Valganciclovir +pharma 450 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valganciclovir +pharma 450 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 496,3 mg Valganciclovirhydrochlorid entsprechend 450 mg Valganciclovir (als freie Base).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Rosafarbene, konvexe, ovale Filmtablette mit der Prägung „VLG“ auf der einen und „450“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Valganciclovir +pharma ist zur Initial- und Erhaltungstherapie der Cytomegalievirus(CMV)-Retinitis bei erwachsenen Patienten mit erworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS) angezeigt.

Valganciclovir +pharma ist zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei CMV-negativen Erwachsenen und Kindern (ab der Geburt und bis 18 Jahren) angezeigt, die ein Organtransplantat von einem CMV-positiven Spender erhalten haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vorsicht: Um eine Überdosierung zu vermeiden, müssen die Dosierungsempfehlungen strikt eingehalten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

Valganciclovir wird nach oraler Anwendung rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Oral angewendetes Valganciclovir 900 mg zweimal täglich entspricht therapeutisch einer intravenösen Gabe von Ganciclovir 5 mg/kg zweimal täglich.

Behandlung der Cytomegalievirus(CMV)-Retinitis

Erwachsene Patienten

Initialtherapie der CMV-Retinitis

Bei Patienten mit aktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis 900 mg Valganciclovir (zwei Valganciclovir +pharma 450 mg Filmtabletten) zweimal täglich über 21 Tage, möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen. Eine länger dauernde Initialtherapie kann das Risiko für myelotoxische Wirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis

Nach der Initialtherapie bzw. bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis 900 mg Valganciclovir (zwei Valganciclovir +pharma 450 mg Filmtabletten) einmal täglich, möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen. Bei Verschlechterung der Retinitis kann die Initialtherapie wiederholt werden; es ist jedoch an die Möglichkeit einer viralen Arzneimittelresistenz zu denken.

Die Dauer einer Erhaltungstherapie ist auf individueller Basis zu ermitteln.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir zur Behandlung der CMV-Retinitis wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durch adäquate und entsprechend kontrollierte klinische Studien erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation

Erwachsene Patienten

Bei Patienten nach einer Nierentransplantation beträgt die empfohlene Dosis 900 mg (zwei Valganciclovir +pharma 450 mg Filmtabletten) einmal täglich. Die Behandlung wird innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgeführt. Die Prophylaxe kann bis 200 Tage nach der Transplantation fortgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Bei Patienten nach einer anderen Organtransplantation als Nierentransplantation beträgt die empfohlene Dosis 900 mg (2 Valganciclovir +pharma 450 mg Filmtabletten) einmal täglich. Die Behandlung wird innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgeführt.

Die Filmtabletten werden möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern (ab der Geburt) und Jugendlichen nach einer Organtransplantation, bei denen die Gefahr besteht, eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, basiert die empfohlene, einmal täglich eingenommene Dosis Valganciclovir +pharma auf der Körperoberfläche (KOF) sowie auf der Kreatininclearance (CrCl) nach Schwartz (CrCLS) und wird anhand der folgenden Formel berechnet:

Pädiatrische Dosis (mg) = 7 × KOF × CrCLS (siehe Mosteller- und Schwartz-Kreatininclearance-Formel unten).

Wenn die berechnete Schwartz-Kreatininclearance den Wert von 150 ml/min/1,73 m² überschreitet, ist ein Maximalwert von 150 ml/min/1,73 m² für die Berechnung zu verwenden:

Mosteller KOF (m₂ )= Größe (cm) × Gewicht (kg)

3600

Schwartz-Kreatininclearance (ml/min/1,73 m²) = k × Größe (cm)

Serumkreatinin (mg / dl)

wobei k = 0,45* für Patienten im Alter von < 2 Jahren, 0,55 für Jungen von 2 bis < 13 Jahren sowie Mädchen von 2 bis 16 Jahren und 0,7 für Jungen von 13 bis 16 Jahren. Für Patienten älter als 16 Jahre gilt die Erwachsenendosis.

Die zugrunde liegenden k-Werte basieren auf der Jaffé-Methode zur Bestimmung des Serumkreatinins und bedürfen einer Korrektur, wenn enzymatische Methoden verwendet werden. * Eine Senkung der k-Werte kann für die entsprechenden Subpopulationen erforderlich sein (z.B. bei

Kindern mit geringem Geburtsgewicht).

Bei Kindern und Jugendlichen nach einer Nierentransplantation wird die Gabe der empfohlenen Dosis (mg = 7 × KOF × CrCLS) einmal täglich innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgeführt.

Bei Kindern und Jugendlichen nach einer anderen Organtransplantation als einer Nierentransplantation wird die Gabe der empfohlenen mg-Dosis (7 × KOF × CrCLS) einmal täglich innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgeführt.

Für die tatsächlich anzuwendende Dosis sind alle berechneten Dosen auf die nächsten 25 mg zu runden. Wenn die berechnete Dosis 900 mg überschreitet, ist eine Maximaldosis von 900 mg zu geben. Die Lösung zum Einnehmen ist die bevorzugte Darreichungsform, da diese eine Dosierung nach der obigen Formel ermöglicht. Es können jedoch auch Valganciclovir +pharma Filmtabletten gegeben werden, wenn die berechneten Dosen innerhalb von 10 % der verfügbaren Tablettendosis liegen und der Patient in der Lage ist, die Tabletten zu schlucken. Eine 450-mg-Filmtablette kann zum Beispiel eingenommen werden, wenn die berechnete Dosis zwischen 405 mg und 495 mg liegt.

Es wird empfohlen, die Serumkreatininspiegel regelmäßig zu überwachen und die Veränderungen der Körpergröße und des Körpergewichts zu berücksichtigen, um gegebenenfalls die Dosis während der Prophylaxe anzupassen.

