenöse Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg mit nachfolgender Dosistitration in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen. Atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden für andere Cholinergika bei gleichzeitiger Verabreichung mit quaternären Anticholinergika, wie Glycopyrrolat, beschrieben. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten mittels Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) eliminiert werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterase-Hemmer, Donepezil ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Hemmer der Acetylcholinesterase, der im Gehirn vorwiegenden Cholinesterase. Die Hemmwirkung von Donepezilhydrochlorid auf dieses Enzym ist in vitro um mehr als das 1.000fache stärker als seine Hemmwirkung auf die Butyrylcholinesterase, ein Enzym, das vor allem außerhalb des Zentralnervensystems vorliegt.

Demenz vom Alzheimer-Typ

In den klinischen Prüfungen an Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ konnte nach täglichen Einzeldosen von Donepezilhydrochlorid 5 mg oder 10 mg bei Messungen im Steady-State eine Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität (bei Messung in den Erythrozytenmembranen) von 63,6% bzw. 77,3% festgestellt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die durch Donepezilhydrochlorid bedingte Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den Erythrozyten mit Veränderungen im ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale), einem sensitiven Test zur Untersuchung spezifischer Aspekte der Gedächtnisleistung, korreliert. Das Potential von Donepezilhydrochlorid, den Verlauf der zugrunde liegenden neuropathologischen Störung zu beeinflussen, wurde bisher noch nicht untersucht. Es kann daher nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezilhydrochlorid das Fortschreiten der Krankheit beeinflusst.

Die Wirksamkeit einer Behandlung der Demenz vom Alzheimer-Typ mit Donepezilhydrochlorid wurde in vier Placebo-kontrollierten Studien untersucht, 2 Studien wurden über 6 Monate, 2 über ein Jahr geführt.

In den klinischen Prüfungen wurde bei Abschluss einer 6-monatigen Behandlung mit Donepezil eine Analyse durchgeführt, die eine Kombination von 3 Wirksamkeitsparametern umfasste: ADAS-Cog (ein Maß für die Gedächtnisleistung), CIBIC plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (ein Maß für die globale Funktion)) und Acitivities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ein Maß für Funktionsfähigkeit im täglichen Leben, im eigenen Heim, bei Freizeitbeschäftigungen und bei der persönlichen Hygiene).

Als Ansprechen auf die Therapie wurde gewertet, wenn die Patienten die nachstehend angeführten Kriterien erfüllten:

Therapieansprechen = Verbesserung im ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte

Keine Verschlechterung im CIBIC

Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

* p < 0,05

** p < 0,01

Donepezilhydrochlorid bewirkte eine dosisabhängige, statistisch signifikante Erhöhung des Prozentsatzes der Patienten, bei denen ein Therapieansprechen festgestellt wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 bis 4 Stunden nach oraler Gabe erzielt. Plasmakonzentrationen und AUC (Fläche unter der Kurve) erhöhen sich in dosisproportionaler Weise. Die terminale Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 70 Stunden, sodass bei mehrmaliger, einmal täglicher Gabe allmählich ein Steady-State erreicht wird. Ein annäherndes Steady-State wird innerhalb von 3 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Nach Erreichen des Steady-State lassen sich für die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid und seine pharmakodynamische Aktivität nur geringe Schwankungen im Tagesverlauf feststellen. Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption von Donepezilhydrochlorid.

Verteilung

Donepezilhydrochlorid wird zu etwa 95% an menschliche Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in den verschiedenen Geweben wurde nicht abschließend untersucht. In einer Massebilanzstudie an gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach der Verabreichung einer 5 mg Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid etwa 28% der markierten Substanz unentdeckt. Es ist daher anzunehmen, dass Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten für mehr als 10 Tage im Körper verweilen können.

Biotransformation/Elimination

Donepezilhydrochlorid wird sowohl in unveränderter Form im Harn als auch in Form von Metaboliten nach Verstoffwechselung über das Cytochrom P450-System ausgeschieden, wobei nicht alle Metaboliten identifiziert wurden. Nach Gabe von Donepezilhydrochlorid in einer ¹⁴C-markierten Einzeldosis von 5 mg lag die Radioaktivität im Plasma, bei Angabe als Prozentsätze der verabreichten Dosis, primär in Form von unverändertem Donepezilhydrochlorid (30%), 6-O-Desmethyl-Donezepil (11% - der einzige Metabolit, der eine ähnliche Wirkung zeigt wie Donepezilhydrochlorid), Donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7%) und als Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepzil (3%) vor. Etwa 57% der verabreichten Gesamtradioaktivität wurden im Harn (17% als unverändertes Donepezil) und 14,5% in den Faeces ausgeschieden; Biotransformation und Ausscheidung im Harn dürften daher die primären Eliminationsrouten sein. Auf einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezilhydrochlorid und/oder eines seiner Metaboliten gibt es keine Hinweise.

Die Plasmakonzentrationen von Donepezil nehmen mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden ab.

Geschlecht, Rasse und Nikotin haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil bei gesunden älteren Freiwilligen oder Alzheimer-Patienten oder bei Patienten mit gefäßbedingter Demenz wurde nicht in eigenen Studien untersucht. Die mittleren Plasmakonzentrationen bei Patienten entsprachen jedoch ziemlich genau jenen bei jungen freiwilligen Probanden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz zeigten sich erhöhte Donepezil-Konzentrationen im Steady State; die mittlere AUC war um 48%, die mittlere C_max um 39% (siehe Abschnitt 4.2) erhöht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Umfangreiche Untersuchungen an Versuchstieren zeigten, dass dieser Wirkstoff außer den beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen im Sinne einer cholinergen Stimulierung nur wenige andere Wirkungen hat (siehe Abschnitt 4.9). Bei Mutationsprüfungen an Bakterien- und Säugetierzellen wurde für Donepezil keine mutagene Wirkung festgestellt. Bei in vitro-Untersuchungen wurden einige klastogene Wirkungen festgestellt, allerdings nur bei Konzentrationen, die in der Nähe des offensichtlich zytotoxischen Bereiches lagen und mehr als das 3.000fache der Steady-State-Plasmaspiegel betrugen. In vivo konnten für Donepezil an einem murinen Mikronukleus-Modell keine klastogenen oder andere genotoxische Wirkungen festgestellt werden. Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential.

Donepezil hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von Ratten und war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen, zeigte aber bei trächtigen Ratten in einer Dosis, die dem 50fachen der Humandosis entsprach, geringfügige Effekte auf die Zahl der Totgeburten und das frühe Überleben der Jungtiere (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Polacrilin-Kalium

mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

wasserfreies Mononatriumcitrat

Aspartam (E 951)

Croscarmellose-Natrium

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PCTFE/Aluminium- bzw. Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit 1, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 112 und 120 Schmelztabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMER

Demelan 5 mg-Schmelztabletten: Z.Nr.: 1-31370

Demelan 10 mg-Schmelztabletten: Z.Nr.: 1-31373

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Juli 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. November 2019

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2023

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.