Fachinformation - Co-Lisinostad 20 mg/12,5 mg Tabletten
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Co-Lisinostad 10 mg/12,5 mg Tabletten
Co-Lisinostad 20 mg/12,5 mg Tabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Co-Lisinostad 10 mg/12,5 mg Tabletten
1 Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Co-Lisinostad 20 mg/12,5 mg Tabletten
1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tablette
Co-Lisinostad 10 mg/12,5 mg Tabletten
Weiße, runde bikonvexe Tablette mit Bruchrille und dem Aufdruck „C10“ auf einer Seite.
Co-Lisinostad 20 mg/12,5 mg Tabletten
Weiße, runde bikonvexe Tablette mit Bruchrille und dem Aufdruck „C20“ auf einer Seite.
4. Klinische Angaben
4.1. Anwendungsgebiete
Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Co-Lisinostad in der fixen Kombination mit 10 mg bzw. 20 mg Lisinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Lisinopril alleine (oder Hydrochlorothiazid alleine) nicht ausreichend gesenkt werden kann.
4.2. Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Auswahl einer angemessenen antihypertensiven Dosis von Lisinopril und Hydrochlorothiazid richtet sich nach dem klinischen Befund des Patienten.
Co-Lisinostad sollte 1-mal täglich eingenommen werden. Die Tabletten sollten täglich ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Im Allgemeinen wird die Anwendung der fixen Kombination Lisinopril und Hydrochlorothiazid erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen empfohlen.
Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Co-Lisinostad 10 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 10 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann.
Co-Lisinostad 20 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 20 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann.
Eine tägliche Höchstdosis von 40 mg Lisinopril/25 mg Hydrochlorothiazid sollte nicht überschritten werden.
Behandlung mit einem Diuretikum vor Therapiebeginn
Die Behandlung mit dem Diuretikum sollte 2-3 Tage vor Therapiebeginn mit Co-Lisinostad eingestellt werden. Sollte dies nicht möglich sein, sollte die Therapie mit Lisinopril als Monotherapie in einer Dosierung von 5 mg begonnen werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min darf die Kombination nur nach Dosiseinstellung mit den einzelnen Komponenten angewendet werden.
Bei diesen Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lisinopril als Monotherapie 5-10 mg (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
In klinischen Studien mit der Kombination Lisinopril und Hydrochlorothiazid wurden keine Unterschiede der Wirksamkeit oder Verträglichkeit im höheren Lebensalter festgestellt. Siehe oben unter "Patienten mit Niereninsuffizienz".
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lisinopril/Hydrochlorothiazid bei Kindern ist nicht untersucht worden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
4.3. Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Lisinopril, andere Angiotensin-converting-Enzym
(ACE)-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamid-
Derivate
Angioödem in der Anamnese in Zusammenhang mit einer vorhergehenden
Behandlung mit ACE-Hemmern-
- Hereditäres oder idiopathisches Angioödem
- Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) − Anurie
- Schwere Leberfunktionsstörung
- Zweites oder drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)
Gleichzeitige Anwendung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid und Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder einer Nierenfunktionsstörung
(GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). − Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die
Behandlung mit Co-Lisinostad darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Symptomatische Hypotonie
Symptomatische Hypotonie tritt manchmal nach Einnahme der ersten Dosis von Lisinopril-Hydrochlorothiazid auf und kommt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten vor. Bei hypertensiven Patienten, die Lisinopril erhalten, tritt eine Hypotonie eher auf bei Anwesenheit von Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewichten wie Hypovolämie, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die in Folge einer diuretischen Behandlung, bei salzarmer Kost, bei Dialyse, bei Erbrechen oder Durchfall, bei einem gestörten Elektrolythaushalt, wie Hyponaträmie, hypochlorämische Alkalose oder bei Patienten mit einer schweren Renin-abhängigen Hypertonie (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8) auftreten können. Bei diesen Patienten sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitabständen erfolgen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie ist wahrscheinlicher bei Patienten, die wegen einer höhergradigen Herzinsuffizienz hoch dosierte Schleifendiuretika einnehmen oder bei denen eine Hyponatriämie oder Nierenfunktionsstörung vorliegt. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für symptomatische Hypotonie sollten Therapieeinleitung und Dosisanpassung streng überwacht werden. Auch bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall kommen kann, ist besondere Vorsicht geboten.
Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für weitere Dosen dar. Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und Blutdrucks kann die Therapie mit verringerter Dosis fortgesetzt werden oder eine der beiden Komponenten kann entsprechend alleine angewendet werden.
Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann Lisinopril den systemischen Blutdruck weiter absenken. Diese Wirkung ist jedoch vorhersehbar und führt normalerweise nicht zum Abbruch der Behandlung. Falls die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Lisinopril-Therapie notwendig werden.
Aorten- und Mitralklappenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie Lisinopril sollte, wie andere ACE-Hemmer, bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Ausflussbehinderungen des linken Herzens, z.B. Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie, mit Vorsicht angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
Thiazide sind nicht immer die geeigneten Diuretika für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter (entspricht einer mittelschweren oder schweren Niereninsuffizienz).
Lisinopril-Hydrochlorothiazid sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 80 ml/min) nicht angewendet werden, bis eine Einstellung mit den Einzelkomponenten gezeigt hat, dass die Dosen, die dem Kombinationspräparat entsprechen, erforderlich sind.
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu kumulativen Effekten der Medikation kommen. Falls sich eine progredient verlaufende Niereninsuffizienz entwickelt, die durch einen Anstieg von Nicht-Protein-Stickstoff gekennzeichnet ist, wird eine sorgfältige Abwägung der Therapie erforderlich, wobei das Absetzen von Diuretika in Betracht zu ziehen ist (siehe Abschnitt 4.3).
Tritt bei Patienten, die unter Herzinsuffizienz leiden, nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer Hypotonie auf, kann dies zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Über meist reversibles, akutes Nierenversagen wurde in solchen Fällen berichtet.
Bei beidseitiger Nierenarterienstenose bzw. einseitiger Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere wurde unter ACE-Hemmern ein Anstieg der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Serum beobachtet, die in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Damit muss vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gerechnet werden. Wenn zugleich eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko für massiven Blutdruckabfall und Nierenversagen. Bei diesen Patienten muss die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle niedrig dosiert eingeleitet werden und anschließend eine sorgfältige Dosisanpassung erfolgen. Da die Einnahme von Diuretika zu diesem Geschehen beitragen kann, sollte die Diuretika-Therapie abgesetzt werden und die Nierenfunktion sollte während der ersten Wochen der Behandlung mit Lisinopril überwacht werden.
Bei einigen Bluthochdruck-Patienten ohne ersichtliche Nierenerkrankung wurden meist geringfügig und vorübergehend erhöhte Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut gemessen, besonders wenn Lisinopril gleichzeitig mit Diuretika verabreicht wurde.
Damit muss vor allem bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion gerechnet werden. Eine Verringerung der Dosis und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder von Lisinopril ist dann erforderlich.
Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden
Die Diuretika-Therapie sollte 2 - 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinopril Hydrochlorothiazid beendet werden. Wenn das nicht möglich ist, sollte die Therapie mit Lisinopril als Mono-Therapie mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden.
Patienten mit Nierentransplantation
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lisinopril bei Patienten nach Nierentransplantation vor, daher wird Lisinopril bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten
Die Anwendung von Lisinopril-Hydrochlorothiazid ist bei Patienten, die aufgrund eines Nierenversagens einer Hämodialyse bedürfen, nicht indiziert. Über anaphylaktoide Reaktionen wurde bei Patienten berichtet, bei denen bestimmte Hämodialyse-Verfahren durchgeführt wurden (z. B. mit den High-Flux-Membranen AN 69 oder eine LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat) und die gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Daher sollte bei diesen Patienten entweder die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder ein anderes Antihypertensivum in Erwägung gezogen werden.
Anaphylaktoide Reaktionen bei LDL-Lipid-Apherese
Während einer LDL(low-density Lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können bei gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers selten lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen auftreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbrochen wurde.
Lebererkrankung
Thiazide sollten bei Patienten mit verminderter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da kleine Verschiebungen im Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht ein Leberkoma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3). Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose und (in manchen Fällen) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Wenn sich bei einem Patienten unter der Therapie mit Lisinopril-Hydrochlorothiazid eine Gelbsucht entwickelt oder die Leberenzymwerte ansteigen, ist die Therapie mit Lisinopril-Hydrochlorothiazid abzubrechen und eine angemessene ärztliche Beobachtung durchzuführen.
Chirurgie/Anästhesie
Bei Patienten, die im Rahmen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Blutdrucksenkung bewirken, behandelt werden, könnte Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge der kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Falls eine Blutdrucksenkung erfolgt, die auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann sie durch Volumengabe ausgeglichen werden.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, ist eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer durchzuführen (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz vermindern. Bei Diabetikern muss eventuell die Dosierung von Insulin oder der oralen Antidiabetika angepasst werden. Ein latenter Diabetes mellitus kann unter der Thiazid-Therapie manifest werden.
