Upstaza – Beipackzettel

1. Was ist Upstaza und wofür wird es angewendet?

Was ist Upstaza?

Upstaza ist ein Arzneimittel zur Gentherapie, das den Wirkstoff Eladocagene exuparvovec enthält.

Wofür wird Upstaza angewendet?

Upstaza wird zur Behandlung von Patienten ab 18 Monaten mit einem Mangel eines Proteins namens Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) angewendet. Dieses Protein ist für die Herstellung bestimmter Substanzen notwendig, die das Nervensystem des Körpers für seine richtige Funktion braucht.

Der AADC-Mangel ist eine vererbte Erkrankung, die durch eine Mutation (Veränderung) auf dem Gen hervorgerufen wird, das die Produktion von AADC kontrolliert (auch als Dopadecarboxylase- oder DDC-Gen bezeichnet). Die Erkrankung verhindert die Entwicklung des Nervensystems des Kindes, was bedeutet, dass viele der Körperfunktionen sich während der Kindheit nicht richtig entwickeln, einschließlich Bewegung, Essen, Atmung, sprachlicher und geistiger Fähigkeiten.

Wie wirkt Upstaza?

Der Wirkstoff in Upstaza, Eladocagene exuparvovec, ist ein Virus namens Adeno-assoziiertes Virus, das modifiziert wurde, sodass es eine richtig funktionierende Kopie des DDC-Gens enthält. Upstaza wird als Infusion (Tropf) in einen Bereich des Gehirns namens Putamen verabreicht, wo AADC hergestellt wird. Das Adeno-assoziierte Virus ermöglicht die Aufnahme des DDC-Gens in die Gehirnzellen. Auf diesem Weg ermöglicht Upstaza die AADC-Produktion durch die Zellen, so dass der Körper die Substanzen herstellen kann, die das Nervensystem braucht.

Das Adeno-assoziierte Virus, das verwendet wird, um das Gen zu übertragen, verursacht keine Krankheit im Menschen.

2. Was sollten Sie vor Ihrer Anwendung von Upstaza oder der Anwendung von Upstaza bei Ihrem Kind beachten?

Upstaza wird bei Ihnen oder Ihrem Kind nicht angewendet:

• wenn Sie oder Ihr Kind allergisch gegen Eladocagene exuparvovec oder einen der in

  Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind/ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Leichte oder mittelschwere unkontrollierbare, ruckartige Bewegungen (auch als Dyskinesie bezeichnet) oder Schlafstörungen (Insomnie) können 1 Monat nach der Behandlung mit Upstaza auftreten oder sich verschlechtern und können für mehrere Monate anhalten. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie oder Ihr Kind eine Behandlung für diese Nebenwirkungen brauchen/braucht.

• Der Arzt wird Sie oder Ihr Kind auf Komplikationen der Behandlung mit Upstaza

  überwachen, wie Austreten der Flüssigkeit, die das Gehirn umgibt, Meningitis oder Enzephalitis.

• Innerhalb der ersten Tage nach der Operation überwacht der Arzt Sie oder Ihr Kind auf

  Komplikationen infolge der Operation, der Krankheit und der Vollnarkose. Einige Krankheitssymptome können in dieser Zeit verstärkt sein.

• Einige bestimmte Symptome eines AADC-Mangels halten möglicherweise nach der

  Behandlung an. Zu denen gehören unter anderem Beeinträchtigungen der Stimmung, des Schwitzens und der Körpertemperatur.

• Nach der Behandlung kann das Arzneimittel in Ihre Körperflüssigkeiten oder die

  Körperflüssigkeiten Ihres Kindes übergehen (z. B. Tränen, Blut, Nasensekrete und zerebrospinale Flüssigkeit); dies wird als „Freisetzung“ bezeichnet. Sie oder Ihr Kind und die Pflegeperson Ihres Kindes (insbesondere, wenn sie schwanger ist, stillt oder ein geschwächtes Immunsystem hat) sollten Handschuhe tragen und alle benutzten Verbände und anderes Abfallmaterial mit Tränen und Nasensekreten vor der Entsorgung in versiegelten Beuteln verpacken. Sie sollten diese Vorsichtsmaßnahmen für 14 Tage befolgen.

