Fachinformation - Brimosine Duo 2 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Brimosine Duo 2 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Lösung enthält:
2,0 mg Brimonidintartrat, entsprechend 1,3 mg Brimonidin
5,0 mg Timolol als 6,8 mg Timololmaleat
Jeder Tropfen enthält 0,06 mg Brimonidintartrat und 0,15 mg Timolol
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Enthält 10,87 mg/ml Phosphate
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Augentropfen, Lösung (Augentropfen).
Klare, grünlich-gelbe wässrige Lösung, praktisch partikelfrei.
Die Lösung hat einen pH-Wert von 5,9–7,9 und eine Osmolalität von 280–320 mOsm/kg.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Senkung des Augeninnendrucks (intraokulärer Druck, IOD) bei Patienten mit chronischem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertonie, die nicht ausreichend auf topische Betablocker ansprechen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten) Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich ein Tropfen Brimosine Duo in das/die betroffene(n) Auge(n), im Abstand von etwa 12 Stunden.
Kinder und Jugendliche
Brimosine Duo ist bei Neugeborenen und Säuglingen im Alter von unter 2 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen, Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen und Abschnitt 4.9 Überdosierung).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brimosine Duo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen und daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4, Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).
Anwendung bei Nieren- und Leberfunktionsstörung
Brimosine Duo wurde bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Daher ist bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten.
Art der Anwendung
Zur Verringerung einer möglichen systemischen Resorption wird wie bei allen Augentropfen empfohlen, den Tränensack am inneren Lidwinkel (medialer Kanthus) zusammenzudrücken (punktuelle Okklusion) oder die Augenlider zwei Minuten zu schließen. Dies sollte unmittelbar nach dem Einträufeln jedes Tropfens durchgeführt werden und kann zu einer Verringerung der systemischen Nebenwirkungen und einer Erhöhung der lokalen Aktivität führen. Zur Vermeidung einer Kontamination des Auges oder der Augentropfen darf die Spitze der Tropfpipette nicht mit Oberflächen in Berührung kommen.
Wenn mehr als ein topisches Augenprodukt verwendet wird, soll beim Einträufeln der verschiedenen Produkte ein zeitlicher Abstand von jeweils mindestens 5 Minuten eingehalten werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
- Reaktive Atemwegserkrankung, einschließlich Asthma bronchiale oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung.
- Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, nicht durch einen Herzschrittmacher kontrollierter atrioventrikulärer (AV-)Block zweiten oder dritten Grades, manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.
Anwendung bei Neugeborenen und Säuglingen (unter 2 Jahren) (siehe Abschnitt 4.8). • Patienten unter Behandlung mit Monoaminooxidase(MAO)-Hemmern. • Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva, die die noradrenerge Übertragung beeinflussen
(z. B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Kinder und Jugendliche
Bei der Behandlung von Kindern im Alter von 2 Jahren und darüber, insbesondere im Alter von 2 bis 7 Jahren und/oder mit einem Gewicht von ≤ 20 kg, ist aufgrund der hohen Häufigkeit und Schwere von Somnolenz Vorsicht geboten, und es sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brimosine Duo bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 17 Jahre) sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).
Augenerkrankungen
Bei einigen Patienten kam es in klinischen Studien mit Brimonidin/Timolol zu allergieartigen Reaktionen im Auge (allergische Konjunktivitis und allergische Blepharitis). Eine allergische Konjunktivitis wurde bei 5,2 % der Patienten beobachtet. Sie trat in der Regel nach 3 bis 9 Monaten auf und führte zu einer Gesamtabbruchrate von 3,1 %. Allergische Blepharitis trat gelegentlich auf (< 1 %). Bei Auftreten allergischer Reaktionen sollte die Behandlung mit Brimosine Duo abgebrochen werden.
Bei Anwendung von 0,2 % Brimonidintartrat-Augentropfen wurde über verzögerte okuläre Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, einige davon verbunden mit einem Anstieg des IOD. Brimosine Duo wurde bei Patienten mit Engwinkelglaukom nicht untersucht.
Systemische Wirkungen
Wie andere topisch angewendete Augenarzneimittel kann Brimosine Duo in den systemischen Kreislauf aufgenommen werden. Eine Verstärkung der systemischen Resorption der einzelnen Wirkstoffe wurde nicht beobachtet. Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Timolol können kardiovaskuläre, pulmonale und sonstige Nebenwirkungen der gleichen Art wie bei systemischen beta-adrenergen Blockern auftreten.
Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen ist nach topischer Anwendung im Auge geringer als bei systemischer Anwendung. Zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen
Es wurde über kardiale Reaktionen berichtet, in seltenen Fällen auch über Todesfälle in Verbindung mit Herzversagen nach Anwendung von Timolol.
Bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie muss die Anwendung von Betablockern kritisch geprüft und eine Therapie mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden.
Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung sollen auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Reizleitungszeit sollen Betablocker bei Patienten mit AV-Block ersten Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.
Wie bei systemischen Betablockern soll die Behandlung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit schrittweise abgesetzt werden, um Rhythmusstörungen, Myokardinfarkt oder plötzlichen Tod zu vermeiden, falls ein Absetzen der Behandlung erforderlich ist.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schwerer peripherer Durchblutungsstörung/-erkrankung (z. B. einer schweren Form der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sollen mit Vorsicht behandelt werden.
Atemwegserkrankungen
Nach der Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker wurde über Atemwegsreaktionen, einschließlich Todesfällen aufgrund von Bronchospasmus bei Asthmapatienten, berichtet. Brimosine Duo ist bei Patienten mit leichter/mittelschwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Vorsicht anzuwenden und nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Hypoglykämie/Diabetes
Bei Patienten mit Neigung zu spontaner Hypoglykämie oder labilem Diabetes ist bei der Anwendung von Betablockern Vorsicht geboten, da sie die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie verschleiern können.
Hyperthyreose
Betablocker können auch die Anzeichen einer Hyperthyreose verschleiern.
Brimosine Duo muss bei Patienten mit metabolischer Azidose und unbehandeltem Phäochromozytom mit Vorsicht angewendet werden.
Hornhauterkrankungen
Ophthalmische Betablocker können zu Augentrockenheit führen. Bei der Behandlung von Patienten mit Hornhauterkrankung ist Vorsicht geboten.
Andere Betablocker
Wenn Timolol bei Patienten angewendet wird, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, kann es zu einer Verstärkung der Wirkung auf den Augeninnendruck oder der bekannten Wirkungen des systemischen Betablockers kommen. Die Reaktion dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden.
Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Anaphylaktische Reaktionen
Während der Anwendung von Betablockern kann es bei Patienten mit Atopie oder schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte zu einer verstärkten Reaktion bei wiederholtem Kontakt mit diesen Allergenen und zur Unwirksamkeit der üblichen, zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen eingesetzten Dosis Adrenalin kommen.
Aderhautabhebung
Bei Anwendung einer Therapie zur Hemmung der Bildung von Kammerwasser (z. B. Timolol, Acetazolamid) nach Filtrationsverfahren wurde über eine Aderhautabhebung berichtet. Chirurgische Anästhesie
Ophthalmologische Betablocker können die systemische Wirkung von Beta-Agonisten, z. B. von Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, falls der zu operierende Patient Timolol erhält.
Phosphatpuffer
Brimosine Duo enthält Phosphate, die in sehr seltenen Fällen bei Patienten mit erheblich geschädigter Hornhaut aufgrund von Calcium-Einlagerungen während der Behandlung zu trüben Stellen auf der Hornhaut führen können.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit der fixen Kombination Brimonidin/Timolol durchgeführt. Obwohl keine spezifischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Brimosine Duo durchgeführt wurden, ist die theoretische Möglichkeit einer additiven oder verstärkenden Wirkung mit ZNS-dämpfenden Substanzen (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) in Betracht zu ziehen.
Bei gleichzeitiger Anwendung einer ophthalmischen Betablocker-Lösung und oraler Calciumkanalblocker, Betablocker, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykoside, Parasympathomimetika oder Guanethidin besteht die Möglichkeit additiver Wirkungen, die zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen. Außerdem wurden nach der Anwendung von Brimonidin sehr seltene Fälle (< 1 von 10 000) von Hypotonie berichtet. Daher ist bei der Anwendung von Brimosine Duo zusammen mit systemischen Antihypertensiva Vorsicht geboten.
Gelegentlich wurde infolge der gleichzeitigen Anwendung von ophthalmischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) über Mydriasis berichtet. Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie verschleiern (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Die hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clonidin kann durch die Anwendung von Betablockern verstärkt werden. Bei einer kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde über eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verringerte Herzfrequenz, Depression) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung eines Betablockers und von Anästhetika kann die kompensatorische Tachykardie abschwächen und das Hypotonie-Risiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Daher muss der Anästhesist informiert werden, falls der zu operierende Patient Brimosine Duo anwendet.