Besondere Dosierungshinweise

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Der Serumkreatininspiegel oder die geschätzte Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden Tabelle anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die geschätzte Kreatininclearance (CrCl [ml/min]) kann entsprechend dem gemessenen Serumkreatinin nach folgender Formel berechnet werden:

Für Männer= (140 – Alter [Jahre]) × (Körpergewicht [kg])

(72) × (0,011 × Serumkreatinin [µmol/l])

Für Frauen = 0,85 × Wert für Männer

Dialysepflichtige Patienten

Für dialysepflichtige Patienten (CrCl < 10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher sollen Valganciclovir +pharma Filmtabletten bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung der pädiatrischen Patienten nach solider Organtransplantation (SOT) wird basierend auf der Nierenfunktion und der Körpergröße und dem Gewicht des Patienten individualisiert.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit sind bei dieser Patientenpopulation nicht erwiesen.

Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie Vor Therapieeinleitung siehe Abschnitt 4.4.

Wenn es unter der Therapie mit Valganciclovir +pharma zu einer deutlichen Verschlechterung der Anzahl der Blutzellen kommt, ist eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Therapieunterbrechung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Valganciclovir +pharma wird oral angewendet und soll möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels Die Tabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Valganciclovir +pharma beim Menschen potenziell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Tabletten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Tabletten mit Haut oder Schleimhäuten ist zu vermeiden. Wenn es dennoch zu einem solchen Kontakt kommt, ist die Berührungsstelle gründlich mit Wasser und Seife zu reinigen, die Augen sind mit sterilem Wasser oder, wenn dies nicht zur Verfügung steht, mit Leitungswasser gründlich zu spülen.

4.3 Gegenanzeigen

Valganciclovir +pharma ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Valganciclovir, Ganciclovir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, kontraindiziert.

Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Valganciclovir (dem Wirkstoff von Valganciclovir +pharma) und Aciclovir sowie Valaciclovir ist eine Kreuzallergie zwischen diesen Wirkstoffen möglich. Valganciclovir +pharma ist daher bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir und Valaciclovir kontraindiziert.

Valganciclovir +pharma ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kreuzallergie

Aufgrund der Ähnlichkeit der chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir ist das Auftreten einer Kreuzallergie zwischen diesen Substanzen möglich. Vorsicht ist geboten, wenn Valganciclovir +pharma Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Aciclovir oder Penciclovir (oder deren Prodrugs Valaciclovir bzw. Famciclovir) verschrieben wird.

Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Verhütung

Vor Beginn der Behandlung mit Valganciclovir sind die Patienten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fötus aufzuklären. In Tierstudien erwies sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen sowie karzinogen und beeinträchtigte die weibliche Fertilität. Valganciclovir +pharma ist daher beim Menschen als potenziell teratogen und karzinogen anzusehen und verursacht möglicherweise angeborene Fehlbildungen und Krebserkrankungen (siehe Abschnitt 5.3). Ferner gilt es als wahrscheinlich, dass Valganciclovir +pharma zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Unterdrückung der Spermatogenese führt. Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Männern wird empfohlen unter der Behandlung und noch mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn bei ihrer Partnerin ist die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.6, 4.8 und 5.3).

Valganciclovir hat langfristig ein karzinogenes und reproduktionstoxisches Potenzial.

Myelosuppression

Unter Behandlung mit Valganciclovir (und Ganciclovir) wurden schwere Leukopenien, Neutropenien, Anämien, Thrombozytopenien, Panzytopenien, Knochenmarkversagen und aplastische Anämien beobachtet. Die Behandlung soll nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25 000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wird die Prophylaxe länger als 100 Tage weitergeführt, ist das mögliche Risiko für die Entwicklung einer Leukopenie und Neutropenie in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Bei der Anwendung von Valganciclovir +pharma bei Patienten mit bestehender hämatologischer Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten hämatologischen Zytopenie in der Anamnese sowie bei Patienten unter Strahlenbehandlung ist Vorsicht geboten.

Es wird empfohlen, während der Behandlung das Differenzialblutbild und die Thrombozytenzahl regelmäßig zu überwachen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Kindern und Jugendlichen kann eine verstärkte hämatologische Überwachung angezeigt sein, die mindestens bei jedem Besuch der Transplantationsklinik vorzunehmen ist. Bei Patienten, die eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie entwickeln, wird eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Therapieunterbrechung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zu oral angewendetem Ganciclovir

Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus einer Einzeldosis von 900 mg Valganciclovir beträgt etwa 60 %, verglichen mit etwa 6 % nach oraler Anwendung von 1 000 mg Ganciclovir (als Kapseln). Überdosierungen mit Ganciclovir können lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen. Deshalb ist bei Einleitung der Behandlung und bei Umstellung der Initial- auf die Erhaltungstherapie eine sorgfältige Einhaltung der Dosisempfehlungen angebracht. Eine Umstellung von einer oralen Behandlung mit Ganciclovir auf Valganciclovir in Form von Valganciclovir +pharma Filmtabletten ist nicht im Verhältnis von 1:1 möglich. Patienten, die von Ganciclovir-Kapseln umgestellt werden, sind auf das Risiko für eine Überdosierung hinzuweisen, wenn sie mehr als die vorgeschriebene Anzahl Valganciclovir +pharma Filmtabletten einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind Dosisanpassungen auf Basis der Kreatininclearance erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Dialysepatienten sollen Valganciclovir +pharma Filmtabletten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten unter Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir wurden Krampfanfälle beobachtet. Valganciclovir +pharma darf nur dann gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für den Patienten die möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung von Valganciclovir +pharma zusammen mit (a) Didanosin, (b) Arzneimitteln, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind (z.B. Zidovudin), oder (c) Stoffen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen zusätzlicher toxischer Wirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

In die kontrollierte klinische Studie mit Valganciclovir zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation, die in Abschnitt 5.1 näher beschrieben wird, waren keine Patienten nach Lungen- oder Darmtransplantation eingeschlossen. Die Erfahrungen in dieser Patientengruppe sind deshalb begrenzt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Valganciclovir

In vivo wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien mit Valganciclovir durchgeführt. Da Valganciclovir umfassend und rasch zu Ganciclovir metabolisiert wird, werden für Valganciclovir die gleichen Arzneimittel-Wechselwirkungen wie bei Ganciclovir erwartet.

Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Ganciclovir

Imipenem-Cilastatin

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin wurden Krampfanfälle berichtet. Diese Arzneimittel dürfen nur dann gleichzeitig angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten gegenüber den möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und oralem Ganciclovir führte zu einer statistisch signifikant reduzierten renalen Clearance von Ganciclovir (20 %) und somit zu einer statistisch signifikant höheren Exposition (40 %). Diese Veränderungen entsprechen einem Interaktionsmechanismus, bei dem die Substanzen um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren. Deshalb sollen Patienten, die Probenecid und Valganciclovir +pharma einnehmen, engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.

Trimethoprim

Bei gleichzeitiger Gabe von Trimethoprim und Ganciclovir oral wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Es besteht jedoch die Möglichkeit verstärkter Toxizität, da beide Substanzen bekanntermaßen myelosuppressiv sind. Daher sollen die beiden Arzneimittel nur dann gleichzeitig angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt.

Mycophenolatmofetil

Da sowohl Mycophenolatmofetil (MMF) als auch Ganciclovir potenziell Neutropenie und Leukopenie verursachen können, sind die Patienten hinsichtlich additiver Toxizitäten zu überwachen.

Stavudin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stavudin und oralem Ganciclovir wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Zidovudin

Wurde Zidovudin zusammen mit Ganciclovir oral angewendet, so trat eine kleine (17 %), aber statistisch signifikante Erhöhung des AUC-Wertes von Zidovudin auf. Ferner wurde bei gemeinsamer Gabe mit Zidovudin eine – wenn auch nicht statistisch signifikante – Tendenz zu niedrigeren Ganciclovir-Konzentrationen beobachtet. Da jedoch sowohl Zidovudin als auch Ganciclovir potenziell Neutropenie und Anämie auslösen können, führt eine Kombinationstherapie in voller Dosishöhe unter Umständen bei einigen Patienten zu Unverträglichkeiten (siehe Abschnitt 4.4).

Didanosin

Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei gleichzeitiger Anwendung von Ganciclovir (sowohl intravenös als auch oral) durchgängig erhöht. Bei oralen Ganciclovir-Dosen von 3 und 6 g/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 84 bis 124 % beobachtet. Ebenso wurde bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38 bis 67 % beobachtet. Klinisch signifikante Auswirkungen auf die Ganciclovir-Konzentration traten nicht auf. Die Patienten sind engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere antiretroviral wirksame Substanzen (einschließlich Therapie gegen HIV, HBV/HCV) Bei Anwendung therapeutisch wirksamer Plasmakonzentrationen von Ganciclovir und anderen antiviralen Substanzen zur Inhibierung des menschlichen Immundefizienz-Virus (HIV) oder des Hepatitis-B-(HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), ist eine synergistische oder antagonistische Wirkung auf die Aktivität von Ganciclovir oder anderer antiviral wirksamer Substanzen unwahrscheinlich.

Das Stoffwechselinteraktionspotenzial von Valganciclovir oder Ganciclovir ist aufgrund der Nicht-Beteiligung von Cytochrom-P450 am Valganciclovir- oder am Ganciclovir-Metabolismus niedrig. Darüber hinaus ist Ganciclovir kein Substrat von P-Glykoprotein und wirkt auch nicht auf die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT-Enzym). Deshalb werden metabolische und Arzneimitteltransport-Wechselwirkungen von Valganciclovir oder Ganciclovir mit den folgenden antiviralen Substanzklassen als unwahrscheinlich angesehen:

• Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Rilpivirin, Etravirin,

  Efavirenz,

• Protease-Inhibitoren (PI), z.B. Darunavir, Boceprevir und Telaprevir,

• Entry-Inhibitoren (Fusionsinhibitoren und CCR5 Co-Rezeptorantagonisten), z.B. Enfurvitid und

  Maraviroc,

• HIV-Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI), z.B. Raltegravir.

Da Ganciclovir durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion über die Niere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir mit antiviralen Arzneimitteln, die ebenfalls über tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die Plasmakonzentrationen von Valganciclovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändern. Einige Beispiele umfassen nukleosidanaloge/nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) (einschließlich solche, die bei einer HBV-Therapie angewendet werden), wie z.B. Lamivudin, Emtricitabin, Tenofovir, Adefovir und Entecavir. Die renale Clearance von Ganciclovir kann auch aufgrund einer Nephrotoxizität, die durch Arzneimittel wie Cidofovir, Foscarnet und NRTI (z.B. Tenofovir, Adefovir) verursacht wird, gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir mit allen diesen Arzneimitteln soll nur dann erwogen werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Andere mögliche Arzneimittelwechselwirkungen

Es besteht die Möglichkeit einer erhöhten toxischen Wirkung, wenn Valganciclovir gleichzeitig mit oder unmittelbar vor bzw. nach anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Replikation von sich rasch teilenden Zellpopulationen hemmen, wie sie im Knochenmark, den Hoden und den Keimschichten der Haut und der Magen-Darm-Schleimhaut vorkommen. Beispiele für solche Arzneimittel sind Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen, Nukleosidanaloga, Hydroxycarbamid und pegylierte Interferone/Ribavirin (mit oder ohne Boceprevir oder Telaprevir).

Die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir mit allen diesen Arzneimitteln soll nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen

Aufgrund der möglichen reproduktionstoxischen und teratogenen Wirkungen müssen Frauen im gebärfähigen Alter darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen zu treffen. Männer müssen darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Valganciclovir Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, bei ihrer Partnerin ist die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Schwangerschaft

Die Sicherheit einer Anwendung von Valganciclovir +pharma bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Ganciclovir, der aktive Metabolit von Valganciclovir, passiert die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) besteht grundsätzlich das Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen.

Valganciclovir +pharma darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potenzielle teratogene Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Möglichkeit, dass Ganciclovir in die Muttermilch übergeht und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auslöst, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Ganciclovir in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden wird. Deshalb muss das Stillen während der Behandlung mit Valganciclovir unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität

Eine klinische Studie mit einer geringen Anzahl an Nierentransplantationspatienten, die über einen Zeitraum von bis zu 200 Tagen Valganciclovir +pharma zur CMV-Prophylaxe erhielten, zeigte Auswirkungen von Valganciclovir auf die Spermatogenese, einschließlich verringerter Spermiendichte und Spermienmotilität, gemessen nach Behandlungsende. Diese Wirkung scheint reversibel zu sein. Etwa 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Valganciclovir +pharma, stiegen die mittlere Spermiendichte und die Spermienmotilität wieder auf Werte an, die mit denen, die in der unbehandelten Kontrollgruppe beobachtet wurden, vergleichbar waren.