• Sie oder Ihr Kind dürfen/darf nach der Behandlung mit Upstaza kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen zur Transplantation spenden. Dies ist der Fall, weil Upstaza ein Gentherapie-Produkt ist.

Kinder und Jugendliche

Upstaza wurde nicht bei Kindern im Alter von unter 18 Monaten untersucht. Bei Kindern ab 12 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Anwendung von Upstaza zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie oder Ihr Kind andere Arzneimittel anwenden/anwendet, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben/hat oder beabsichtigen/beabsichtigt, andere Arzneimittel anzuwenden.

Ihr Arzt wird Sie darüber informieren, ob Sie oder Ihr Kind Impfungen wie gewöhnlich erhalten können, oder ob Anpassungen des Impfplans erforderlich sind.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Die Wirkungen dieses Arzneimittels auf die Schwangerschaft und das ungeborene Kind sind nicht bekannt.

Upstaza wurde nicht bei stillenden Frauen untersucht.

Es liegen keine Informationen über die Wirkung von Upstaza auf die männliche oder weibliche Fertilität vor.

Upstaza enthält Natrium und Kalium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Kalium (39 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „kaliumfrei“.

3. Wie wird Upstaza Ihnen oder Ihrem Kind verabreicht?

• Upstaza wird Ihnen oder Ihrem Kind im Operationssaal durch Neurochirurgen verabreicht, die

  Erfahrung in der Gehirnchirurgie haben.

• Upstaza wird unter Narkose verabreicht. Der Neurochirurg wird mit Ihnen über die Narkose sprechen und wie sie verabreicht wird.

• Vor der Verabreichung von Upstaza öffnet der Neurochirurg zwei kleine Löcher in Ihrem

  Schädel oder dem Schädel Ihres Kindes, eines auf jeder Seite.

• Upstaza wird dann über diese Löcher in vier Stellen in Ihrem Gehirn oder im Gehirn Ihres

  Kindes infundiert, in einen Bereich namens Putamen.

• Nach der Infusion werden die zwei Löcher geschlossen und bei Ihnen oder Ihrem Kind wird ein Gehirnscan durchgeführt.

• Sie oder Ihr Kind werden/wird für einige Tage zur Beobachtung der Erholung und

  Überwachung auf Nebenwirkungen der Operation oder der Narkose bei dem Neurochirurgen im oder in der Nähe des Krankenhauses bleiben müssen.

• Der Arzt wird Sie oder Ihr Kind zweimal im Krankenhaus untersuchen, einmal etwa 1 Woche nach der Operation und dann 3 Wochen nach der Operation, um weiterhin die Erholung zu überwachen und auf Nebenwirkungen der Operation und Behandlung zu prüfen.

Wenn Ihnen oder Ihrem Kind eine größere Menge von Upstaza als vorgesehen verabreicht wird

Da dieses Arzneimittel Ihnen oder Ihrem Kind von einem Arzt verabreicht wird, ist es unwahrscheinlich, dass Ihnen oder Ihrem Kind zu viel davon verabreicht wird. Wenn dies eintritt, wird Ihr Arzt die Symptome nach Bedarf behandeln.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die folgenden Nebenwirkungen können bei der Behandlung mit Upstaza auftreten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Personen betreffen)

• Insomnie (Schlaflosigkeit)
• Dyskinesie (nicht kontrollierbare ruckartige Bewegungen)

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Personen betreffen)

• Ernährungsprobleme
• Reizbarkeit
• Zunahme der Speichelproduktion

Die folgenden Nebenwirkungen können aufgrund der Operation zur Verabreichung von Upstaza auftreten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Personen betreffen)

• Niedriger Spiegel von roten Blutkörperchen (Anämie)
• Austritt der Flüssigkeit, die das Gehirn umgibt (zerebrospinale Flüssigkeit genannt) (zu den möglichen Symptomen gehören Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Nackenschmerzen oder Steifheit, Veränderung des Hörvermögens, Gleichgewichtsstörungen, Benommenheit oder Schwindel)

Die folgenden Nebenwirkungen können möglicherweise innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Operation zur Anwendung von Upstaza infolge entweder der Narkose oder von Wirkungen nach einer Operation auftreten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Personen betreffen)

• Pneumonie (Lungenentzündung)
• Niedrige Kaliumwerte im Blut
• Reizbarkeit
• Hypotonie (niedriger Blutdruck)
• Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Durchfall
• Druckgeschwür
• Fieber
• Auffällige Atemgeräusche