Wenn Brimosine Duo gleichzeitig mit jodhaltigen Kontrastmitteln oder intravenös verabreichtem Lidocain angewendet wird, ist Vorsicht geboten.
Cimetidin, Hydralazin und Alkohol können die Plasmakonzentrationen von Timolol erhöhen.
Es liegen keine Daten zur Konzenntration zirkulierender Katecholamine nach der Anwendung von Brimosine Duo vor. Jedoch ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Arzneimittel mit möglicher Wirkung auf den Stoffwechsel und die Aufnahme zirkulierender Amine, z. B. Chlorpromazin, Methylphenidat oder Reserpin, anwenden.
Bei der Erstanwendung (oder Dosisänderung) eines gleichzeitig angewendeten systemischen Wirkstoffs (unabhängig von der Darreichungsform), der mit α-adrenergen Agonisten wechselwirken oder deren Wirkung beeinflussen kann, d. h. bei Agonisten oder Antagonisten des adrenergen Rezeptors (z. B. Isoprenalin, Prazosin), wird zur Vorsicht geraten.
Obwohl keine spezifischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Brimosine Duo durchgeführt wurden, ist die theoretische Möglichkeit einer additiven IOD-senkenden Wirkung von Prostamiden, Prostaglandinen, Carboanhydrasehemmern und Pilocarpin in Betracht zu ziehen.
Brimonidin ist bei Patienten unter Behandlung mit Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern sowie bei Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva, die die noradrenerge Übertragung beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Miaserin), kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die eine Therapie mit einem MAO-Hemmer erhalten haben, sollten nach dem Absetzen der Therapie 14 Tage warten, bevor sie die Behandlung mit Brimosine Duo beginnen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung der fixen Kombination Brimonidin/Timolol bei Schwangeren vor. Brimosine Duo soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich. Zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Brimonidintartrat
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Brimonidintartrat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen maternotoxischen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Timolol
Tierexperimentelle Studien haben bei Dosen, die deutlich höher waren als die in der klinischen Praxis verwendeten, eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
In epidemiologischen Studien wurden keine Fehlbildungen festgestellt, es wurde jedoch ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung bei oraler Anwendung von Betablockern gezeigt. Darüber hinaus wurden bei Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn während der Entbindung Betablocker verabreicht wurden. Wenn Brimosine Duo während der Schwangerschaft bis zum Zeitpunkt der Entbindung angewendet wird, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.
Stillzeit
Brimonidintartrat
Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin in die Muttermilch ausgeschieden wird, es wird aber in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
Timolol
Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch vorhanden sind, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade hervorzurufen. Zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Brimosine Duo soll von stillenden Frauen nicht angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Brimosine Duo hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Brimosine Duo kann vorübergehend Verschwommensehen, Sehstörungen, Müdigkeit und/oder Schläfrigkeit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Der Patient sollte warten, bis diese Symptome abgeklungen sind, bevor er sich ans Steuer eines Fahrzeugs setzt oder Maschinen bedient.
4.8 Nebenwirkungen
Basierend auf klinischen Daten aus einem Zeitraum von 12 Monaten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Bindehauthyperämie (bei etwa 15 % der Patienten) und Brennen im Auge (bei etwa 11 % der Patienten). Diese waren in den meisten dieser Fälle leicht ausgeprägt und führten zu Abbruchraten von lediglich 3,4 % bzw. 0,5 %.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien mit Brimonidin/Timolol berichtet:
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Zur Einstufung des Auftretens von Nebenwirkungen wurden folgende Begriffe verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10);
Häufig (≥ 1/100, < 1/10);
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);
Sehr selten (< 1/10 000),
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Bindehauthyperämie, Brennen
Häufig: Stechen im Auge, allergische Konjunktivitis, Hornhauterosion, Keratitis superficialis punctata, Augenjucken, konjunktivale Follikulose, Sehstörungen, Blepharitis, Epiphora, Augentrockenheit, Absonderungen aus dem Auge, Augenschmerzen, Augenreizung, Fremdkörpergefühl
Gelegentlich: Verschlechterung der Sehschärfe, Bindehautödem, follikuläre Konjunktivitis, allergische Blepharitis, Konjunktivitis, Glaskörpertrübung, Asthenopie, Photophobie, papilläre Hypertrophie, Augenlidschmerzen, blasse Bindehaut, Hornhautödem, Hornhautinfiltrate, Glaskörperabhebung
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Somnolenz, Kopfschmerz
Gelegentlich: Schwindel, Synkope