In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Ganciclovir in als klinisch relevant erachteten Dosierungen die Fertilität von männlichen und weiblichen Mäusen und hemmte die Spermatogenese und induzierte Hodenatrophie bei Mäusen, Ratten und Hunden.

Basierend auf klinischen und nicht klinischen Studien, gilt es als wahrscheinlich, dass Ganciclovir (und Valganciclovir) beim Menschen zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Hemmung der Spermatogenese führt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei Einnahme von Valganciclovir und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheitszustände berichtet. Solche Wirkungen können Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, beeinträchtigen, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, das nach oraler Anwendung rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die für Ganciclovir bekannten Nebenwirkungen können daher auch bei der Anwendung von Valganciclovir erwartet werden. Alle Nebenwirkungen, die bei Valganciclovir in klinischen Studien beobachtet wurden, sind zuvor schon mit Ganciclovir beobachtet worden.

Die bei Erwachsenen am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach Anwendung von Valganciclovir sind Neutropenie, Anämie und Diarrhö.

Das Risiko für das Auftreten einer Diarrhö ist bei Valganciclovir höher als bei intravenös verabreichtem Ganciclovir. Darüber hinaus ist das Risiko für das Auftreten einer Neutropenie und Leukopenie bei Valganciclovir höher als bei oral gegebenem Ganciclovir.

Bei Patienten mit CMV-Retinitis, die mit Valganciclovir behandelt werden, wird häufiger eine schwere Neutropenie (ANC < 500 neutrophile Zellen/μl) beobachtet als bei Patienten nach einer Organtransplantation, die Valganciclovir erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

In untenstehender Tabelle sind die Häufigkeiten der Nebenwirkungen angeführt, die in klinischen Studien mit Valganciclovir, oral gegebenem Ganciclovir oder Ganciclovir i.v. berichtet wurden. Die genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien zur Initial- oder Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS bzw. zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Patienten nach Leber-, Nieren- oder Herztransplantation beobachtet. Der Klammerausdruck („schwer“) in der Tabelle weist darauf hin, dass die genannte Nebenwirkung in gleicher Häufigkeit in leichter bzw. mäßiger Intensität und in schwerwiegender bzw. lebensbedrohlicher Intensität auftrat.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Valganciclovir hat sich mit der Verlängerung der Prophylaxe auf bis zu 200 Tage bei Erwachsenen nach Nierentransplantation mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R) nicht verändert. Leukopenie wurde mit einer leicht höheren Inzidenz im 200-Tage-Arm berichtet, während die Inzidenz einer Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie in beiden Armen ähnlich war.

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlichen Blutungen einhergehen.

c. Kinder und Jugendliche

Valganciclovir wurde bei 179 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 Wochen bis 16 Jahren) nach einer soliden Organtransplantation, bei denen die Gefahr bestand, eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, und bei 133 Neugeborenen (im Alter von 2 bis 31 Tagen) mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Die Dauer der Ganciclovir-Exposition betrug 2 bis 200 Tage.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung in pädiatrischen klinischen Studien waren Diarrhö, Übelkeit, Neutropenie, Leukopenie und Anämie.

Das Gesamtsicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen nach Organtransplantation war mit demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Bestimmte Nebenwirkungen, wie Infektionen der oberen Atemwege, Pyrexie, Bauchschmerzen und Dysurie, die bei Kindern und Jugendlichen charakteristisch sein können, traten bei Kindern jedoch häufiger auf als bei Erwachsenen.

Über Neutropenie wurde in den beiden durchgeführten Studien bei Pädiatrie-Patienten nach Organtransplantation mit einer leicht höheren Inzidenz als bei Erwachsenen berichtet, jedoch gab es bei Kindern und Jugendlichen keine Korrelation zwischen Neutropenie und Infektionen.

Bei Kindern und Jugendlichen nach Nierentransplantation war die Verlängerung der Valganciclovir-Exposition bis zu 200 Tagen nicht mit einem allgemeinen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden. Die Inzidenz einer schweren Neutropenie (ANC < 500/μl) war bei Pädiatrie-Patienten nach Nierentransplantation, die bis Tag 200 behandelt wurden, höher als bei Kindern und Jugendlichen, die bis Tag 100 behandelt wurden, und ebenfalls höher im Vergleich zu erwachsenen Patienten nach Nierentransplantation, die bis Tag 100 oder Tag 200 behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Behandlung von Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Infektion mit Valganciclovir vor, jedoch scheint die Sicherheit mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Valganciclovir/Ganciclovir konsistent zu sein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Valganciclovir

Ein Erwachsener entwickelte eine tödliche Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie) nach einer mehrtägigen Dosierung, die mindestens 10-mal höher war als die für den Grad der Nierenfunktionsstörung des Patienten (verminderte Kreatinin-Clearance) empfohlene.

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Valganciclovir möglicherweise zu einer stärkeren Nierentoxizität führen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hämodialyse und Flüssigkeitszufuhr können zur Senkung der Blutplasmaspiegel bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten haben, sinnvoll sein (siehe Abschnitt 5.2).

Erfahrungen mit intravenösem Ganciclovir

Aus klinischen Studien und aus der Zeit nach der Markteinführung sind Berichte zu Überdosierungen mit i.v. Ganciclovir eingegangen. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Ereignisse angegeben. Bei den meisten Patienten traten eines oder mehrere der folgenden unerwünschten Ereignisse auf:

• Hämatotoxizität: Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz, medulläre Aplasie, Leukopenie,

  Neutropenie, Granulozytopenie.

• Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung.

• Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender

  Nierenfunktionsstörung, akute Nierenschädigung, Kreatininanstieg.

• Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen.
• Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase

ATC-Code: J05A B14

Wirkmechanismus

Valganciclovir ist ein L-Valylester (Prodrug) von Ganciclovir. Nach oraler Anwendung wird Valganciclovir rasch und umfassend von den intestinalen und hepatischen Esterasen zu Ganciclovir metabolisiert. Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2'-Desoxyguanosin und hemmt sowohl in vitro als auch in vivo die Replikation von Herpesviren. Zu den empfindlichen Viren beim Menschen gehören das humane Cytomegalievirus (HCMV), die Herpes-simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV- 2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Varicella-Zoster-Virus (VZV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV).