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Personen betreffen)

• Gastroenteritis (Magen-Darm-Entzündung)
• Dyskinesie (nicht kontrollierbare ruckartige Bewegungen)
• Zyanose (bläuliche Verfärbung der Haut aufgrund von Sauerstoffmangel im Blut)
• Hypovolämischer Schock (extremer Verlust von Blut oder Körperflüssigkeiten)
• Ateminsuffizienz
• Mundgeschwüre
• Windelausschlag, Ausschlag
• Hypothermie (niedrige Körpertemperatur)
• Zahnziehen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie bei sich oder bei Ihrem Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Upstaza aufzubewahren?

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bestimmt.

Upstaza wird im Krankenhaus aufbewahrt. Es muss bei ≤ -65 ºC tiefgekühlt aufbewahrt und transportiert werden. Es wird vor der Anwendung aufgetaut und wenn es einmal aufgetaut ist, muss es innerhalb von 6 Stunden verwendet werden. Es darf nicht erneut eingefroren werden. Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach Verwendbar bis angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Upstaza enthält

• Der Wirkstoff ist Eladocagene exuparvovec. Jede 0,5 ml Lösung enthält 2,8 x 10¹¹ Vektorgenome von Eladocagene exuparvovec.

Die sonstigen Bestandteile sind Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke (siehe Abschnitt 2 „Upstaza enthält Natrium und Kalium“).

Wie Upstaza aussieht und Inhalt der Packung

Upstaza ist eine klare bis leicht trübe, farblose bis blassweiße Infusionslösung in einer durchsichtigen Durchstechflasche aus Glas.

Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche.

Pharmazeutischer Unternehmer

PTC Therapeutics International Limited

70 Sir John Rogerson's Quay

Dublin 2

Irland

Hersteller

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD

Irland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, DE, EE, EL, ES, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE

PTC Therapeutics International Ltd.

(Irlande/Irland/Ierland)

+353 (0)1 447 5165

medinfo@ptcbio.com

FR

PTC Therapeutics France Tel: +33(0)1 76 70 10 01 medinfo@ptcbio.com

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Hinweise zur Vorbereitung, Verabreichung, Maßnahmen bei einer versehentlichen Exposition und Entsorgung von Upstaza

Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch vorgesehen. Dieses Arzneimittel darf nur mit der ventrikulären SmartFlow-Kanüle infundiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Dieses Arzneimittel enthält gentechnisch verändertes Virus. Während der Vorbereitung, Verabreichung oder Entsorgung muss bei der Handhabung von Eladocagene exuparvovec und von Material, das in Kontakt mit der Lösung gekommen ist (Fest- und Flüssigabfall), persönliche Schutzausrüstung (einschließlich Labormantel, Sicherheitsbrille, Maske und Handschuhe) getragen werden.

Auftauen in der Krankenhausapotheke

• Upstaza wird tiefgekühlt an die Apotheke geliefert und muss bis zur Vorbereitung für die

  Anwendung im Umkarton bei ≤ -65 ºC aufbewahrt werden.

• Upstaza soll aseptisch unter sterilen Bedingungen gehandhabt werden.
• Lassen Sie die tiefgekühlte Durchstechflasche von Upstaza aufrecht bei Raumtemperatur auftauen, bis der Inhalt vollständig aufgetaut ist. Die Durchstechflasche vorsichtig etwa 3 Mal umkehren; NICHT schütteln.

• Überprüfen Sie Upstaza nach dem Mischen. Bei sichtbaren Partikeln, Trübung oder

  Verfärbung das Produkt nicht verwenden.

Vorbereitung vor der Verabreichung

• Die Durchstechflasche, Spritze, Nadel, Spritzenkappe, die sterilen Beutel oder sterile

  Verpackungen gemäß dem Krankenhausverfahren zur Übertragung und Verwendung der gefüllten Spritze im Operationssaal zur biologischen Sicherheitswerkbank (Biological Safety Cabinet, BSC) bringen und kennzeichnen. Tragen Sie sterile Handschuhe und andere persönliche Schutzausrüstung (einschließlich Labormantel, Sicherheitsbrille und Maske) gemäß dem Standardverfahren für Arbeit an der BSC.