Herzerkrankungen
Gelegentlich: kongestive Herzinsuffizienz, Palpitationen
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Rhinitis, trockene Nase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Mundtrockenheit
Gelegentlich: Störung des Geschmackssinns, Übelkeit, Durchfall
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Augenlidödem, Augenlidjucken, Augenliderythem
Gelegentlich: allergische Kontaktdermatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: asthenische Zustände
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung der Wirkstoffe nach der Markteinführung berichtet:
Augenerkrankungen
Nicht bekannt: Verschwommensehen
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt: Hypotonie
Hauterkrankungen
Nicht bekannt: faziales Erythem
Weitere Nebenwirkungen, die bei einem der Bestandteile beobachtet wurden und möglicherweise auch bei Brimosine Duo auftreten können:
Brimonidin
Augenerkrankungen: Iritis, Iridozyklitis (Uveitis anterior), Miosis
Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Symptome in den oberen Atemwegen, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: gastrointestinale Symptome
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: systemische allergische Reaktionen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hautreaktionen einschließlich Erythem, faziales Ödem, Pruritus, Hautausschlag und Vasodilatation
In Fällen, in denen Brimonidin im Rahmen der medizinischen Behandlung eines angeborenen Glaukoms angewendet wurde, wurden bei entsprechend behandelten Neugeborenen und Säuglingen (unter 2 Jahren) Symptome einer Brimonidin-Überdosierung wie Bewusstseinsverlust, Lethargie, Somnolenz, Hypotonie, erniedrigter Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Zyanose, Blässe, Atemdepression und Apnoe berichtet (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Kindern ab 2 Jahren wurde über eine hohe Inzidenz und Schwere von Somnolenz berichtet, insbesondere bei Kindern im Altersbereich von 2-7 Jahren und/oder mit einem Gewicht von ≤ 20 kg (siehe Abschnitt 4.4).
Timolol
Wie andere topisch angewendete Augenarzneimittel wird Brimosine Duo (Brimonidintartrat/Timolol) in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Die Resorption von Timolol kann ähnliche Nebenwirkungen hervorrufen wie bei systemischen Betablockern.
Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen ist nach topischer Anwendung im Auge geringer als bei systemischer Anwendung. Zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2. Weitere Nebenwirkungen, die bei ophthalmischen Betablockern beobachtet wurden und möglicherweise auch bei Brimosine Duo auftreten können, sind nachstehend aufgeführt:
Erkrankungen des Immunsystems: systemische allergische Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokalisierter und generalisierter Hautausschlag, Pruritus, anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel: Hypogykämie
Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Albträume, Gedächtnisverlust, Halluzination
Erkrankungen des Nervensystems: Schlaganfall, zerebrale Ischämie, Zunahme der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Parästhesie
Augenerkrankungen: Keratitis, Aderhautabhebung nach Filtrationsoperation (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“), verminderte Hornhautempfindlichkeit, Hornhauterosion, Ptosis, Diplopie
Herzerkrankungen: Brustschmerzen, Ödem, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand, Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen: Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füße.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit vorbestehender bronchospastischer Erkrankung), Dyspnoe, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, psoriasisartiger Ausschlag oder Verschlimmerung einer Psoriasis, Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: sexuelle Funktionsstörung, verminderte Libido
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Müdigkeit
Berichtete Nebenwirkungen von phosphathaltigen Augentropfen:
Sehr selten wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
4.9 Überdosierung
Seltene Berichte einer Überdosierung mit Brimosine Duo beim Menschen hatten keine unerwünschten Ergebnisse zur Folge. Die Behandlung einer Überdosis umfasst eine unterstützende und symptomatische Therapie; die Atemwege des Patienten sollten freigehalten werden.
Brimonidin
Ophthalmische Überdosierung (Erwachsene)
In den bekannten Fällen handelte es sich bei den gemeldeten Ereignissen im Allgemeinen um diejenigen, die bereits als Nebenwirkungen aufgeführt sind.
Systemische Überdosierung durch versehentliche Einnahme (Erwachsene)
Es liegen nur sehr begrenzte Informationen zur versehentlichen Einnahme von Brimonidin bei Erwachsenen vor. Die einzige bislang gemeldete Nebenwirkung war Hypotonie. Es wurde berichtet, dass auf die hypotensive Episode eine Rebound-Hypertonie folgte. Bei anderen Alpha-2-Agonisten führten orale Überdosierungen zu Symptomen wie Hypotonie, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmien, Miosis, Apnoe, erniedrigter Muskeltonus, Hypothermie, Atemdepression und Krampfanfällen.