In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zuerst von der viruseigenen Proteinkinase pUL97 zu Ganciclovirmonophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen zu Ganciclovirtriphosphat, das dann im Zellinnern langsam abgebaut wird. Die Halbwertszeit von Ganciclovirtriphosphat in HSV- und HCMV-infizierten Zellen beträgt nach Entzug des extrazellulären Ganciclovirs 18 bzw. 6 bis 24 Stunden. Da die Phosphorylierung größtenteils von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir vorzugsweise in virusinfizierten Zellen.

Die virostatische Aktivität von Ganciclovir basiert auf der Hemmung der viralen DNA-Synthese durch:

(a) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosintriphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und (b) Einbau von Ganciclovirtriphosphat in die virale DNA mit nachfolgendem Abbruch der viralen DNA-Elongation oder starker Einschränkung der weiteren viralen DNA-Elongation.

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC₅₀ von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 µM (0,02 µg/ml) bis 14 µM (3,5 µg/ml).

Die klinische antivirale Wirkung von Valganciclovir +pharma wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen. Die CMV-Ausscheidung im Urin nahm ab von 46 % (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7 % (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Behandlung mit Valganciclovir +pharma.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene Patienten

Behandlung der CMV-Retinitis

In einer Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis randomisiert einer Initialtherapie mit entweder Valganciclovir 900 mg zweimal täglich oder i.v. Ganciclovir 5 mg/kg zweimal täglich zugewiesen. Der Anteil der Patienten mit fotografisch erfasstem Fortschreiten der CMV-Retinitis in der vierten Woche war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, und zwar lag der Anteil an Patienten mit fortschreitender Erkrankung bei 7/70 bzw. 7/71 in den Behandlungsarmen mit i.v. Ganciclovir bzw. Valganciclovir.

Nach der Initialtherapie erhielten alle Patienten in dieser Studie eine Erhaltungstherapie mit Valganciclovir in einer Dosierung von 900 mg einmal täglich. Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die die Initial- und Erhaltungstherapie mit Valganciclovir erhielt, 226 (160) Tage und in der Gruppe, die eine Initialtherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valganciclovir erhielt, 219 (125) Tage.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung nach einer Transplantation

Bei Patienten mit hohem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) nach Herz-, Leber- oder Nierentransplantation wurde eine doppelblinde, double-dummy-kontrollierte Vergleichsstudie durchgeführt, bei der die Patienten entweder Valganciclovir (900 mg einmal täglich) oder Ganciclovir oral (1 000 mg dreimal täglich) erhielten, beginnend innerhalb von 10 Tagen und bis zum Tag 100 nach der Transplantation. Die Inzidenz der CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom plus invasive Gewebe-CMV-Erkrankung) betrug während der ersten 6 Monate nach Transplantation 12,1 % im Studienarm, der Valganciclovir erhielt (n = 239) verglichen mit 15,2 % im Studienarm, der Ganciclovir oral erhielt (n = 125). Die überwiegende Mehrzahl der Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe auf (d.h. nach Tag 100), wobei die Fälle im Arm mit Valganciclovir durchschnittlich später auftraten als diejenigen im Studienarm mit oralem Ganciclovir. Die Inzidenz akuter Abstoßungsreaktionen in den ersten 6 Monaten betrug 29,7 % bei Patienten, die randomisiert Valganciclovir erhielten, gegenüber 36,0 % bei Patienten, die Ganciclovir oral erhielten. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8 % in beiden Studienarmen gleich.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 326 Nierentransplantationspatienten mit hohem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer verlängerten CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation zu bewerten. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Valganciclovir Tabletten (900 mg einmal täglich) beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation, entweder bis zum Tag 200 nach der Transplantation oder bis zum Tag 100 nach der Transplantation und anschließender Placebogabe über weitere 100 Tage.

Der Anteil der Patienten, die eine CMV-Erkrankung während der ersten 12 Monate nach der Transplantation entwickelten, wird in nachstehender Tabelle gezeigt.

Prozentualer Anteil der Nierentransplantationspatienten mit einer CMV-Erkrankung¹, 12 Monate ITT-Population^A

¹ CMV-Erkrankung ist definiert entweder als CMV-Syndrom oder Gewebe-invasive CMV. ² Bestätigte CMV ist ein klinisch bestätigter Fall einer CMV-Erkrankung. Eine CMV-Erkrankung wurde angenommen, wenn es in Woche 52 keine Bewertung und keine Bestätigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt gab.

^A Die Ergebnisse nach 24 Monaten stehen in Einklang mit den Ergebnissen nach 12 Monaten: Die bestätigten oder angenommenen CMV-Erkrankungen betrugen 48,5 % im Studienarm mit der Behandlung über eine Dauer von 100 Tagen versus 34,2 % im Studienarm mit der Behandlung über eine Dauer von 200 Tagen. Die Differenz zwischen beiden Behandlungsarmen betrug 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Es haben signifikant weniger Hochrisikopatienten nach einer Nierentransplantation eine CMV-Erkrankung entwickelt, nachdem sie Valganciclovir zur CMV-Prophylaxe für 200 Tage nach der Transplantation erhalten haben, im Vergleich zu Patienten, die Valganciclovir zur CMV-Prophylaxe für 100 Tage nach der Transplantation erhalten haben.

Die Überlebensrate des Transplantats sowie das Auftreten einer durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsreaktion war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die Überlebensrate des Transplantats betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2 % (160/163) bei dem 100-Tage-Dosierungsschema und 98,1 % (152/155) bei dem 200-Tage-Dosierungsschema. Nach bis zu 24 Monaten nach der Transplantation wurden 4 weitere Fälle von Transplantatverlust beobachtet, die alle in der Behandlungsgruppe mit einer Behandlungsdauer von 100 Tagen auftraten. Die Inzidenz, der durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsreaktion, betrug 12 Monate nach der Transplantation 17,2 % (28/163) bei dem 100-Tage-Dosierungsschema und 11,0 % (17/155) bei dem 200-Tage-Dosierungsschema. Nach bis zu 24 Monaten nach der Transplantation wurde von einem weiteren Fall in der Behandlungsgruppe mit einer Behandlungsdauer von 200 Tagen berichtet.

Virusresistenz

Nach Langzeitanwendung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im Gen der viralen Kinase (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, und/oder im viralen Gen der Polymerase (UL54) kommt. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir resistent, während Viren mit Mutationen im UL54-Gen resistent gegen Ganciclovir sind, jedoch eine Kreuzresistenz auch gegen andere Virostatika, die ebenfalls an der viralen Polymerase angreifen, aufweisen können.

Behandlung der CMV-Retinitis:

Die genotypische Analyse von CMV-Isolaten in polymorphkernigen Leukozyten (PMNL) von 148 Patienten mit CMV-Retinitis, die an einer klinischen Studie teilnahmen, zeigte, dass nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % bzw. 15,3 % der Isolate UL97-Mutationen enthielten.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung nach Transplantation

Aktive Vergleichsstudie

Die Virusresistenz wurde durch genotypische Analyse von CMV in Proben polymorphkerniger Leukozyten untersucht, die am Tag 100 (d.h. am Ende der Prophylaxe mit der Studienmedikation) und, bei Verdacht auf eine CMV-Erkrankung, bis zu 6 Monate nach Transplantation genommen wurden. Von 245 Patienten, die für die Behandlung mit Valganciclovir randomisiert waren, standen 198 Tag-100-Proben für die Untersuchung zur Verfügung. Es wurden keine Resistenzmutationen bezüglich Ganciclovir beobachtet. Demgegenüber wurden in den 103 Proben der Patienten aus dem Vergleichsarm, die Ganciclovir oral erhielten, 2 Ganciclovir-Resistenzmutationen (1,9 %) festgestellt.

Von den 245 Patienten, die für Valganciclovir randomisiert waren, wurden Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf CMV-Erkrankung untersucht, wobei keine Resistenzmutationen gefunden wurden. Von den 127 Patienten, die dem Ganciclovir-Vergleichsarm zugeteilt waren, wurden Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf CMV-Erkrankung untersucht, wobei zwei Resistenzmutationen festgestellt wurden, entsprechend einer Resistenz-Inzidenz von 6,9 %.

Studie zur Verlängerung der Prophylaxe von 100 auf 200 Tage nach Transplantation Genotypische Analysen wurden beim UL54- und UL97-Gen durchgeführt in extrahiertem Virus von je 72 Patienten. Die Patienten haben den Resistenzanalysekriterien entsprochen: Patienten mit positiver Viruslast (> 600 Kopien/ml) am Ende der Behandlung zur Prophylaxe und/oder Patienten, die eine bestätigte CMV-Erkrankung nach bis zu 12 Monaten (52 Wochen) nach der Transplantation entwickelt haben. Drei Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatten eine bestätigte Ganciclovir-Resistenzmutation.

Kinder und Jugendliche

Behandlung der CMV-Retinitis

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Valganciclovir +pharma eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Behandlung einer CMV-Infektion bei immungeschwächten Patienten in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung nach Transplantation

In einer Phase-II-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei pädiatrischen Empfängern eines Organtransplantats (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde Valganciclovir einmal täglich bis zu 100 Tage angewendet. Die Dosierung erfolgte nach dem pädiatrischen Algorithmus (siehe Abschnitt 4.2), der bei Kindern zu einer vergleichbaren Exposition wie bei Erwachsenen führte (siehe Abschnitt 5.2). Die Beobachtung der Patienten nach der Behandlung erstreckte sich über 12 Wochen. Der CMV D/R-Ausgangsserostatus war: D+/R- bei 40 %, D+/R+ bei 38 %, D-/R+ bei 19 % und D-/R- bei 3 % der Patienten. Das CM-Virus wurde bei 7 Patienten nachgewiesen. Die beobachteten Nebenwirkungen des Arzneimittels waren ähnlich denen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Phase-IV-Studie zur Untersuchung der Verträglichkeit bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 16 Jahren, n = 57) nach Nierentransplantation, die Valganciclovir einmal täglich bis zu 200 Tage nach dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten (siehe Abschnitt 4.2), zeigte eine niedrige Inzidenz von CMV. Die Nachbeobachtung der Patienten nach der Behandlung betrug 24 Wochen. Der CMV D/R-Ausgangsserostatus war: D+/R+ bei 45 %, D+/R- bei 39 %, D-/R+ bei 7 %, D-/R- bei 7 % und ND/R+ bei 2 % der Patienten. Bei 3 Patienten wurde eine CMV-Virämie beobachtet. Bei einem Patienten wurde ein CMV-Syndrom vermutet, jedoch nicht durch eine CMV-PCR im Zentrallabor bestätigt. Die beobachteten Nebenwirkungen waren der Art nach ähnlich denjenigen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Daten stützen die Extrapolation der Wirksamkeitsdaten bei Erwachsenen auf Kinder und erlauben Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche.

Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei Patienten (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n = 14) nach einer Herztransplantation, die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen jeweils eine tägliche Einzeldosis Valganciclovir nach dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten (siehe Abschnitt 4.2), zeigte eine Verfügbarkeit, die derjenigen bei Erwachsenen vergleichbar war (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden 7 Tage nach der Behandlung nachbeobachtet. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit demjenigen aus anderen Studien bei Kindern und Erwachsenen, obwohl die Patientenzahl und die Valganciclovir-Exposition in dieser Studie begrenzt waren.

Kongenitale CMV-Erkrankung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ganciclovir und/oder Valganciclovir wurden bei Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer, kongenitaler CMV-Erkrankung in zwei Studien untersucht.

In der ersten Studie wurden die Pharmakokinetik und Sicherheit einer Einzeldosis Valganciclovir (Dosisbereich 14-16-20 mg/kg/Dosis) bei 24 Neugeborenen (im Alter von 8 bis 34 Tagen) untersucht, die unter einer symptomatischen, kongenitalen CMV-Erkrankung litten (siehe Abschnitt 5.2). Die Neugeborenen erhielten eine antivirale Therapie für 6 Wochen, wobei 19 der 24 Patienten bis zu 4 Wochen mit oral angewendetem Valganciclovir und anschließend 2 Wochen mit i.v. verabreichtem Ganciclovir behandelt wurden. Die verbleibenden 5 Patienten erhielten während der Studie die meiste Zeit i.v. verabreichtes Ganciclovir. In der zweiten Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Valganciclovir-Behandlung über 6 Wochen im Vergleich zu einer Behandlung über 6 Monate bei 109 Säuglingen (im Alter von 2 bis 30 Tagen) mit symptomatischer, kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Alle Säuglinge erhielten Valganciclovir oral in einer Dosis von 16 mg/kg zweimal täglich über 6 Wochen. Nach 6 Wochen wurden die Säuglinge randomisiert (1:1) einer Behandlung entweder mit Valganciclovir in der gleichen Dosis oder mit einem entsprechenden Placebo zugeteilt und die Behandlung über 6 Monate fortgeführt.

Diese Therapie wird derzeit nicht für Valganciclovir empfohlen. Sowohl das Design der Studien als auch die erhaltenen Ergebnisse sind zu eingeschränkt um angemessene Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir zu ziehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir wurden bei HIV- und CMV-seropositiven Patienten, bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis sowie bei Patienten nach einer Organtransplantation untersucht.

Resorption

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir. Es wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Die systemische Exposition gegenüber Valganciclovir ist vorübergehend und gering. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir bei der oralen Einnahme von Valganciclovir beträgt bei allen untersuchten Patientenpopulationen etwa 60 %, und die resultierende Konzentration von Ganciclovir ist vergleichbar mit der Konzentration nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir (siehe unten). Im Vergleich dazu beträgt die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach Gabe von 1 000 mg Ganciclovir p.o. (als Kapseln) 6–8 %.

Valganciclovir bei HIV-positiven und CMV-positiven Patienten

Die systemische Exposition bei HIV-positiven und CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Anwendung von Ganciclovir und Valganciclovir über eine Woche zeigt die folgenden Werte:

Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis mit der systemischen Exposition (AUC) korreliert.

Valganciclovir bei Patienten nach Organtransplantation

Die systemische Ganciclovir-Exposition im steady state bei Patienten nach einer soliden Organtransplantation nach täglicher oraler Gabe von Ganciclovir und Valganciclovir zeigt die folgenden Werte:

Nach oraler Gabe von Valganciclovir gemäß dem Nierenfunktions-Dosierungsalgorithmus ist die systemische Exposition von Ganciclovir bei Herz-, Nieren- und Lebertransplantat-Empfängern ähnlich.

Einfluss von Nahrung

Eine Dosisproportionalität hinsichtlich des AUC-Wertes von Ganciclovir nach Anwendung von Valganciclovir in einem Dosisbereich von 450 mg bis 2 625 mg konnte nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen werden. Wurde Valganciclovir zusammen mit einer Mahlzeit in der empfohlenen Dosis von 900 mg gegeben, so wurden für Ganciclovir sowohl höhere mittlere AUC-Werte (etwa 30 %) als auch höhere mittlere C_max-Werte (etwa 14 %) als im Nüchternzustand festgestellt. Ebenso nimmt auch die interindividuelle Variabilität bei der Ganciclovir-Exposition ab, wenn Valganciclovir zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Valganciclovir wurde in klinischen Studien nur zusammen mit Mahlzeiten angewendet. Daher wird empfohlen, dass Valganciclovir +pharma zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Wegen des raschen Metabolismus von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Bei Ganciclovir-Konzentrationen zwischen 0,5 µg/ml und 51 µg/ml betrug die Plasmaproteinbindung 1 %–2 %. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im steady state (V_d) nach intravenöser Gabe lag bei 0,680 l/kg ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformation

Valganciclovir wird schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (1 000 mg Einzeldosis) machte mehr als 1–2 % der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.

Elimination

Nach Einnahme von Valganciclovir stellt, genau wie nach Einnahme von Ganciclovir, die renale Ausscheidung über glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion den Haupteliminationsweg von Valganciclovir dar. Die renale Clearance hat einen Anteil von 81,5 % ± 22 % (n = 70) an der systemischen Clearance von Ganciclovir. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min beträgt der Post-hoc-Bayes-Schätzer für die populationsbezogene, mittlere scheinbare Clearance von Ganciclovir 14,05 ± 4,13 l/h. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die mittlere scheinbare Clearance von Ganciclovir 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl zwischen 40 und 60 ml/min) und 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl zwischen 25 und 40 ml/min). Die Halbwertszeit von Ganciclovir aus Valganciclovir beträgt bei HIV- und CMV-seropositiven Patienten 4,1 ± 0,9 Stunden.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Abnahme der Nierenfunktion führte zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit einer entsprechenden Zunahme der terminalen Halbwertszeit. Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Dialysepatienten

Für dialysepflichtige Patienten kann eine Dosisempfehlung für Valganciclovir +pharma 450 mg Filmtabletten nicht ausgesprochen werden, weil die für diese Patienten erforderliche individuelle Valganciclovir Dosis unter der Dosisstärke der 450 mg Filmtabletten liegt. Valganciclovir +pharma soll daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir Filmtabletten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Von einer Beeinflussung der Pharmakokinetik von Ganciclovir durch eine Leberfunktionsstörung ist jedoch eher nicht auszugehen, da die Substanz über die Nieren ausgeschieden wird; demzufolge wird auch keine spezifische Dosisempfehlung gegeben.

Patienten mit zystischer Fibrose

In einer Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik bei Empfängern eines Lungentransplantates mit oder ohne zystischer Fibrose (ZF) wurden 31 Patienten (16 ZF/15 non-ZF) nach der Transplantation zur Prophylaxe mit 900 mg Valganciclovir täglich behandelt. Die Studie zeigte, dass zystische Fibrose bei Empfängern eines Lungentransplantates keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition von Ganciclovir hatte. Bei Empfängern eines Lungentransplantates war die Ganciclovir-Exposition vergleichbar mit derjenigen, deren Wirksamkeit in der Prävention einer CMV-Erkrankung bei Empfängern von anderen soliden Organtransplantaten gezeigt worden war.

Kinder und Jugendliche

In einer Phase-II-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei pädiatrischen Empfängern eines soliden Organtransplantats (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde Valganciclovir einmal täglich für bis zu 100 Tage angewendet. Die pharmakokinetischen Parameter waren nach Transplantation der verschiedenen Organe und in den verschiedenen Altersbereichen ähnlich und vergleichbar mit denen Erwachsener. Populationspharmakokinetische Modellberechnungen ergaben eine Bioverfügbarkeit von näherungsweise 60 %. Die Clearance wurde sowohl von der Körperoberfläche als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.

In einer Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei Kindern (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n = 14) nach einer Herztransplantation wurde Valganciclovir einmal täglich an 2 Studientagen gegeben. Populationspharmakokinetische Schätzungen ergaben eine mittlere Bioverfügbarkeit von 64 %.

Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien sowie die pharmakokinetischen Ergebnisse aus der Erwachsenenpopulation zeigen, dass die Bereiche der AUC_0-24h-Werte in allen Altersgruppen, einschließlich der Erwachsenengruppe, sehr ähnlich waren. Die mittleren AUC_0-24h- und C_max-Werte waren in allen pädiatrischen Altersgruppen unter 12 Jahren ebenfalls ähnlich, obwohl es einen Trend hin zu absteigenden mittleren AUC_0-24h- und C_max-Werten in allen pädiatrischen Altersgruppen gab, die mit zunehmendem Alter zu korrelieren schienen. Dieser Trend war bei den mittleren Werten der Clearance und der Halbwertszeit (t_1/2) deutlicher sichtbar. Dies ist allerdings zu erwarten, da Änderungen des Gewichts, der Körpergröße und der Nierenfunktion, die im Zusammenhang mit dem Wachstum der Patienten stehen, die Clearance beeinflussen, wie populationspharmakokinetische Modellberechnungen zeigen.

Die folgende Tabelle fasst die Modell-berechneten AUC_0-24h-Bereiche für Ganciclovir sowie die Mittelwerte und Standardabweichungen für AUC_0-24h, C_max, CL und t_½ für die relevanten pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten von Erwachsenen aus diesen beiden Studien zusammen:

* Aus dem Studienreport PV 16000 entnommen.

Die einmalige tägliche Valganciclovir-Dosis basierte in beiden oben beschriebenen Studien auf der Körperoberfläche (KOF) sowie der Kreatininclearance (CrCl), die mit einer modifizierten Schwartz-Formel berechnet wurde und errechnete sich anhand des in Abschnitt 4.2 dargestellten Algorithmus.

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Gabe von Valganciclovir wurde ebenfalls in 2 Studien bei Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer, kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. In der ersten Studie erhielten 24 Neugeborene, im Alter von 8 bis 34 Tagen zweimal täglich intravenös 6 mg/kg Ganciclovir. Anschließend wurden die Patienten zweimal täglich mit oral gegebenen Valganciclovir behandelt, wobei die Dosis von Valganciclovir Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen im Bereich von 14 mg/kg bis 20 mg/kg lag. Die gesamte Behandlungsdauer betrug 6 Wochen. Eine Dosis von zweimal täglich 16 mg/kg Valganciclovir Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen entsprach sowohl einer intravenösen Behandlung mit zweimal täglich 6 mg/kg Ganciclovir bei Neugeborenen als auch einer intravenösen Behandlung mit 5 mg/kg bei Erwachsenen.

In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene im Alter von 2 bis 30 Tagen 16 mg/kg Valganciclovir Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen zweimal täglich über 6 Wochen. Anschließend erhielten 96 aus 109 der eingeschlossenen Patienten randomisiert entweder Valganciclovir oder ein Placebo über 6 Monate. Der mittlere AUC_0-12h-Wert war jedoch niedriger im Vergleich zu den mittleren AUC_0-12h-Werten aus der ersten Studie. Die folgende Tabelle zeigt die mittleren AUC-, C_max- und t ½- Werte mit der jeweiligen Standardabweichung im Vergleich zu Daten von Erwachsenen:

GAN = Ganciclovir, i.v.

VAL = Valganciclovir, oral

Diese Daten sind zu eingeschränkt um daraus Rückschlüsse auf die Wirksamkeit oder Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit kongenitaler CMV-Infektion ableiten zu können.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, d.h. mit Ganciclovir beobachtete Wirkungen gelten genauso auch für Valganciclovir. In präklinischen Sicherheitsstudien entsprach die Toxizität von Valganciclovir der mit Ganciclovir beobachteten und wurde durch Exposition mit Ganciclovirspiegel ausgelöst, die vergleichbar oder niedriger waren als die verabreichte Induktionsdosis beim Menschen. Die Befunde waren irreversible Gonadentoxizität (Verlust der Keimzellen) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie reversible Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und gastrointestinale Toxizität (mukosale Zellnekrose).

Ganciclovir zeigte eine mutagene Wirkung bei Maus-Lymphomzellen und klastogene Wirkung bei Säugerzellen. Diese Ergebnisse decken sich mit einer Studie, die eine Karzinogenität von Ganciclovir bei Mäusen zeigte. Ganciclovir ist potenziell karzinogen.

Weitere Studien haben gezeigt, dass Ganciclovir teratogen und embryotoxisch ist, die Spermatogenese hemmt (d.h. die männliche Fertilität beeinträchtigt) und die weibliche Fertilität unterdrückt. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ganciclovir bei Ratten über die Muttermilch ausgeschieden wird.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Povidon K30

Crospovidon (Polyplasdon XL 10)

Mikrokristalline Cellulose

Stearinsäure

Tablettenfilmüberzug

Opadry Pink YS-1-14519A bestehend aus:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400 (E1521)

Eisenoxid rot (E172)

Polysorbat 80 (E433)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Hochdichte Polyethylen(HDPE)-Flasche, mit kindersicherem Schraubverschluss mit Innenbehälter und eingelegtem Baumwollball.

Packungsgröße: Eine Flasche enthält 60 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

+pharma arzneimittel gmbh

8054 Graz, Österreich

E-Mail: pluspharma@pluspharma.at

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Jänner 2025

VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.