• Die 1-ml- oder 5-ml-Spritze [1-ml- oder 5 ml, Polypropylen-Spritzen mit latexfreiem

  FluroTec-Kolben, geschmiert mit Silikonöl medizinischer Qualität] öffnen und als mit dem Produkt gefüllte Spritze, gemäß dem Apothekenverfahren und den lokalen Vorschriften, kennzeichnen

• Die 18- oder 19-Gauge-Filterkanüle [18 oder 19 Gauge, 2,54 cm, Edelstahl, 5-µm-

  Filternadeln] an die Spritze anschließen.

• Das gesamte Volumen der Durchstechflasche von Upstaza in die Spritze ziehen.

  Durchstechflasche und Spritze umkehren und die Nadel etwas herausziehen oder den Winkel nach Bedarf anpassen, um die maximale Menge des Produkts in die Spritze aufzuziehen.

• Etwas Luft in die Spritze ziehen, sodass kein Produkt mehr in der Nadel vorhanden ist. Die

  Nadel vorsichtig von der 1-ml- oder 5-ml-Spritze mit Upstaza entfernen. Die Luft aus der Spritze entfernen, bis keine Luftblase mehr vorhanden ist, und eine Spritzenkappe aufsetzen.

• Die Spritze in einen sterilen Kunststoffbeutel (oder mehrere Beutel, je nach Standardverfahren des Krankenhauses) geben und in einen geeigneten zweiten Transportbehälter (z. B. Hartplastik-Kühlbox) für die Auslieferung in den Operationssaal bei Raumtemperatur legen. Die Verwendung der Spritze (d. h. der Anschluss der Spritze an die Spritzenpumpe und das Vorfüllen der Kanüle) muss innerhalb von 6 Stunden nach Beginn des Auftauens des Produkts stattfinden.

Verabreichung im Operationssaal

• Die Spritze mit Upstaza fest an die ventrikuläre SmartFlow-Kanüle anschließen.

• Die Spritze mit Upstaza in eine Spritzeninfusionspumpe installieren, die kompatibel mit der

  1-ml- oder 5-ml-Spritze ist. Upstaza mit der Infusionspumpe bei 0,003 ml/min pumpen, bis der erste Tropfen Upstaza an der Nadelspitze zu sehen ist und dann die Pumpe bis zum Beginn der Infusion anhalten.

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels oder bei einer versehentlichen Exposition

• Eine versehentliche Exposition gegenüber Eladocagene exuparvovec, einschließlich des

  Kontakts mit der Haut, den Augen und den Schleimhäuten, muss vermieden werden.

• Im Falle einer Exposition der Haut muss der betroffene Bereich gründlich mit Seife und

  Wasser für mindestens 5 Minuten gereinigt werden. Im Falle einer Exposition der Augen muss der betroffene Bereich gründlich für mindestens 5 Minuten mit Wasser gespült werden.

• Im Falle einer Nadelstichverletzung muss der betroffene Bereich gründlich mit Seife und

  Wasser und/oder einem Desinfektionsmittel gesäubert werden.

• Sämtliches nicht verwendetes Eladocagene exuparvovec und Abfallmaterial muss in

  Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien für pharmakologische Abfälle entsorgt werden. Mögliche Verschüttungen müssen mit saugfähiger Gaze aufgewischt und die Flächen mit einem Bleichmittel desinfiziert und anschließend mit Alkoholtüchern abgewischt werden.

• Nach der Verabreichung wird das Risiko einer Freisetzung als gering angesehen. Es wird empfohlen, dass Patienten und Pflegepersonen in die Vorsichtsmaßnahmen zur richtigen Handhabung von Körperflüssigkeiten des Patienten und Abfällen geschult werden und diese für 14 Tage nach der Verabreichung von Eladocagene exuparvovec befolgen (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die Behandlung sollte in einem Zentrum, das auf stereotaktische Neurochirurgie spezialisiert ist, von einem qualifizierten Neurochirurgen unter kontrollierten aseptischen Bedingungen verabreicht werden.

Die Patienten erhalten eine Gesamtdosis von 1,8 × 10¹¹ Vg als vier (zwei pro Putamen) 0,08-ml-Infusionen (0,45 × 10¹¹ Vg).

Die Dosierung ist dieselbe für die gesamte von dem Anwendungsgebiet erfasste Population.