Kinder und Jugendliche
Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen nach versehentlicher Einnahme von Brimonidin-Augentropfen durch pädiatrische Patienten wurden veröffentlicht oder dem Zulassungsinhaber gemeldet. Bei den Betroffenen traten Symptome einer ZNS-Depression auf, typischerweise vorübergehendes Koma oder Bewusstseinseintrübung, Lethargie, Somnolenz, erniedriger Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atemdepression und Apnoe, die bei entsprechender Indikation eine Verlegung auf die Intensivstation und eine Intubation erforderten. Bei allen Betroffenen wurde eine vollständige Wiederherstellung berichtet, normalerweise innerhalb von 6-24 Stunden.
Timolol
Zu den Symptomen einer systemischen Timolol-Überdosierung zählen: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, Kopfschmerz, Schwindel und Herzstillstand. Eine Patientenstudie zeigte, dass Timolol nicht leicht durch Dialyse entfernbar ist.
5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika – Glaukommittel und Miotika ATC-Code: S01ED51
Wirkmechanismus
Brimosine Duo besteht aus zwei Wirkstoffen: Brimonidintartrat und Timololmaleat. Diese beiden Komponenten senken einen erhöhten intraokulären Druck (IOD) durch komplementäre Wirkmechanismen und die kombinierte Wirkung führt zu einer zusätzlichen IOD-Senkung im Vergleich zur alleinigen Verabreichung einer der beiden Verbindungen. Die Wirkung von Brimosine Duo tritt schnell ein.
Brimonidintartrat ist ein Alpha-2-Agonist, der für den Alpha-2-Rezeptor 1 000-mal selektiver ist als für den Alpha-1-Rezeptor. Diese Selektivität führt dazu, dass es in den Mikrogefäßen im Zusammenhang mit menschlichen Netzhautxenotransplantaten nicht zu Mydriasis und Vasokonstriktion kommt.
Man geht davon aus, dass Brimonidintartrat den IOD senkt, indem es den uveoskleralen Abfluss verstärkt und die Kammerwasserbildung verringert.
Timolol ist ein nichtselektiver Beta-1- und Beta-2-Blocker ohne signifikante intrinsische sympathomimetische, direkt kardiodepressive oder lokalanästhetische (membranstabilisierende) Wirkung. Timolol senkt den IOD, indem es die Kammerwasserbildung verringert. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt, wahrscheinlich ist jedoch eine Hemmung der erhöhten Synthese von zyklischem AMP durch endogene beta-adrenerge Stimulation.
Klinische Wirksamkeit
In drei kontrollierten doppelblinden klinischen Studien führte Brimonidin/Timolol (zweimal täglich) bei Anwendung als Monotherapie zu einer klinisch bedeutsamen additiven Senkung des mittleren täglichen IOD im Vergleich zu Timolol (zweimal täglich) und Brimonidin (zweimal oder dreimal täglich).
In einer Studie mit Patienten, bei denen der IOD nach einer minimalen 3-wöchigen Run-in-Phase mit einer beliebigen Monotherapie unzureichend eingestellt war, wurden während einer 3-monatigen Behandlung mit Brimonidin/Timolol (zweimal täglich), Timolol (zweimal täglich) und Brimonidin (zweimal täglich) zusätzliche Reduzierungen des mittleren täglichen IOD um 4,5, 3,3 bzw. 3,5 mmHg beobachtet. In dieser Studie konnte zum zeitpunkt vor der morgendlichen Dosierungeine signifikante zusätzliche Senkung des IOD nur im Vergleich mit Brimonidin, nicht jedoch mit Timolol nachgewiesen werden; zu allen anderen Zeitpunkten war jedoch ein positiver Trend mit Überlegenheit zu beobachten. In den zusammengefassten Daten der beiden anderen Studien war durchweg eine statistische Überlegenheit gegenüber Timolol festzustellen.
Darüber hinaus war die IOD-senkende Wirkung von Brimonidin/Timolol durchwegs der Wirkung einer Zusatztherapie mit Brimonidin und Timolol (jeweils zweimal täglich) nicht unterlegen. In Doppelblindstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten blieb die IOD-senkende Wirkung von Brimonidin/Timolol erhalten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Brimosine Duo
Die Plasmakonzentrationen von Brimonidin und Timolol wurden in einer Crossover-Studie bestimmt, in der die Monotherapiebehandlungen mit der Behandlung mit Brimonidin/Timolol bei gesunden Probanden verglichen wurden. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der AUC von Brimonidin oder Timolol zwischen Brimonidin/Timolol und den jeweiligen Monotherapie-Behandlungen. Die mittleren Cmax-Werte im Plasma für Brimonidin und Timolol nach der Gabe von Brimonidin/Timolol betrugen 0,0327 bzw. 0,406 ng/ml.