Erhöhte Cholesterin- und Triglyceridwerte wurden mit Thiaziddiuretika in Zusammenhang gebracht. Bei manchen Patienten kann unter Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder sich eine manifeste Gicht entwickeln. Lisinopril kann jedoch die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.
Störungen im Elektrolythaushalt
Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sind in geeigneten Zeitabständen regelmäßige Kontrollen der Serum-Elektrolyte durchzuführen. Unter Thiaziden, wie auch Hydrochlorothiazid, können Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes (Hypokaliämie, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose) auftreten. Warnsignale einer Störung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes sind: Mundtrockenheit, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Benommenheit, Ruhelosigkeit, Muskelschmerzen oder Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Beschwerden, wie z.B. Übelkeit und Erbrechen.
Obwohl sich bei der Anwendung von Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann die gleichzeitige Einnahme von Lisinopril eine Diruetika-induzierte Hypokaliämie verringern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist besonders groß beim Vorliegen einer Leberzirrhose sowie bei forcierter Diurese oder unzureichender oraler Elektrolytzufuhr sowie bei einer Begleitbehandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).
Bei hohen Außentemperaturen kann es bei Patienten mit Ödemen zu einer Hyponatriämie kommen. Der Chloridmangel ist meist gering ausgeprägt und nicht behandlungsbedürftig.
Thiazide können die Calciumausscheidung im Urin verringern und dadurch, auch bei nicht bekannten Störungen des Calciumstoffwechsels, zu einem schwachen und vorübergehenden Anstieg der Calciumkonzentration im Serum führen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann Hinweis auf einen latenten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten abgesetzt werden, bevor Funktionstests der Nebenschilddrüsen durchgeführt werden. Thiazide können die renale Magnesiumausscheidung verstärken mit der möglichen Folge einer Hypomagnesiämie.
Serumkalium
ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, oder andere Arzneimittel, die mit der Erhöhung des Serumkaliumspiegels verbunden sind (z.B.: Trimethoprim oder Cotrimoxazol, auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Diabetiker
Bei Diabetikern unter Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin sollten während des ersten Behandlungsmonats mit ACE-Hemmern die Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Überempfindlichkeit/Angioödem
Ein Angioödem von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurde in seltenen Fällen bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern einschließlich Lisinopril beschrieben. Diese können zu jeder Zeit während der Therapie auftreten. In solchen Fällen muss Lisinopril sofort abgesetzt werden, und eine geeignete Behandlung und Beobachtung müssen sicherstellen, dass sich diese Symptome vor der Entlassung des Patienten vollständig zurückgebildet haben. Auch in solchen Fällen, in denen die Schwellung ohne Atemnot auf die Zunge begrenzt ist, kann eine längere Beobachtung der Patienten notwendig sein, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreicht.
Sehr selten kann ein Angioödem in Verbindung mit einem Glottisödem oder Zungenödem tödlich verlaufen. Bei einer Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx ist es wahrscheinlich, dass es bei Patienten zu einer Atemwegsobstruktion kommt, besonders bei solchen Patienten, die früher an den Atemwegen operiert wurden. In diesen Fällen müssen sofort geeignete Notfallmaßnahmen erfolgen, beispielsweise Gabe von Adrenalin und/oder Freihalten der Atemwege. Der Patient muss so lange ärztlich überwacht werden, bis die Symptome vollständig und anhaltend zurückgegangen sind.
Angiotensin-converting-Enzym-Hemmer verursachen Angioödeme häufiger in Patienten mit schwarzer Hautfarbe als bei nicht-schwarzen Patienten.
Bei Patienten mit einem anamnestisch bekannten Angioödem, das unabhängig von einer ACE-Hemmer-Behandlung auftrat, besteht ein höheres Risiko unter ACE-Hemmern ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.3).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis C-Lisinostad begonnen werden. Eine Behandlung mit Co-Lisinostad darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.
Bei Patienten mit oder ohne Allergie- oder Bronchialasthma-Vorgeschichte können unter Thiazid-Therapie Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine Verschlimmerung oder ein Auftreten eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Therapie beobachtet.
Hyposensibilisierung
Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. gegen Insektengifte) ACE-Hemmer angewendet haben, sind anhaltende anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Bei denselben Patienten konnten solche Reaktionen durch das zeitweise Aussetzen des ACE-Hemmers vermieden werden. Sie traten jedoch nach versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels wieder auf.
Neutropenie/Agranulozytose
Bei Patienten unter Therapie mit ACE-Hemmern wurde über Neutropenie/ Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Neutropenie trat selten bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere komplizierende Faktoren auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Beendigung der ACE-Hemmer-Therapie reversibel. Lisinopril sollte nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Gefäßkollagenosen, Patienten unter immunsuppressiver Behandlung oder bei Patienten, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren, insbesondere bei vorbestehender Niereninsuffizienz. Einige dieser Patienten entwickelten schwerwiegende Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Lisinopril bei solchen Patienten angewendet werden soll, wird eine regelmäßige Kontrolle der weißen Blutkörperchen empfohlen, außerdem sollte der Patient angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion sofort zu melden.
Die Fixkombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid sollte abgesetzt werden, wenn Neutropenie (Neutrophile weniger als 1000/mm3) nachgewiesen oder vermutet wird.
Ethnische Unterschiede
ACE-Hemmer-induzierte Angioödeme treten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger auf als bei nicht-schwarzen Patienten.
Lisinopril ist, wie auch andere ACE-Hemmer, bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise weniger gut wirksam hinsichtlich der Blutdrucksenkung, als dies bei nicht schwarzen Personen der Fall ist. Der Grund dafür könnte die höhere Prävalenz eines Low-Renin-Status bei schwarzen Hypertonikern sein.
Husten
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Dieser Husten ist charakteristischerweise nicht produktiv, aber persistierend und bildet sich nach Absetzen der Therapie zurück. Bei der differentialdiagnostischen Abklärung muss stets auch der ACE-Hemmer als Ursache des Hustens in Betracht gezogen werden.
Lithium
Die Kombination von Lithium und Lisinopril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Schwangerschaft und Stillzeit
ACE-Hemmer dürfen in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, müssen auf andere antihypertensive Arzneimittel umgestellt werden, deren Sicherheit bei einer Anwendung in der Schwangerschaft belegt ist, außer, wenn eine Fortführung der Therapie mit einem ACE-Hemmer zwingend erforderlich ist. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit dem ACE-Hemmer unverzüglich abgesetzt und sofern erforderlich, eine Therapie mit einem Alternativpräparat begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Die Anwendung von Lisinopril/HCT während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
Doping-Tests
Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann in Tests auf Doping-Substanzen zu einem positiven Ergebnis führen.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-RezeptorAntagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Eiektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen. Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome beinhalten ein akutes Einsetzen einer verminderten Sehgenauigkeit oder Augenschmerzen und diese treten innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein nicht-behandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht im möglichst baldigen Absetzen des Arzneimittels. Wenn der Augendruck nicht kontrollierbar bleibt, ist eine sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung in Betracht zu ziehen. Risikofaktoren für das Entstehen eines sekundären Winkelverschlussglaukoms können eine bestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Co-Lisinostad abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Bei Patienten, die Lisinopril zusammen mit anderen Substanzen, die das RAAS beeinträchtigen, einnehmen, ist eine engmaschige Kontrolle des Blutdrucks, der Nierenfunktion und der Elektrolyte angezeigt.
Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit Lisinopril ist bei Patienten mit Diabetes mellitus kontraindiziert. Die Anwendung von Aliskiren mit Lisinopril bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (GFR < 60 ml/min/1.73m2) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.3).
Lithium
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium-Salzen und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithium-Konzentration und der Lithium-Toxizität berichtet. Diuretika und ACE-Hemmer vermindern die renale Clearance von Lithium und können das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen sowie eine bereits bestehende erhöhte Lithiumtoxizität in Kombination mit ACE-Hemmern noch weiter verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril-Hydrochlorothiazid und Lithium-Salzen wird daher nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sind die Serumlithium-Werte sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Diuretika
Wenn ein Diuretikum zusätzlich zur Therapie mit Lisinopril angewendet wird, ist die antihypertensive Wirkung in der Regel additiv.
Bei Patienten unter Diuretika-Therapie, insbesondere bei den Patienten, die erst seit kurzer Zeit mit Diuretika behandelt werden, kann es nach Einleitung einer Lisinopril-Therapie gelegentlich zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Das Risiko einer symptomatischen Hypotonie während der Lisinopril-Behandlung kann durch das Absetzen des Diuretikums vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn Lisinopril mit einem kaliumausscheidenden Diuretikum verabreicht wird, kann sich eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie vermindern.
Kaliumergänzungsmittel, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzstoffe
Die kaliumausscheidende Wirkung der Thiazid-Diuretika wird gewöhnlich durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Co-Lisinostad behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Co-Lisinostad zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Co-Lisinostad mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Torsade de pointes-induzierende Stoffe
Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Torsade de pointes-induzierenden Arzneimitteln, wie z. B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die bekanntermaßen Torsade de pointes induzieren, sollte eine gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen.
Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtsteroidale entzündungshemmende Antirheumatika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure ≥ 3g/Tag
Die chronische Anwendung von NSAR (einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren) kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.
Gold
Nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation, inklusive Hitzewallungen, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwer ausfallen können) nach Injektion von Goldverbindungen (z. B. Natriumaurothiomalat) treten häufiger bei Patienten mit einer ACE-Hemmer Therapie auf.
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern; Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.
Andere blutdrucksenkende Mittel
Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkenden Wirkungen von Lisinopril-Hydrochlorothiazid erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter erniedrigen.
Antidiabetika
Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat während der ersten Wochen der Kombinationstherapie und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.
Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Abführmittel
Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verursachen, vor allem Hypokaliämie.
Kalziumsalze
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiazid-Diuretika kann es aufgrund von verminderter Ausscheidung zu erhöhten Serumkalzium-Spiegeln kommen.
Herzwirksame Glykoside
Im Zusammenhang mit einer durch Thiazide induzierten Hypokaliämie besteht ein erhöhtes Risiko einer Digitalis-Toxizität.
Colestyramin und Colestipol
Diese können die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder vermindern. Daher sollten Sulfonamid-Diuretika mindestens 1 Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin-Chlorid) Die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.
Trimethoprim
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
Sotalol
Thiazid-induzierte Hypokaliämie kann das Risiko von Sotalol-induzierten Arrhythmien erhöhen.
Allopurinol
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen.
Ciclosporin
Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Ciclosporin erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und einer Hyperkaliämie. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Heparin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen
Lovastatin
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva
Die gleichzeitige Einnahme mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombolytika und/oder Betablocker
Lisinopril kann gleichzeitig mit Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.
Hämodialyse
Die Anwendung von Co-Lisinostad ist bei dialysepflichtigen Patienten nicht indiziert, da es häufig zu anaphylaktoiden Reaktionen bei Dialyse mit High-flux-Membranen und gleichzeitiger ACE-Hemmer-Therapie gekommen ist. Daher ist diese Kombination zu vermeiden.
Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B.Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).
Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol)
Bei Patienten, die als Begleitmedikamente Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie (siehe Abschnitt 4.4).
4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Trimenon einer Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Epidemiologische Untersuchungen zum Risiko eines teratogenen Effektes infolge der Einnahme eines ACE-Hemmers während des ersten Trimenons der Schwangerschaft brachten keine schlüssigen Ergebnisse, jedoch kann ein erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, müssen auf andere antihypertensive Arzneimittel umgestellt werden, deren Sicherheit bei einer Anwendung in der Schwangerschaft belegt ist, außer, wenn eine Fortführung der Therapie mit einem ACE-Hemmer zwingend erforderlich ist. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit dem ACE-Hemmer unverzüglich abgesetzt und sofern erforderlich, eine Therapie mit einem Alternativpräparat begonnen werden.
Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft eine toxische Wirkung auf den menschlichen Fetus (eingeschränkte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation des Schädels) und auf Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).
Sollte eine Anwendung eines ACE-Hemmers im oder nach dem zweiten Schwangerschaftsdrittel erfolgt sein, wird eine Ultraschall-Untersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen sorgfältig auf das Vorliegen von Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid:
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Hydrochlorothiazid sollte bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder bei einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen, aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen.
Hydrochlorothiazid sollte nicht für essentielle Hypertonie in der Schwangerschaft angewendet werden, außer in seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist.
Stillzeit
ACE-Hemmer:
Da keinerlei Information über die Anwendung von Lisinopril-Hydrochlorothiazid während der Stillzeit vorhanden ist, wird die Anwendung von Lisinopril-Hydrochlorothiazid nicht empfohlen und es ist eine alternative Behandlung vorzuziehen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil während der Stillzeit, insbesondere jedoch während der Stillzeit von Neugeborenen und Frühgeborenen, besitzt.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Lisinopril-Hydrochlorothiazid während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Lisinopril-Hydrochlorothiazid während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein. Außerdem zeigte sich ein Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen auf Sulfonamide, Hypokaliämie und Kernikterus.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wie auch bei anderen Antihypertensiva, kann auch Lisinopril-Hydrochlorothiazid leichte bis mäßige Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen haben. Dies gilt, abhängig von der individuellen Empfindlichkeit, in verstärktem Maße vor allem bei Behandlungsbeginn oder bei Dosisanpassungen sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
4.8. Nebenwirkungen
Klinische Studien belegen, dass die Nebenwirkungen bei diesem Kombinationspräparat den bereits bekannten für Lisinopril bzw. Hydrochlorothiazid ähneln.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet und in dem folgend genannten Häufigkeitsschema für Lisinopril/Hydrochlorothiazid berichtet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Gicht.
Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen Häufig: Schwindel, der normalerweise bei Dosisreduktion zurückgeht, erforderte nur selten das Absetzen der Behandlung; Kopfschmerzen, Müdigkeit. Gelegentlich: Parästhesien, Asthenie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Häufig: Trockener, persistierender Husten, der nach Absetzen der Therapie zurückgeht.
Herz- und Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypotonie, einschließlich orthostatischer Hypotonie.
Gelegentlich: Palpitationen, Brustschmerzen, Muskelkrämpfe und -schwäche.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Pankreatitis, Mundtrockenheit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Rash.
Selten: Angioneurotisches Ödem im Gesicht, an den Extremitäten, den Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz.
Andere
Selten: Syndrom mit einem oder mehreren der folgenden Symptome: Fieber, Vaskulitis, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen oder Arthritis, positiver ANA-(antinukleäre Antikörper)-Nachweis, erhöhte Blutkörperchensenkung (BSG), Eosinophilie, Leukozytose, Rash, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen.
Laborwerte
Die beobachteten Schwankungen der Laborwerte waren nur selten klinisch relevant. Über Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie oder Hypokaliämie wurde gelegentlich berichtet. Unter Behandlung mit Thiaziden können die Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen ansteigen. Ein leichter Anstieg der Harnstoffkonzentration im Blut und der Kreatinin-Serumkonzentration findet sich typischerweise bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen in der Anamnese, wenn ein Anstieg beobachtet wird, bildet sich nach Absetzen der Therapie meist zurück. Knochenmarkdepression, die sich als Anämie und/oder Thrombozytopenie und/oder Leukopenie manifestierte, wurde berichtet. Selten gab es Berichte über eine Agranulozytose, der Zusammenhang mit der Kombinationstherapie ist jedoch nicht eindeutig. Leicht reduzierte Hämoglobin- und Hämatokritwerte werden bei Hypertonikern häufig beobachtet, sind aber nur selten klinisch relevant, sofern keine anderen Anämieursachen vorliegen. Selten wurden erhöhte Leberenzymwerte und/oder Bilirubin-Serumkonzentrationen berichtet, ein Kausalzusammenhang mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist jedoch nicht gesichert.
Selten wurde über eine hämolytische Anämie berichtet.
Nebenwirkungen, die für die einzelnen Komponenten berichtet wurden:
Hydrochlorothiazid (Häufigkeit nicht bekannt):
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Speicheldrüsenentzündung
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkdepression.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetitlosigkeit, Hyperglykämie, Glukosurie, Hyperurikämie, Elektrolytentgleisungen (einschließlich Hyponatriämie, Hypokaliämie, hypochlorämische Alkalose und Hypomagnesiämie), Anstieg von Cholesterin und Triglyceriden, Gicht.
Psychiatrische Erkrankungen
Ruhelosigkeit, Depression, Schlafstörungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Appetitlosigkeit, Parästhesien, Benommenheit.
Augenerkrankungen
Xanthopsie, temporäres Verschwommensehen, akute Myopie, Aderhauterguss (choroidaler Erguss) und akutes Engwinkelglaukom.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Vertigo.
Herzerkrankungen
Orthostatische Hypotonie, Herzrhythmusstörungen.
Gefäßerkrankungen
Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Atemnot (einschließlich Lungenentzündung und Lungenödem). Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4) (Häufigkeit sehr selten).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Magenverstimmung, Diarrhö, Obstipation, Entzündung der Bauchspeicheldrüse.
Leber- und Gallenerkrankung
Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Photosensibilität, Rash, Hautreaktionen wie bei Lupus erythematodes, Reaktivierung eines cutanen Lupus erythematodes, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, Lyell-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenfunktionsstörung, interstitielle Nephritis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Schwäche.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1 ).
Lisinopril und andere ACE-Hemmer:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Verminderung des Hämoglobins, - Verminderung des Hämatokrits. Sehr selten: Knochenmarkdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Hypoglykämie.
Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Parästhesien, Schwindel, veränderte Geschmackswahrnehmungen, Schlafstörungen.
Selten: Geistige Verwirrtheit.
Nicht bekannt: depressive Symptome
Herz- und Gefäßerkrankungen
Häufig: Orthostatische Effekte (einschließlich Hypotonie).
Gelegentlich: Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult, möglicherweise als Folge eines starken Blutdruckabfalls bei Risikopatienten (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom.
Nicht bekannt: Erröten mit Hitzegefühl (Flushing)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Häufig: Husten (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentlich: Rhinitis.
Sehr selten: Bronchospasmen, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhö, Erbrechen.
Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen. Selten: Mundtrockenheit.
Sehr selten: Bauchspeicheldrüsenentzündung, intestinales angioneurotisches Ödem, hepatozelluläre oder cholestatische Hepatitis, Ikterus und Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: erhöhte Leberenzym- und Bilirubin-Werte
Sehr selten: Hepatitis, entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Ikterus und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)
In sehr seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, bei denen sich eine Hepatitis zu einem Leberversagen weiterentwickelt hat. Patienten, die die Kombination Lisinopril- Hydrochlorothiazid erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten die Kombination Lisinopril-Hydrochlorothiazid absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Rash, Pruritus.
Selten: Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: Angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis.
Sehr selten: Schwitzen, Pemphigus, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.
Über einen Symptomenkomplex, der einen oder mehrere der nachfolgend genannten Beschwerden beinhaltet, wurde berichtet: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positiver ANA-(antinukleäre Antikörper)-Nachweis, erhöhte Blutkörperchensenkung (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Rash, Photosensibilität oder andere dermatologische Erscheinungen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörung.
Selten: Urämie, akutes Nierenversagen.
Sehr selten: Oligurie/Anurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz.
Selten: Gynäkomastie.
Endokrine Erkrankungen
Selten: Unverhältnismäßige anti-diuretische Hormonsekretion (SIADH)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Müdigkeit, Schwäche.
Untersuchungen
Gelegentlich: Anstieg der Blutharnstoffwerte, des Serumkreatinins und der Leberenzymwerte, Hyperkaliämie.
Selten: Anstieg der Serumbilirubinwerte, Hyponatriämie.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
4.9. Überdosierung
Spezifische Informationen zur Behandlung einer Lisinopril/Hydrochlorothiazid-Überdosierung liegen nicht vor. Die Therapie erfolgt symptomatisch und supportiv. Das Arzneimittel muss unverzüglich abgesetzt werden, und der Patient ist engmaschig zu überwachen. Die therapeutischen Maßnahmen richten sich nach Art und Schweregrad der Symptome. Es sind Maßnahmen zu ergreifen, die die Resorption verhindern und die Elimination beschleunigen. Empfohlen werden induziertes Erbrechen und/oder Auspumpen des Magens, wenn das Arzneimittel erst kurz zuvor eingenommen wurde. Dehydratation, Störungen der Elektrolytbilanz und Hypotonie werden nach gängigen Verfahren behandelt.
Lisinopril
Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit der Überdosierung beim Menschen. Die mit ACE-Hemmern assoziierten Symptome der Überdosierung sind Hypotonie, Kreislaufschock, Entgleisung der Elektrolytbilanz, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten.
Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Gegebenenfalls kann eine Therapie mit Angiotensin II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen erwogen werden. Falls das Arzneimittel erst kurz zuvor eingenommen wurde, sind Maßnahmen zu treffen, um Lisinopril zu eliminieren (z.B. Erbrechen, Magenspülung, Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse (siehe Abschnitt 4.4) aus dem Kreislaufsystem eliminiert werden. Schrittmachertherapie ist angezeigt bei behandlungsresistenter Bradykardie. Die Vitalwerte, die Elektrolyt- und Kreatinin-Serumkonzentrationen müssen engmaschig kontrolliert werden.
Hydrochlorothiazid
Anzeichen einer Hydrochlorothiazid Überdosis sind gesteigerte Diurese, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen und Nierenversagen. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Verabreichung von Atropin behandelt werden. Falls gleichzeitig mit Digitalis behandelt wird, kann die Hypokaliämie zu verstärkten Herzrhythmusstörungen führen.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer (ACE: Angiotensin-Converting Enzym) und Thiazid-Diuretika
ATC-Code: C09BA03
Wirkmechanismus: Beide Komponenten, der ACE-Hemmer und das Diuretikum haben einen komplementären Wirkmechanismus und dadurch eine additive antihypertensive Wirkung. ACE katalysiert die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasopressorisch wirkende Angiotensin II, welches die Aldosteronsekretion anregt. Die antihypertensive Wirkung von Lisinopril ist hauptsächlich auf die Suppression des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit Reduktion der Plasmakonzentration von Angiotensin II und Aldosteron zurückzuführen. Lisinopril hat auch bei Hypertonikern mit niedrigen Reninwerten eine blutdrucksenkende Wirkung. ACE ist identisch mit dem Enzym Kininase II, das Bradykinin abbaut. Unklar ist, ob erhöhte Konzentrationen von Bradykinin (einem hochwirksamen Vasodilatator) für die therapeutischen Wirkungen von Lisinopril relevant sind.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum und ein Antihypertensivum, durch das die Plasma-Reninaktivität zunimmt. Hydrochlorothiazid unterdrückt die renale Wiederaufnahme von Elektrolyten in den renalen frühdistalen Tubulus und erhöht die Ausscheidung von Natrium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Bicarbonat und Wasser. Die Ausscheidung von Calcium kann vermindert werden. Gleichzeitige Verabreichung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid bewirkt eine stärkere Senkung des Blutdrucks als eine Monotherapie. Lisinopril vermindert normalerweise die durch Hydrochlorothiazid verursachten Kaliumverluste.
Die Wirkung der fixen Kombination Lisinopril und Hydrochlorothiazid auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist bisher nicht bekannt.
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ("ONTARGET" [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und "VA NEPHRON-D" [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die "ONTARGET"-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die "VA NEPHRON-D"-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der "ALTITUDE"-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Kombinationstablette ist bioäquivalent zu der Kombination der beiden Monosubstanzen.
Resorption
Lisinopril:
Ungefähr 25% mit einer interindividuellen Schwankungsbreite von 6-60% für alle untersuchten Dosierungen (5-80 mg). Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keine Auswirkung auf die Resorption von Lisinopril. Maximale Serumkonzentrationen werden innerhalb von 6-8 Stunden erreicht. Die Wirkung auf den Blutdruck setzt nach 1-2 Stunden ein. Die maximale Wirkung wird nach 6 Stunden erzielt und hält für mindestens 24 Stunden an.
Hydrochlorothiazid:
Die diuretische Wirkung setzt innerhalb von 2 Stunden ein. Die maximale Wirkung wird nach 4 Stunden erzielt. Eine klinisch feststellbare Wirkung hält für 6-12 Stunden an.
Verteilung
Proteinbindung: Lisinopril bindet, außer an ACE, nicht an Plasmaproteine. ein vermindertes Verteilungsvolumen bei ältern Patienten gegenüber jüngeren Patienten kann zu höheren Plasmakonzentrationen führen.
Halbwertszeit: Lisinopril: Nach Mehrfachgabe 12 Stunden. Hydrochlorothiazid: 5½-15 Stunden.
Biotransformation/Elimination
Beide Wirkstoffe werden unverändert über die Niere ausgeschieden. Etwa 60% der oral verabreichten Hydrochlorothiaziddosis wird innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden.
5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Tierversuchen induzierten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer Nebenwirkungen in der spätfetalen Entwicklung, die zum fetalen Tod und Missbildungen, besonders des Schädels, führten. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsretardierung und ein offener/persistierender Ductus arteriosus Botalli wurden ebenfalls beobachtet. Diese Entwicklungsanomalien werden zum Teil auf die direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System und zum Teil auf die Ischämie, die durch die maternale Hypotonie sowie eine Verminderung des fetoplazentalen Blutflusses und der Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Fetus entsteht, zurückgeführt (siehe Abschnitt 4.6).
6. Pharmazeutische Angaben
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Mannitol, hochdisperses Siliciumdioxid.
6.2. Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
Co-Lisinostad 10 mg/12,5 mg: 4 Jahre
Co-Lisinostad 20 mg/12,5 mg: 5 Jahre
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
Co-Lisinostad 10 mg/12,5 mg Tabletten:
PVC/PVDC/Aluminiumblister.
Originalpackung mit 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 80, 90, 98, 100, 200, 250, 400, 500 und 1000 Tabletten pro Packung.
Co-Lisinostad 20 mg/12,5 mg Tabletten:
PVC/PVDC/Aluminiumblister.
Originalpackung mit 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 80, 90, 98, 100, 200, 250, 400, 500 und 1000 Tabletten pro Packung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine speziellen Hinweise.
7. Inhaber der Zulassung
STADA Arzneimittel GmbH
1190 Wien
8. Zulassungsnummern
Co-Lisinostad 10 mg/12,5 mg Tabletten
Z.Nr.: 1-25381
Co-Lisinostad 20 mg/12,5 mg Tabletten
Z.Nr.: 1-25382
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
06.05.2004 / 14.01.2009
10. Stand der Information
11/2021
Rezeptpflicht/Apothekenpflicht
Rezept- und apothekenpflichtig