Art der Anwendung

Zur intraputaminalen Anwendung.

Die Verabreichung von Upstaza kann nach der Operation zum Austreten zerebrospinaler Flüssigkeit führen. Patienten, die sich einer Behandlung mit Upstaza unterziehen, sollten nach der Verabreichung sorgfältig überwacht werden.

Neurochirurgische Verabreichung

Upstaza ist eine Einzeldosis-Durchstechflasche und wird mittels bilateraler intraputaminaler Infusion während einer chirurgischen Sitzung in zwei Bereiche pro Putamen verabreicht. Vier separate Infusionen von gleichen Volumina werden in das rechte anteriore Putamen, rechte posteriore Putamen, linke anteriore Putamen und linke posteriore Putamen verabreicht.

Befolgen Sie zur Verabreichung von Upstaza die nachstehenden Schritte:

• Die angestrebten Infusionsstellen werden gemäß der stereotaktischen neurochirurgischen

  Standardpraxis definiert. Upstaza wird als eine bilaterale Infusion (2 Infusionen pro Putamen) mit einer intrakraniellen Kanüle verabreicht. Die 4 endgültigen Ziele für jeden Zielkanal sind als 2 mm dorsal zu (über) den vorderen und hinteren Zielpunkten in der mittelhorizontalen Ebene zu definieren (Abbildung 1).

Abbildung 1 Die vier Zielpunkte für die Infusionsstellen

• Nachdem die stereotaktische Registrierung abgeschlossen ist, wird der Eingangspunkt auf dem

  Schädel markiert. Es wird der chirurgische Zugang durch den Schädelknochen und die Dura durchgeführt.

• Die Infusionskanüle wird mithilfe von stereotaktischen Instrumenten auf der Grundlage der geplanten Zielkanäle an den Zielpunkt im Putamen gesetzt. Es ist wichtig zu beachten, dass die Infusionskanüle für jedes Putamen getrennt gesetzt und die Infusion für jedes Putamen getrennt durchgeführt wird.
• Upstaza wird bei einer Rate von 0,003 ml/min in jeden der 2 Zielpunkte jedes Putamens infundiert; pro putaminaler Infusionsstelle wird 0,08 ml Upstaza infundiert, bei insgesamt 4 Infusionen mit einem Gesamtvolumen von 0,320 ml (oder 1,8 × 10¹¹ Vg).
• Beginnend mit der ersten Zielstelle, wird die Kanüle durch ein Trepanationsloch in das Putamen eingeführt und dann langsam zurückgezogen. Dabei erfolgt die Verteilung von 0,08 ml Upstaza entlang des festgelegten Zielkanals zur Optimierung der Verteilung im Putamen.
• Nach der ersten Infusion, wird die Kanüle zurückgezogen und dann an den nächsten Zielpunkt gesetzt. Das gleiche Verfahren wird für die anderen 3 Zielpunkte (anteriorer und posteriorer Bereich jedes Putamens) wiederholt.
• Nach den standardmäßigen neurochirurgischen Verschlussverfahren wird der Patient einer postoperativen Hirnbildgebung (Magnetresonanztomografie [MRT] oder Computertomografie [CT]) unterzogen, um sicherzustellen, dass keine Komplikationen (d. h. Blutungen) vorhanden sind.
• Der Patient muss für mindestens 48 Stunden nach dem Eingriff in der Nähe des Krankenhauses verbleiben, in dem das Verfahren durchgeführt wurde. Nach dem Eingriff kann der Patient auf der Grundlage der Empfehlung des behandelnden Arztes nach Hause gehen. Die Versorgung nach der Behandlung sollte durch den Neurochirurgen und den überweisenden Neurologen erfolgen. Der Patient sollte für eine Nachbeobachtung 7 Tage nach der Operation erscheinen, um sicherzustellen, dass keine Komplikationen aufgetreten sind. 2 Wochen später (d. h. 3 Wochen nach der Operation) sollte ein zweiter Nachbeobachtungstermin zur Überwachung der postoperativen Erholung und des Auftretens von unerwünschten Ereignissen stattfinden.

• Den Patienten wird angeboten, zur weiteren Beurteilung der langfristigen Sicherheit und

  Wirksamkeit der Behandlung unter normalen Bedingungen der klinischen Praxis in ein Register aufgenommen zu werden.