Brimonidin
Nach der okulären Anwendung einer 0,2%igen Augentropfenlösung beim Menschen sind die Brimonidin-Konzentrationen im Plasma niedrig. Brimonidin wird im menschlichen Auge nicht umfassend metabolisiert, und die Bindung an Plasmaproteine beim Menschen beträgt etwa 29 %. Die mittlere scheinbare Halbwertszeit im systemischen Kreislauf betrug beim Menschen nach topischer Anwendung etwa 3 Stunden.
Nach oraler Einnahme beim Menschen wird Brimonidin gut resorbiert und schnell eliminiert. Der größte Teil der Dosis (etwa 74 %) wurde innerhalb von fünf Tagen als Metaboliten im Urin ausgeschieden; unverändertes Arzneimittel wurde im Urin nicht nachgewiesen. In-vitro-Studien mit der Leber von Tieren und Menschen zeigen, dass der Stoffwechsel größtenteils durch Aldehydoxidase und Cytochrom P450 vermittelt wird. Daher scheint die systemische Elimination hauptsächlich über die Leber zu erfolgen.
Brimonidin bindet stark und reversibel an Melanin im Augengewebe, ohne dass es zu unerwünschten Wirkungen kommt. Beim Fehlen von Melanin erfolgt keine Akkumulation.
Brimonidin wird im menschlichen Auge nicht in großem Umfang metabolisiert.
Timolol
Nach der okulären Anwendung einer 0,5%igen Augentropfenlösung bei Personen, die sich einer Kataraktoperation unterzogen, betrug die maximale Timololkonzentration im Kammerwasser eine Stunde nach dem Einträufeln 898 ng/ml. Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und in großem Umfang in der Leber metabolisiert. Die Halbwertszeit von Timolol im Plasma beträgt etwa 7 Stunden. Timolol wird teilweise in der Leber metabolisiert, wobei Timolol und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden. Timolol wird nicht nennenswert an Plasmaproteine gebunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Komponenten ist gut belegt. Basierend auf den konventionellen Studien mit den einzelnen Komponenten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Weitere Studien zur okulären Toxizität von Brimonidin/Timolol bei wiederholter Gabe ließen ebenfalls keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Brimonidin
Brimonidintartrat verursachte bei Tieren keine teratogenen Effekte, führte jedoch bei systemischen Expositionen, die etwa dem 37-fachen bzw. 134-fachen der bei der Therapie beim Menschen erreichten Werte entsprachen, bei Kaninchen zu Aborten und bei Ratten zu postnataler Wachstumsminderung.
Timolol
In Tierstudien wurde gezeigt, dass Betablocker zu einer Verringerung des Blutflusses in der Nabelschnur, einem verringerten Wachstum des Fötus, einer verzögerten Verknöcherung und einer erhöhten fötalen und postnatalen Sterblichkeit führen; es wurde jedoch keine Teratogenität nachgewiesen. Bei hohen maternalen Timolol-Dosen wurde Embryotoxizität (Resorption) bei Kaninchen und Fötotoxizität (verzögerte Ossifikation) bei Ratten beobachtet. Teratogenitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mit oralen Timolol-Dosen bis zum 4 200-fachen der Tagesdosis von Brimosine Duo beim Menschen zeigten keine Hinweise auf fetale Missbildungen.
6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat
Salzsäure und/oder
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach Anbruch: Innerhalb von 28 Tagen verwenden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
5 ml Brimosine Duo Augentropfen werden in eine weiße, undurchsichtige 11-ml-LDPE-Flasche mit einem weißen Novelia-Verschlussspitzensystem (HDPE und Silikon) und einem weißen HDPE-Schraubverschluss abgefüllt.
Folgende Packungsgrößen sind erhältlich: Faltschachteln mit 1 oder 3 Flaschen à 5 ml.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Jede Flasche enthält 5 ml Augentropfenlösung, was ungefähr 165 Tropfen Lösung entspricht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7 INHABER DER ZULASSUNG
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH,
Ernst-Melchior-Gasse 20
1020 Wien, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Z.Nr.:
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2025
VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig